劉媛玲++++++黃曉芬++++++聶石嬋++++++陳彩香++++++黃平

[摘要]目的 探討年齡和月經(jīng)周期對(duì)人血清糖鏈多肽抗原125（CA125）、人附睪蛋白4（HE4）的影響。方法 選擇2015年1月～2016年8月于我院體檢中心進(jìn)行檢查的健康女性160例，分為絕經(jīng)前組114例，絕經(jīng)后組46例，絕經(jīng)前組按照年齡分為≤35歲組61例和>35歲組53例，比較絕經(jīng)前組月經(jīng)周期不同階段血清CA125、HE4水平，并比較≤35歲組、>35歲組月經(jīng)周期不同階段和絕經(jīng)后組血清CA125、HE4水平。結(jié)果 絕經(jīng)前組月經(jīng)周期不同階段血清CA125水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），血清HE4水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中黃體期與卵泡期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），卵泡期、黃體期均低于排卵期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；≤35歲組排卵期血清HE4水平均高于卵泡期和黃體期（P<0.05），>35歲組月經(jīng)周期各個(gè)階段血清HE4水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），血清CA125水平在≤35歲組月經(jīng)周期各個(gè)階段之間、>35歲組月經(jīng)周期各個(gè)階段之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。血清CA125、HE4水平絕經(jīng)期高于絕經(jīng)前組月經(jīng)周期各個(gè)階段，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 健康女性血清HE4水平受到月經(jīng)周期和年齡的影響，血清CA125水平受年齡的影響，臨床在界定HE4、CA125的診斷閾值時(shí)應(yīng)充分考慮這些因素。

[關(guān)鍵詞]腫瘤標(biāo)志物；糖鏈多肽抗原125；人附睪蛋白4；年齡；月經(jīng)周期

[中圖分類號(hào)] R711.51 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）07（a）-0094-04

Efficacy of age and menstrual cycles on human serum HE4 and CA125 levels

LIU Yuan-ling1 HUANG Xiao-fen1 NIE Shi-chan2 CHEN Cai-xiang1 HUANG Ping1

1.Department of Gynecology and Obstetrics，Songgang People′s Hospital of Baoan District in Guangdong Province，Shenzhen 518105，China；2.Department of Laboratory，Songgang People′s Hospital of Baoan District in Guangdong Province，Shenzhen 518105，China

[Abstract]Objective To investigate the effects of age and menstrual cycle in human serum carbohydrate antigen 125 （CA125） and the human epididymis protein 4 （HE4）.Methods 160 healthy women checked physical examination center in our hospital from January 2015 to August 2015 were divided into premenopause group （114 cases） and control group （46 cases），the premenopause group was divided into two groups，age≤35 years old （61 cases） and age>35 years old （53 cases）.Serum CA125 and HE4 levels at different stages during menstrul cycle of the groups were compared，serum CA125 and HE4 levels of the groups≤35 years old and>35 years old at different stages during menstrul cycle were compared.Results There was no statistically significant difference in serum CA125 level of the premenopause group at different stages during the menstrual cycle （P>0.05），and there was statistically significant difference in serum HE4 level （P<0.05），compared the luteal phase with the follicular phase，there was not statistically significant difference （P>0.05），the follicular phase and the luteal phase were lower than those of the ovulation phase，the differences were statistically significant （P<0.05）；the serum HE4 level in the ovulation phase of the women of the group≤35 years old were higher than that of the women in the follicular phase and the luteal phase （P<0.05），and there were no statistically significant difference in serum HE4 level at various stages during the menstrual cycle of the group >35 years old at various stages during the menstrual cycle （P>0.05）.There were no statistically significant differences in serum CA125 level at various stages during the menstrual cycle of the group≤35 years old and the group>35 years old at various stages during the menstrual cycle.The serum CA125 and HE4 levels in the menopause were higher than those at various stages during the menstrual cycle of the premenopause （P<0.05），the difference was statistically significant.Conclusion The serum HE4 level of healthy women is affected by the menstrual cycle and age，the serum CA125 level is influenced by age，the clinical definition of HE4 and CA125 in diagnosis of threshold should be considered these factors.

[Key words]Tumor markers；Carbohydrate antigen 125；Human epididymis protein 4；Age；The menstrual cycle

糖鏈多肽抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是由體腔上皮細(xì)胞分泌的一種大分子多聚糖蛋白，也是目前婦科疾病診治中常用的血清學(xué)指標(biāo)，雖然敏感性較高，但在多種惡性腫瘤中均呈高表達(dá)，特異性較差[1]。尋找一種新的腫瘤標(biāo)志物與CA125聯(lián)合應(yīng)用以提高對(duì)婦科良惡性疾病鑒別診斷率是近年研究的熱點(diǎn)。人附睪蛋白4（human epididymal protein 4，HE4）是近年應(yīng)用于臨床的新的腫瘤標(biāo)志物，目前HE4與CA125聯(lián)合在卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等婦科惡性腫瘤中的鑒別診斷中應(yīng)用較多[2-3]。有研究發(fā)現(xiàn)人血清CA125水平受到月經(jīng)周期的影響而發(fā)生規(guī)律性的波動(dòng)[4]，但血清HE4水平與生理周期的關(guān)系國(guó)內(nèi)外報(bào)道不多，本研究通過(guò)檢測(cè)不同年齡、月經(jīng)周期不同女性血清CA125、HE4水平，以探討年齡和生理周期對(duì)上述兩組腫瘤標(biāo)志物血清水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年1月～2016年8月于我院體檢中心進(jìn)行檢查的健康女性160例。月經(jīng)周期正常女性114例（絕經(jīng)前組），年齡22～48歲，平均（32.8±8.4）歲，其中≤35歲者61例（≤35歲組），>35歲者53例（>35組）；絕經(jīng)后女性46例（絕經(jīng)后組），年齡46～68歲，平均（58.4±9.2）歲。所有入選研究對(duì)象均無(wú)糖尿病、高血壓等慢性疾病，實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)血液生化、常規(guī)、病毒血清學(xué)檢查均為陰性，腹部、盆腔超聲及胸部X線攝片檢查均無(wú)異常，并可排除妊娠、哺乳期和口服雌激素制劑的女性。絕經(jīng)前組于月經(jīng)周期第21天測(cè)定黃體酮水平確定排卵。本研究獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有入選研究對(duì)象均知情同意，并簽署協(xié)議書。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本的采集 對(duì)絕經(jīng)前組分別于月經(jīng)周期的卵泡期、排卵期和黃體期抽取上午空腹靜脈血4 ml，室溫下靜置60 min，以3000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，分離血清置于聚丙烯EP管內(nèi)，置于冰箱內(nèi)-80℃低溫保存待測(cè)。絕經(jīng)組于體檢當(dāng)日上午采取空腹靜脈血進(jìn)行上述處理。

1.2.2血清CA125、HE4水平檢測(cè) 血清CA125、HE4水平檢測(cè)均應(yīng)用羅氏診斷公司生產(chǎn)的羅氏e601 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，CA125試劑盒為羅氏公司配套試劑盒（批號(hào)：50321M500），HE4試劑盒購(gòu)自瑞典康乃格診斷產(chǎn)品公司（批號(hào)：HL2015073）。以上均嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明書進(jìn)行。正常參考值：CA125為0～35 IU/ml，HE4絕經(jīng)前為0～68 pmol/L，絕經(jīng)后為0～114 pmol/L。比較絕經(jīng)前月經(jīng)周期不同階段血清CA125、HE4水平，并比較絕經(jīng)前≤35歲組、>35歲組和絕經(jīng)組上述指標(biāo)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件分析各組數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1絕經(jīng)前組月經(jīng)周期不同階段血清CA125、HE4水平

絕經(jīng)前組月經(jīng)周期不同階段血清CA125水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），血清HE4水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中黃體期與卵泡期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），卵泡期、黃體期均低于排卵期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2絕經(jīng)前組和絕經(jīng)后組血清CA125、HE4水平

≤35歲組排卵期血清HE4水平均高于卵泡期和黃體期（P<0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，>35歲組月經(jīng)周期各個(gè)階段血清HE4水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），血清CA125水平在≤35歲組月經(jīng)周期各個(gè)階段之間、>35歲組月經(jīng)周期各個(gè)階段之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。血清CA125、HE4水平絕經(jīng)后組高于絕經(jīng)前組月經(jīng)周期各個(gè)階段，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

CA125是Bast等學(xué)者于1981年首先發(fā)現(xiàn)的一種糖類抗原[5]，之后逐漸在卵巢癌監(jiān)測(cè)、輔助診斷和療效判斷方面推廣應(yīng)用。但在后來(lái)的研究中發(fā)現(xiàn)，CA125不但在卵巢癌患者血清呈高表達(dá)，在子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、肺癌、胃癌、腎癌等其他原發(fā)惡性腫瘤中含量也明顯增加，并在盆腔炎、子宮腺肌癥等婦科良性疾病患者的血清中含量也增加。由于CA125過(guò)低的特異性，其在惡性腫瘤鑒別診斷中的應(yīng)用受到限制[6-7]。HE4是Schumrner等[8]學(xué)者于1999年研究發(fā)現(xiàn)的一種新型腫瘤標(biāo)志物，在卵巢癌組織和患者血清中呈高表達(dá)，在卵巢良性病變、卵巢低度惡性病變和正常卵巢組織中不表達(dá)，多項(xiàng)研究提示CA125和HE4在卵巢癌的診斷和病情監(jiān)測(cè)方面有重要價(jià)值[9-10]。

本研究探討了女性生理周期對(duì)血清CA125、HE4的影響，發(fā)現(xiàn)在生理周期的各個(gè)階段血清CA125水平未發(fā)生波動(dòng)，而血清HE4水平在排卵期較高，卵泡期顯著低于排卵期，雖然與黃體期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍然顯示了波動(dòng)的趨勢(shì)，說(shuō)明了健康女性血清HE4水平在月經(jīng)周期的不同階段是發(fā)生波動(dòng)的，這一發(fā)現(xiàn)和Presl等[11]的研究結(jié)果是一致的，該研究也認(rèn)為在月經(jīng)周期的不同階段某些腫瘤標(biāo)志物水平可能會(huì)發(fā)生波動(dòng)，而血清HE4水平與排卵期最低，但具體機(jī)制并未闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為發(fā)生這一現(xiàn)象的最可能原因?yàn)樵陆?jīng)周期不同階段類固醇激素水平的波動(dòng)。本研究對(duì)絕經(jīng)前組以35歲為界限，按照年齡進(jìn)行了分組，發(fā)現(xiàn)≤35歲組血清HE4水平在月經(jīng)周期不同階段波動(dòng)較大，卵泡期最低，而>35歲組未發(fā)生波動(dòng)，年輕女性卵泡功能更為活躍，性激素分泌更為旺盛，進(jìn)一步提示月經(jīng)周期中性激素水平的變化導(dǎo)致了血清HE4水平的波動(dòng)。本研究還發(fā)現(xiàn)血清CA125水平在兩組研究對(duì)象中均未隨月經(jīng)周期發(fā)生波動(dòng)，與Kafali等[12]研究結(jié)果不一致，可能與該研究入選對(duì)象可能合并某些癥狀較輕的炎癥性疾病有關(guān)，也可能與不同地域、不同種族女性、體質(zhì)和飲食習(xí)慣的差異有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)組血清CA125、HE4水平分別高于絕經(jīng)前月經(jīng)周期的各個(gè)階段，而>35歲月經(jīng)周期各個(gè)階段的測(cè)定值也分別高于≤35歲組的相應(yīng)階段，雖然差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也反應(yīng)了上述兩種腫瘤血清標(biāo)志物隨年齡增長(zhǎng)而變化的趨勢(shì)。馬瀟瀟等[13]的研究發(fā)現(xiàn)育齡期健康女性血清HE4水平在月經(jīng)周期不同階段發(fā)生波動(dòng)，而血清CA125水平在月經(jīng)周期各個(gè)階段無(wú)明顯變化，與本研究結(jié)果一致，但該研究并未進(jìn)一步探討年齡對(duì)上述兩種腫瘤標(biāo)志物的影響。

在女性月經(jīng)周期的各個(gè)階段均分泌卵巢激素和促性腺激素，這些激素的大量增加可能會(huì)對(duì)包括HE4在內(nèi)的多種卵巢相關(guān)性抗原產(chǎn)生作用，尤其雌二醇、孕酮的這樣的卵巢激素可能抑制包括HE4在內(nèi)的腫瘤抗原的產(chǎn)生[14-15]，導(dǎo)致其血清水平的降低。而絕經(jīng)后女性卵巢功能下降，卵巢激素分泌逐漸減少，對(duì)腫瘤抗原的產(chǎn)生起到抑制作用減弱，導(dǎo)致了血清HE4水平的升高，具體機(jī)制有待于進(jìn)一步探討。

綜上所述，健康女性血清HE4水平受到月經(jīng)周期和年齡的影響，血清CA125水平受年齡的影響，臨床在界定HE4、CA125的診斷閾值時(shí)應(yīng)充分考慮這些因素。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Cho HY，Park SH，Park YH，et al.Comparison of HE4，CA125，and risk of ovarian malignancy algorithm in the prediction of ovarian cancer in korean women[J].J Korean Med Sci，2015， 30（12）：1777-1783.

[2]Zhang L，Chen Y，Liu W，et al.Evaluating the clinical significances of serum HE4 with CA125 in peritoneal tuberculosis and epithelial ovarian cancer[J].Biomarkers，2016，21（2）：168-172.

[3]劉靜，曲芃芃.人附睪分泌蛋白4、糖鏈多肽抗原125聯(lián)合卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型對(duì)上皮性卵巢癌預(yù)測(cè)和診斷價(jià)值[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2015，31（7）：649-652.

[4]劉海倫，程忠平.CA125不同計(jì)算方法在卵巢癌篩查、評(píng)估及預(yù)后方面的作用[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2016，25（8）：636-639.

[5]Bast RC，F(xiàn)eeney M，Lazarus H，et al.Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma[J].J Clin Invest，1981，68（5）：1331-1337.

[6]Pitynski K，Sporek A，Lipinska I，et al.Significance of adding progesterone to the risk of ovarian malignancy algorithm for early stage ovarian cancer detection in patients with a pelvic mass：a single-center case- control study[J].Taiwan J Obstet Gynecol，2015，54（6）：766-772.

[7]張愛(ài)敏，張鵬.血清人附睪分泌蛋白E4和CA125聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷的臨床價(jià)值[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2012， 47（2）：125-128.

[8]Schummer M，Bumgamer RE.Comparative hybridization of an array of 21，500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas[J].Gene，1999，238（2）：375-385.

[9]潘琦文，盧素娟.陰道超聲聯(lián)合血清 HE4 檢測(cè)在卵巢癌早期診斷與病情監(jiān)測(cè)中的意義[J].癌癥進(jìn)展，2016，14（6）：526-529.

[10]梁建林，潘小萍，趙嘵峰.血清HE4與CA125聯(lián)合檢測(cè)在早期卵巢癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值探討[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，37（6）：580-582.

[11]Presl J，Novotny Z，Topolcan O，et al.CA125 and HE4 levels in a Czech female population diagnosed with endometrial cancer in preoperative management[J].Anticancer Res，2014，34（1）：327-331.

[12]Kafali H，Artunc H，Erdem M.Evaluation of factors that may be responsible for cyclic change of CA125 levels during menstrual cycle[J].Arch Gynecol Obstet，2007，275（3）：175-177.

[13]馬瀟瀟，張建潔，陳雪，等.月經(jīng)周期及年齡對(duì)血清人附睪分泌蛋白4和CA125水平的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，15（12）：1211-1213.

[14]Tian Y，Wang C，Cheng L，et al.Determination of reference intervals of serum levels of human epididymis protein 4（HE4）in Chinese women[J].J Ovarian Res，2015，8（11）：72.

[15]Gucer F，Kiran G，Canaz E，et al.Serum human epididymis protein 4 can be a useful tumor marker in the differential diagnosis of adnexal masses during pregnancy：a pilot study[J].Eur J Gynaecolo Oncol，2015，36（4）：406-409.

（收稿日期：2017-03-21 本文編輯：馬 越）