王曉東

[摘要] 目的 研究干燥綜合征患者血清β-2微球蛋白水平與自身抗體產(chǎn)生、腺外受累的相關(guān)性。 方法 對167例干燥綜合征患者的β-2微球蛋白水平、自身抗體進行檢測，評估其腺外受累情況，對自身抗體陽性組和陰性組的β-2微球蛋白水平，有腺外表現(xiàn)組和無腺外表現(xiàn)組的β-2微球蛋白水平采用方差分析等方法進行統(tǒng)計學(xué)比較。結(jié)果 抗SS-A、抗SS-B抗體陽性組和單獨抗SS-A陽性及全陰性的β-2微球蛋白水平分別為（2.46±0.90）mg/L、（1.81±0.90）mg/L和（1.45±0.61）mg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；有腺外受累組和無腺外受累組的β-2微球蛋白水平分別是（2.42±0.91）mg/L和（1.71±0.83）mg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 β-2微球蛋白與自身抗體和系統(tǒng)受累相關(guān)，可以作為干燥綜合征的一個有用的活動性指標。

[關(guān)鍵詞] 干燥綜合征； β-2 微球蛋白； 自身抗體； 腺外受累

[中圖分類號] R442.8 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）21-0007-03

The relationship between serum β-2 microglobulin levels and autoantibodies and systemic involvement in patients with Sjogren's syndrome

WANG Xiaodong

Department of Rheumatology， Ningbo Medical Center Li Huili Hospital， Ningbo 315040， China

[Abstract] Objective To study the correlation between serum β-2 microglobulin levels and autoantibody production and extraglandular involvement in patients with Sjogren's syndrome. Methods The levels of β-2 microglobulin and autoantibodies were measured in 167 patients with Sjogren's syndrome.The incidence of extrahepatic involvement was assessed. The levels of β-2 microglobulin in the autoantibody positive group， negative group， extraglandular manifestations group and non-glandular manifestations group were statistically analyzed by methods such as variance analysis. Results The levels of β-2 microglobulin in anti-SS-A， anti-SS-B antibody positive group， anti-SS-A positive group and all-negative group were（2.46±0.90） mg/L，（1.81±0.90） mg/L and（1.45±0.61） mg/L， and the differences were significant. The levels of β-2 microglobulin in extraglandular involvement group and non-extraglandular involvement group were（2.42±0.91）mg/L and （1.71±0.83）mg/L， and the differences were significant（P<0.05）. Conclusion β-2 microglobulin is associated with autoantibody and systemic involvement and can serve as a useful activity indicator for Sjogren's syndrome.

[Key words] Sjogren's syndrome； β-2 microglobulin； Autoantibody； Extraglandular involvement

干燥綜合征是一種以外分泌腺高度淋巴細胞浸潤為特征的自身免疫性疾病，其免疫性炎癥反應(yīng)主要發(fā)生于外分泌腺的上皮細胞。多克隆的B細胞活化和自身抗體產(chǎn)生是疾病的主要標志[1]。除了累及淚腺、唾液腺引起口眼干燥外，還可累及肝、腎、肺等內(nèi)臟器官及血管、神經(jīng)、關(guān)節(jié)、肌肉、皮膚等；這些腺外表現(xiàn)的發(fā)生和自身抗體的產(chǎn)生及自身免疫性B細胞的高活動性有關(guān)。在既往的研究中，干燥綜合征患者的血清、唾液和淚液中的β-2微球蛋白水平升高[2-4]，可作為B細胞活化標志用于判斷疾病活動度[5，6]。因此，我們檢測了167例干燥綜合征患者的血清β-2微球蛋白濃度，并分析了其與自身抗體產(chǎn)生和腺體外受累的關(guān)系。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2010年10月～2015年10月在我院臨床風(fēng)濕免疫科住院并被確診的干燥綜合征病例167例，男6例，女161例，平均年齡（54.5±12.5）歲，所有患者均符合2002年美國歐盟聯(lián)合（AECG） 干燥綜合征分類標準或2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）干燥綜合征的分類標準，排除頸、頭面部放療史及丙型肝炎病毒感染、獲得性免疫缺陷病、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性、移植物抗宿主病、IgG4相關(guān)疾病等，排除腎功能不全患者，排除多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤病史者。

1.2 檢驗方法

抗核抗體（ANA）：應(yīng)用間接免疫熒光法檢測抗核抗體，應(yīng)用免疫印跡法檢測抗SS-A抗體、抗SS-B抗體。在167例患者中，單獨抗SS-A陽性51例，同時有抗SS-B抗體陽性55例，單獨抗SS-B陽性0例。β-2微球蛋白：β-2微球蛋白檢測用免疫比濁法，>2.4即為增高。

1.3觀察指標及評價標準

評估所有患者的腺外表現(xiàn)，腺外表現(xiàn)包括紫癜、肺和神經(jīng)損害、滑膜炎、肌炎、血管炎、淋巴結(jié)腫大，不包括雷諾綜合征。觀察自身抗體陽性組和陰性組的β-2微球蛋白水平并進行比較；觀察有腺外表現(xiàn)組和無腺外表現(xiàn)組的β-2微球蛋白水平并進行比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，各組間比較采用方差分析或兩樣本t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 抗SS-A、抗SS-B抗體陽性和單獨抗SS-A陽性及全陰性的β-2微球蛋白水平比較

抗SS-A、抗SS-B抗體陽性患者的β-2微球蛋白水平顯著高于單獨抗SS-A陽性及全陰性的患者，三者進行方差分析，表明三組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 有腺外受累組和無腺外受累組的β-2微球蛋白水平比較

有腺外受累組的β-2微球蛋白水平明顯高于無腺外受累組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 腺外表現(xiàn)匯總

在167例患者中，67例患者存在腺外表現(xiàn)，其中，25例患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，18例患者通過胸部CT及肺功能檢查發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)病變，15例患者出現(xiàn)神經(jīng)損害，以下肢周圍神經(jīng)病變最常見，表現(xiàn)為肢體麻木、肢體疼痛等，12例患者出現(xiàn)皮膚紫癜，1例患者出現(xiàn)下肢皮膚潰瘍，4例患者出現(xiàn)肌炎，表現(xiàn)為肌痛及肌無力，伴有肌酸肌酶升高，另有3例患者出現(xiàn)多發(fā)淋巴結(jié)腫大。9例患者同時出現(xiàn)兩種或兩種以上的腺外表現(xiàn)。

3討論

β-2微球蛋白是一種分子量為11800的蛋白質(zhì)，位于所有有核細胞的細胞膜上，是人白細胞抗原（HLA）的輕鏈蛋白[7]。在健康人中β-2微球蛋白以相對穩(wěn)定的速率合成，在細胞再生過程中被釋放并進入體液中。由于淋巴系統(tǒng)是β-2微球蛋白的主要合成場所，因此在一些淋巴細胞增殖性疾病中可出現(xiàn)血清β-2微球蛋白升高，尤其是多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病[3]，有上述病史的患者被排除在本研究之外。

β-2微球蛋白的主要排泄部位是腎臟，β-2微球蛋白能夠自由通過腎小球基底膜，在遠端腎小管再吸收，代謝分解為氨基酸；腎小球濾過率的降低延長β-2微球蛋白的半衰期，使血清濃度成倍增加。一般來講，在腎小球濾過率降低至（60～80）mL/min，血清β-2微球蛋白濃度就會超過參考值上限[8]。因此，所有存在腎臟異常、腎功能不全的患者都被本研究排除在外。

一些免疫應(yīng)答明顯激活的疾病，如自身免疫病也可以出現(xiàn)血清β-2微球蛋白水平升高。干燥綜合征是一種以B淋巴細胞活化為主要特征的自身免疫病，已被證實在部分患者當中存在血清β-2微球蛋白的明顯升高。β-2微球蛋白在干燥綜合征及其他一些自身免疫病中的作用仍不完全清楚，β-2微球蛋白能夠與HLA重鏈以非共價鍵連接，參與維持三級結(jié)構(gòu)，并且參與抗原提呈的過程[9]。此外，β-2微球蛋白可能具有起動炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)凋亡的功能[10-12]，β-2微球蛋白還可被抗原提呈細胞用來幫助加工自身抗原如SS-A、SS-B[13]。然而，更大的可能是β-2微球蛋白只是免疫活化的非特異性標志物，其水平升高反應(yīng)免疫反映的整體活化程度。

干燥綜合征患者存在顯著的B細胞多克隆性增殖[14-16]，由此產(chǎn)生大量的自身抗體，其中抗SS-A、抗SS-B自身抗體是干燥綜合征的相對特異性自身抗體，這些自身抗體參與了干燥綜合征的發(fā)病。目前發(fā)現(xiàn)，干燥綜合征患者的唾液腺、凋亡上皮細胞上存在Ro/La等自身抗原，同時發(fā)現(xiàn)在干燥綜合征患者的唾液腺中存在抗Ro/SSA和抗La/SSB細胞及抗SS-A、抗SS-B抗體的局限性分泌[17]；因此，抗SS-A、抗SS-B抗體在一定程度上反映了干燥綜合征患者外分泌腺上的自身免疫反應(yīng)。既往的研究證實，抗SS-A和抗SS-B抗體陽性的患者在唇腺活檢中更容易發(fā)現(xiàn)生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)[17]，提示存在更顯著的淋巴細胞增生，導(dǎo)致更高的β-2微球蛋白水平。在本研究中，自身抗體陽性的干燥綜合征患者，其血清β-2微球蛋白水平與自身抗體陰性組比較有顯著差異，也證實了這一點。

干燥綜合征除累及淚腺、唾液腺等外分泌腺體，尚可累及肝、腎、肺等內(nèi)臟器官及血管、關(guān)節(jié)、皮膚等，在這些臟器之中，也可出現(xiàn)類似于外分泌腺中的淋巴細胞浸潤表現(xiàn)，與多克隆B細胞激活和淋巴細胞增生密切相關(guān)。此外，由于異常免疫反應(yīng)造成的器官損傷，致使過多的有核細胞破壞和抗原裂解，結(jié)合于細胞表面的β-2微球蛋白向血清中釋放增多。這些因素共同導(dǎo)致了血清中β-2微球蛋白濃度增高。既往研究發(fā)現(xiàn)β-2微球蛋白與干燥綜合征腺外表現(xiàn)相關(guān)，可作為反映干燥綜合征疾病活動性的獨立預(yù)測因子[18]。本研究中，伴有腺外損害的干燥綜合征患者β-2微球蛋白水平高于單純腺體受累者，差異有顯著性，故我們認為β-2微球蛋白水平可作為反映腺外受累情況的指標。

干燥綜合征雖然是一預(yù)后較好的自身免疫病，但其臨床表現(xiàn)多變，如果出現(xiàn)系統(tǒng)性損害而未經(jīng)恰當治療，則預(yù)后不良；而β-2微球蛋白水平可以反映包括B淋巴細胞在內(nèi)的各種免疫細胞的活動性，有助于預(yù)測腺外損害情況和評估疾病活動度，從而指導(dǎo)治療，達到改善預(yù)后的目的[19，20]。

[參考文獻]

[1] Jonsson R，Gordon TP，Konttinen YT. Recent advances in understanding molecular mechanisms in the pathogenesis and antibody profile of Sjogrens syndrome[J]. Curr Rheumatol Rep，2003，5（4）：311-316.

[2] Markusse HM，Huysen JC，Nieuwenhuys EJ，et al. Beta-2 microglobulin in tear fluid from patients with primary Sjogren syndrome[J]. Annals of the Rheumatic Diseases，1992，51（4）：503-505.

[3] Vandergeest SAP，Markusse HM，Swaak AJG. Beta-2 microglobulin measurements in saliva of patients with primary Sjogren syndrome-influence of flow[J]. Annals of the Rheumatic Diseases，1993，52（6）：461-463.

[4] Castro J，Jimenez-Alonso J，Sabio JM，et al. Salivary and serum beta2-microglobulin and gamma-glutamyl-transferase in patients with primary Sjogren syndrome and Sjogren syndrome secondary to systemic lupus erythematosus[J]. Clin Chim Acta，2003，334（1-2）：225-231.

[5] Jacques-Eric Gottenberg，Raphaèle Seror，Corinne Miceli-Richard，et al.Serum levels of beta2-microglobulin and free light chains of immunoglobulins are associated with systemic disease activity in primary Sjogren's syndrome. Data at enrollment in the prospective ASSESS cohort[J]. PLoS ONE，2013，8（5）：e59868.

[6] Seror R，Ravaud P，Bowman SJ，et al. EULAR Sjogrens syndrome disease activity index：Development of a consensus systemic disease activity index for primary Sjogrens syndrome[J]. Ann Rheum Dis，2010，69（6）：1103.

[7] Bjorkman PJ，Parham P. Structure， function，and diversity of class I major histocompatibility complex molecules[J]. Annu Rev Biochem，1990，59：253-288.

[8] 托馬斯.臨床實驗診斷學(xué)：實驗結(jié)果的應(yīng)用和評估[M]. 朱漢民.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2004：657-660.

[9] Shields MJ，Kubota R，Hodgson W，et al. The effect of human beta2-microglobulin on major histocompatibility complex I peptide loading and the engineering of a high affinity variant. Implications for peptide-based vaccines[J].J Biol Chem，1998，273（43）：28010-28018.

[10] Xie J，Yi Q. Beta2-microglobulin as a potential initiator of inflammatory responses[J]. Trends in Immunology，2003， 24（5）：228-229.

[11] Xie J，Wang Y，F(xiàn)reeman ME，et al. Beta 2-microglobulin as a negative regulator of the immune system：High concentrations of the protein inhibit in vitro generation of functional dendritic cells[J]. Blood，2003，101（10）：4005-4012.

[12] Mori M，Terui Y，Tanaka M，et al. Antitumor effect of beta2-microglobulin in leukemic cell-bearing mice via apoptosis-inducing activity：Activation of caspase-3 and nuclear factor-kappa B[J]. Cancer Res，2001，61：4414-4417.

[13] Schirmbeck R，Thoma S，Reimann J. Processing of exogenous hepatitis B surface antigen particles for Ld-restricted epitope presentation depends on exogenous β2- microglobulin[J]. Eur J Immunol，1997，27（12）：3471-3484.

[14] Prochorec-Sobieszek M，Wagner T，Loukas M，et al.Histopathological and immunohistochemical analysis of lymphoid follicles in labial salivary glands in primary and secondary Sjogren's syndrome[J].Med Sci Monit，2004，10（4）：115-121.

[15] Vojvodic D，Magic Z，Stefanovic D.Detection of B-lymphocyte clonality in samples of salivary gland tissue in patients with primary sjogren syndrome[J]. Vojnosanit Pregl，2001，58（5）：515-521.

[16] Hansen A，Jacobi A，Pruss A，et al.Comparison of immunoglobulin heavy chain between peripheral and glandular B cells in a patient with primary sjogren syndrome[J].S cand J Immunol，2003，57（5）：470-479.

[17] Stina Salomonsson1，Malin V. Jonsson2，Kathrine Skar-stein2，et al.Cellular basis of ectopic germinal center formation and autoantibody production in the target organ of patients with Sjogren syndrome[J].Arthritis and Rheumatology，2003，48（11）：3187-3201.

[18] Marja Pertovaara，Markku Korpela. Serum β2 microglobulin correlates with the new ESSDAI in patients with Sj？觟grens syndrome[J]. Annals of the Rheumatic Diseases，2011，70（12）：2236-2237.

[19] Asmussen KH，Bowman SJ. Outcome measures in Sjogrens syndrome[J]. Rheumatology，2001，40（10）：1085.

[20] Bowman SJ. Collaborative research into outcome measures in Sjogrens syndrome. Update on disease assessment[J]. Scand J Rheumatol，2002，31：23-27.

（收稿日期：2017-02-24）