董樹云, 李 健

1.柘城縣人民醫(yī)院內(nèi)科,河南 商丘 476200；2.河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科

急性胰腺炎合并肝臟損傷43例并文獻復(fù)習(xí)

董樹云1, 李 健2

1.柘城縣人民醫(yī)院內(nèi)科,河南 商丘 476200；2.河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科

目的 了解急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)合并肝臟損傷的臨床特點并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。方法 對柘城縣人民醫(yī)院2013年8月-2016年7月43例AP伴肝臟損傷臨床資料進行回顧性分析。結(jié)果 43例AP合并肝臟損傷患者中，輕癥急性胰腺炎(MAP)33例(6.7%)，重癥急性胰腺炎(SAP)10例(3.3%)，膽源性(46.5%)為AP主要病因。與MAP相比，SAP時肝酶(ALT和AST)升高、TBIL升高、ALB下降、PT延長、PTA降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),肝臟損傷程度更嚴(yán)重。結(jié)論 AP并發(fā)肝臟損傷程度與胰腺炎癥程度密切相關(guān)，且以膽源性多發(fā)，須加強臨床重視。

急性胰腺炎；肝臟損傷

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是一種被胰酶自身消化而導(dǎo)致的胰腺急性炎癥反應(yīng)，起病急，死亡率高。在AP亞特蘭大分級中，明確呼吸、腎臟、循環(huán)及胃腸道出血是AP中常見的臟器衰竭。全身感染相關(guān)性器官功能衰竭評分(sepsis-related organ failure assessment, SOFA)中，肝臟、凝血系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦列入其中[1-2]。最新研究[3-4]表明，肝損傷持續(xù)存在于AP 病情發(fā)展過程中，且損失程度與AP嚴(yán)重程度有關(guān)。本文回顧分析了43例AP合并肝臟損傷患者的臨床特點，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年8月-2016年7月柘城縣人民醫(yī)院收治的臨床資料完整的AP合并肝臟損傷患者43例，男27例，女16例,年齡(43.2±8.7)歲(23～75歲)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者符合《中國急性胰腺炎診治指南(草案)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。所有患者既往史中無肝炎、肝硬化等慢性肝病史，無肝臟損傷藥物服用史，無酒精等肝臟損傷誘因存在。重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)除具備AP的急性、持續(xù)性腹痛、血清淀粉酶活性升高等臨床表現(xiàn)和生化改變之外，還具有下列表現(xiàn)之一者：胰腺壞死、假性囊腫、胰腺膿腫等局部并發(fā)癥；器官衰竭；Ranson評分≥3分；APACHE-Ⅱ評分≥8分；CT分級為D、E。不具備上述癥狀之一者為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)。

1.3 實驗室檢查 患者入院后24～72 h內(nèi)檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)、血清白蛋白(albumin, ALB)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、凝血酶原活動度(prothrombin activity, PTA)等肝功能變化。參考值范圍：ALT：7～40 U/L；AST：15～40 U/L；ALP：45～135 U/L；GGT：7～45 U/L；TBIL：5～21 μmol/L；ALB：40～55 g/L；PT：11～17 s；PTA：70%～100%。

1.4 方法 根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)、肝功能檢查等指標(biāo)，進行病因分析、臨床分型，并分組比較。

2 結(jié)果

2.1 病因分析 根據(jù)病史及輔助檢查，43例AP中膽囊結(jié)石并膽囊炎20例(46.5%)，高脂血癥12例(27.9%),暴飲暴食及酗酒11例(25.6%)。

2.2 臨床分型 按照診斷標(biāo)準(zhǔn)，43例AP合并肝損傷患者中MAP 33例(76.7%)，SAP 10例(23.3%)。

2.3 肝功能檢查 AP患者肝功能損傷明顯，與MAP相比，SAP時肝酶(ALT和AST)升高、TBIL升高、ALB下降、PT延長、PTA降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，GGT和ALP升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 SAP與MAP組患者合并肝功能損傷的比較

Tab 1 Comparison of patients with the hepatic injury between MAP group and SAP group

組別例數(shù)ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)ALB(g/L)GGT(U/L)ALP(U/L)PT(s)PTA(%)MAP組33134.2±65.1112.8±51.332.4±4.533.2±4.8149.3±36.7194.6±63.219.4±5.456.2±6.4SAP組10234.2±37.9*246.2±45.8*53.5±5.2*29.7±3.7*173.2±45.1232.3±57.830.8±6.3*41.7±8.9*

注：與MAP組比較,*P<0.05。

2.4 治療 入院后治療原則包括：(1)觀察和監(jiān)測各項生命體征及血液生化指標(biāo)變化；(2)觀察全身并發(fā)癥是否存在；(3)減少胰腺的分泌：① 禁食和胃腸減壓，降低胰液分泌，減輕腹脹；② 抑制胃酸分泌，可減少胰液量，緩解胰管內(nèi)壓力；③ 應(yīng)用生長抑素，有效地抑制胰腺的分泌功能；(4)液體復(fù)蘇、加強營養(yǎng)支持：維持血容量及水、電解質(zhì)平衡，補充熱量；(5)抗生素應(yīng)用：預(yù)防性用藥和防止腸道細(xì)菌移位造成的細(xì)菌和真菌感染;(6)對癥處理，解痙止痛。43例中，33例MAP經(jīng)內(nèi)科保守治療后全部治愈；10例SAP經(jīng)內(nèi)科保守治療后1例臨床痊愈，9例因病情危重轉(zhuǎn)上級醫(yī)院治療。9例轉(zhuǎn)院SAP隨訪中，7例經(jīng)內(nèi)科保守治療，臨床治愈；2例SAP經(jīng)外科手術(shù)治療臨床痊愈。

2.5 轉(zhuǎn)歸 43例AP患者中，隨著腹痛、惡心、嘔吐等臨床癥狀減輕、血淀粉酶降至正常，MAP肝功能在1周內(nèi)開始好轉(zhuǎn)，2～3周恢復(fù)正常。SAP患者因存在胰腺壞死、假性囊腫、胰腺膿腫等局部并發(fā)癥及器官衰竭，臨床癥狀及血尿淀粉酶持續(xù)時間較長，經(jīng)過3～4周抑制胰腺分泌、加強營養(yǎng)、抗感染、護肝降酶等治療后，肝功能基本恢復(fù)正常。43例AP患者中，隨訪復(fù)發(fā)4例，均為MAP。

3 討論

AP是臨床常見的急腹癥，約1/4患者可出現(xiàn)局部或全身并發(fā)癥、心腎肺肝等臟器功能衰竭等嚴(yán)重病情，死亡率高。AP 病因很多，其中膽道疾病、酒精、高脂血癥及特發(fā)性最為常見。在我國，以膽源性AP和特發(fā)性AP較為常見，膽道疾病和酒精多見于發(fā)達國家。國內(nèi)資料表明，近60%的AP有肝損傷，而SAP則超過95%[1,6]。與MAP炎相比，SAP中肝酶(ALT和AST)和TBIL升高明顯，ALB下降明顯，PT延長和PTA降低也尤為明顯，提示AP合并肝臟損傷程度與胰腺炎癥程度密切有關(guān)，且以膽源性為主，與國內(nèi)報道相一致[4,7]。

臨床研究方面顯示，AP可合并肝臟損傷導(dǎo)致急性脂肪肝，超聲和CT分別顯示為脂肪肝亮肝表現(xiàn)(肝實質(zhì)近場呈點狀高回聲)和肝臟密度降低，而CT能譜曲線可進一步量化脂肪浸潤，有助于AP的輔助診斷(尤其是嚴(yán)重早期胰腺腫脹不明顯的患者)[8]。近年來，采用多種AP模型制備方法對其分子學(xué)機制進行研究發(fā)現(xiàn)，其分子學(xué)機制涉及諸多因素，主要包括自身酶原活化、鈣超載、高水平游離脂肪酸、氧化應(yīng)激、炎性因子產(chǎn)生過度、細(xì)胞凋亡、內(nèi)毒素血癥等[9-10]。AP合并肝損傷的分子學(xué)機制，主要包括：(1)肝內(nèi)Kupffer細(xì)胞應(yīng)激：研究表明，AP模型中釋放炎性因子(如磷酸化肝酶P38-MAPK)入肝，可活化Kupffer細(xì)胞并磷酸化NF-κB，NF-κB活化釋放大量IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β、干擾素-λ等免疫調(diào)節(jié)和炎癥因子，引發(fā)級聯(lián)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷[11-12]；(2)炎癥反應(yīng)：TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等與AP關(guān)系密切的炎性因子表達受到NF-κB的調(diào)控，主要原因是這些因子的基因啟動子都有NF-κB的結(jié)合位點[10]。此外，Toll樣受體家族在AP炎癥反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用，如Toll-4可與PKC-ζ偶聯(lián)調(diào)控NF-κB而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死性凋亡和損傷[13]。TNF家族在AP早期炎癥反應(yīng)作用同樣重要，如TNF-α既是初始炎癥遞質(zhì)，又是繼發(fā)炎性因子趨化因子，TNF-α活化釋放可導(dǎo)致組織炎性壞死并進一步強化炎癥反應(yīng)程度，這種組織壞死和炎癥反應(yīng)循環(huán)式反應(yīng)導(dǎo)致肝臟損傷進一步加重[14]；(3)基因調(diào)控：研究[15]表明，肥胖和清瘦AP小鼠中胰腺、肝臟等臟器中TNF-α、IL-6、IL-10 等炎癥相關(guān)分子mRNA存在差異，肥胖改變這些細(xì)胞因子基因mRNA的表達也可導(dǎo)致肝損傷。此外，作為調(diào)控細(xì)胞凋亡的主要基因之一，F(xiàn)asl基因在肝細(xì)胞中通過調(diào)控其下游P38-MAPK和Caspase-3基因，激活肝內(nèi)Kupffer 細(xì)胞進一步加強炎癥反應(yīng)[12]；(4)氧化應(yīng)激。研究表明，激光共聚焦顯微鏡觀察到SAP大鼠肝細(xì)胞線粒體膜電位的變化，大部分細(xì)胞色素C釋放發(fā)生在凋亡早期并逐漸發(fā)生肝功能損傷。白藜蘆醇可通過上調(diào)Bax和下調(diào)Caspase-3及Bcl-2降低釋放入血的細(xì)胞色素C水平，從而保護SAP大鼠肝功能[16]。研究表明，大鼠胰膽管結(jié)扎(pancreaticobiliary duct ligation, PBDL)24 h后觀察到存在不同程度胰腺、肺、肝、小腸和腎臟的損傷。應(yīng)用L-半胱氨酸治療PBDL大鼠可觀察到谷胱甘肽濃度明顯高于模型對照組。應(yīng)用L-半胱氨酸治療可在AP大鼠早期階段減弱多器官損傷并調(diào)整氧化/抗氧化的失衡[17]。此外，SAP時線粒體反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物(如過氧化氫、超氧化物等)生成過多，可導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、促使白細(xì)胞黏附、破壞腺泡細(xì)胞，進一步加速壞死性凋亡和組織壞死[18]；(5)有關(guān)保護因素： 研究表明，N-乙酰半胱氨酸(NAC)、褪黑素和抗壞血酸等抗氧化劑可直接清除氧自由基，間接刺激谷胱甘肽合成，減少細(xì)胞因子產(chǎn)生，限制炎性反應(yīng)擴散等細(xì)胞保護功能。研究[19]表明，加用NAC的AP大鼠血清中ALT、AST和丙二醛(malondialdehyde, MDA)顯著低于SAP大鼠，其病理肝組織損傷程度也顯著低于SAP大鼠。研究還提示，NAC可減少肝細(xì)胞和胰腺細(xì)胞內(nèi)TNF-α活性和NF-κB表達，進一步減輕鈣離子聚集和多種細(xì)胞因子活性。研究[20]表明，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與SAP中肝臟、腎臟等器官功能障礙密切相關(guān)，VEGF可能通過抗凋亡作用對SAP器官損傷起保護作用。

AP合并肝功能損傷時，通過肝膽胰腺特殊的解剖關(guān)系、致病炎性因子增加、血流灌注減少等諸多因素相互影響，進一步加重肝臟及其他組織器官的損傷。因此，處理膽道疾病等原發(fā)病、控制機體炎癥反應(yīng)，應(yīng)與保護肝細(xì)胞及其功能等治療措施同時進行，減輕肝臟、腎臟等器官的繼發(fā)性損傷，進一步提高治愈率。Ghrelin是生長激素促分泌受體的天然配體，胃內(nèi)合成分泌, 在腸道、肝等均有表達，具有抗氧化損傷及抗炎等多種生物學(xué)功能。在大鼠胰腺炎模型中, Ghrelin在AP并肝損傷時的表達可能與病變嚴(yán)重程度有關(guān)，外源性褪黑素通過對抗氧化應(yīng)激可減輕AP的胰腺和肝臟損傷[21]。我國傳統(tǒng)中藥對AP治療有積極作用。研究表明，柴芩承氣湯治療SAP大鼠后發(fā)現(xiàn)，胰腺和肝臟病理損傷程度改善明顯減輕，肝組織超氧化物歧化酶(SOD)活性顯著升高，髓過氧化物酶(MPO)活性和MDA含量降低明顯，提示柴芩承氣湯通過抑制氧化應(yīng)激減輕胰腺、肝臟損傷，對SAP合并肝損傷大鼠發(fā)揮治療作用[22]。大黃附子湯、銀杏葉提取物對SAP合并肝臟損傷的治療也有同樣療效[23-24]。研究[25]表明，早期AP患者外周血中可檢測到NF-κB活性增加，AP大鼠模型完成后30 min 即刻檢測到NF-κB的高表達，提示NF-КB活化在SAP發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵作用，抑制NF-κB激活有可能成為AP精準(zhǔn)治療手段。

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(責(zé)任編輯：李 健)

Acute pancreatitis with hepatic injury: 43 cases and review

DONG Shuyun1, LI Jian2

1.Department of Internal, Zhecheng County People’s Hospital, Shangqiu 476200; 2.Department of Gastroenterology, Henan Province People’s Hospital, China

Objective To investigate the clinical characteristics on patients of acute pancreatitis (AP) with hepatic injury. Methods The 43 cases of AP with hepatic injury admitted in Zhecheng County People’s Hospital from Aug. 2013 to Jul. 2016 were retrospectively analyzed． Results Among the 43 cases, there were 33 cases had mild acute pancreatitis (MAP) which account for 76.7% and 10 cases had severe acute pancreatitis (SAP) which account for 23.3%. The main causes of AP were biliary disease (46.5%). Compared with MAP, the degree of hepatic injury in SAP was more severe, there was significant difference between two groups (P<0.05). Conclusion The degree of hepatic injury has some correction with degree of AP. The main causes of AP were biliary disease and hyperlipoidemia. It should be given more attention to clinical.

Acute pancreatitis; Hepatic injury

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.014

董樹云，副主任醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)疾病的臨床診治。E-mail: zcrmdsy@163.com

李健，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：消化道腫瘤的基礎(chǔ)與臨床。E-mail: jiuwei@163.com

R576

A

1006-5709(2017)07-0765-04

2017-04-26