李奕冉，孫玉明，俞衛(wèi)鋒

·臨床醫(yī)學(xué)·

·論著·

烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療毛細(xì)血管滲漏綜合征的療效觀察

李奕冉，孫玉明，俞衛(wèi)鋒

目的 研究烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療毛細(xì)血管滲漏綜合征(capilary leak syndrome，CLS)的有效性。方法 選取我院2014年6月至2016年6月烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療的38例毛細(xì)血管滲漏綜合征患者為試驗(yàn)組，而同時(shí)期未使用烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療的40例CLS患者為對(duì)照組，比較2組治療效果。結(jié)果 治療3 d后，試驗(yàn)組與對(duì)照組IL-6、TNF-α均下降，IL-10上升，2組治療后IL-6、TNF-α、IL-10差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療3 d后，試驗(yàn)組與對(duì)照組EVLWI、PVPI均下降，2組治療后EVLWI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，PVPI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療，能降低機(jī)體的炎性反應(yīng)，改善毛細(xì)血管的通透性，減輕肺水腫。

烏司他?。贿B續(xù)血液凈化；毛細(xì)血管滲漏綜合征

毛細(xì)血管滲漏綜合征(capilary leak syndrome，CLS)多為創(chuàng)傷或感染等誘因引起的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，毛細(xì)血管通透性增高導(dǎo)致白蛋白等大分子物質(zhì)滲漏到組織間隙，會(huì)出現(xiàn)急性全身性水腫、胸腹腔積液、有效循環(huán)血量不足、血壓降低、血氧飽合度降低等臨床表現(xiàn)。毛細(xì)血管改變的原因是類似系統(tǒng)炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)瀑布式的炎癥反應(yīng)所致，其在ICU發(fā)生率高，病死率高。CLS治療是由其病理生理特點(diǎn)來(lái)決定的，主要治療方法包括：積極治療原發(fā)病、有效的液體治療、改善毛細(xì)血管通透性、使用堵漏藥物。其中連續(xù)血液凈化(contiuous blood purification，CBP)是CLS很重要的治療手段，可以濾過(guò)炎性介質(zhì)，減輕組織水腫。烏司他丁作為一種廣譜的蛋白酶抑制劑，其在臨床上積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)和循證證據(jù)。本研究將我院PICU收治的78例CLS患者按治療方法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組采用烏司他丁聯(lián)合CBP治療，臨床效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2016年6月于我院外科術(shù)后發(fā)生CLS的38例患者為試驗(yàn)組。男26例，女12例，平均年齡(42.0±4.6)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)病史：手術(shù)24 h內(nèi)非其他原因所致血壓進(jìn)行性下降；(2)查體：24 h內(nèi)體質(zhì)量增加超過(guò)3%，全身皮膚黏膜水腫、球結(jié)膜水腫，或伴有胸腹腔積液、心包積液；(3)實(shí)驗(yàn)室檢查：血漿蛋白降低(<25 g/L)，血液濃縮或紅細(xì)胞壓積(HCT)升高，尿微量蛋白陽(yáng)性，血氧結(jié)合能力下降，X線示肺間質(zhì)呈滲出性改變，引流管中非血性滲出液增加；(4)排除心源性、腎源性、肝源性、神經(jīng)源性肺水腫。同時(shí)期未行烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療的40例CLS患者為對(duì)照組，男30例，女10例，平均年齡(38.2±5.1)歲，入選標(biāo)準(zhǔn)同試驗(yàn)組。2組患者的各項(xiàng)資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 2組治療前后IL-6、IL-10、TNF-α水平的變化(μg/L，x±s)

注：IL：白細(xì)胞介素，TNF-α：腫瘤壞死因子-α

1.2 方法 試驗(yàn)組行烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療，對(duì)照組未使用烏司他丁聯(lián)合連續(xù)血液凈化治療。試驗(yàn)組治療如下：先使用烏司他丁(廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司 10萬(wàn)U/瓶)40萬(wàn)U加至0.9%生理鹽水100 ml，6 h/次，再快速靜脈滴注白蛋白20 g，6 h/次，最后使用連續(xù)血液凈化將血液中的水分和炎性介質(zhì)排出體外。血液凈化使用Aquarius百特血透機(jī)和FH1200型血濾器。股靜脈留置雙腔導(dǎo)管，置換液使用PORT配方，模式為CVVH，前后稀釋法，血泵速度250 ml/min，置換液速度2 000 ml/h(前后稀釋各1 000 ml)，每次治療12～24 h。予普通肝素抗凝，部分有嚴(yán)重出血傾向的患者，采用無(wú)肝素抗凝，治療期間監(jiān)測(cè)活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、電解質(zhì)及生命體征。2組其余治療相同：(1)積極治療原發(fā)病，如止血，腹腔引流等；(2)限制補(bǔ)液，維持器官灌注，補(bǔ)充膠體并適當(dāng)利尿，以減輕器官水腫；(3)氧療，增加氧供，必要時(shí)有創(chuàng)機(jī)械通氣；(4)適度鎮(zhèn)靜，營(yíng)養(yǎng)支持，維持內(nèi)環(huán)境平衡等。治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的生命體征(GE監(jiān)護(hù)儀)，當(dāng)出現(xiàn)血壓明顯下降、氧飽和度降低時(shí)，及時(shí)調(diào)整鎮(zhèn)靜藥物和血管活性藥物泵入劑量、血濾機(jī)參數(shù)及呼吸機(jī)參數(shù)。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 經(jīng)股動(dòng)脈置入PiCCO導(dǎo)管(德國(guó)Pulsion)，連接PiCCO監(jiān)護(hù)儀，鎖骨下或頸內(nèi)靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管，連接PiCCO溫度探頭，利用熱稀釋法監(jiān)測(cè)并記錄2組治療前及治療后第3天的血管外肺水指數(shù)(EVLWI)、肺血管通透性指數(shù)(PVPI)。抽取2組治療前及治療后第3天的血白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α送檢并記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0進(jìn)行分析，各組數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后IL-6、IL-10、TNF-α比較 治療3 d后，試驗(yàn)組與對(duì)照組IL-6、TNF-α均下降，2組治療后IL-6、TNF-α水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。試驗(yàn)組與對(duì)照組IL-10上升，2組治療后IL-10的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.2 2組治療前后EVLWI和PVPI比較 治療3 d后，試驗(yàn)組與對(duì)照組EVLWI、PVPI均下降，2組治療后EVLWI的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，PVPI的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后EVLWI和PVPI的變化(x±s)

注：EVLWI：血管外肺水指數(shù)，PVPI：肺毛細(xì)血管滲透指數(shù)

3 討論

CLS發(fā)病機(jī)制[1]包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷、細(xì)胞因子介導(dǎo)、血管生長(zhǎng)因子、補(bǔ)體介導(dǎo)等學(xué)說(shuō)，因人類機(jī)體復(fù)雜很難單用一個(gè)學(xué)說(shuō)來(lái)解釋。目前占主導(dǎo)的學(xué)說(shuō)認(rèn)為，CLS的產(chǎn)生是由于刺激傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活下丘腦垂體、腎上腺皮質(zhì)及交感神經(jīng)、腎上腺髓質(zhì)，應(yīng)激系統(tǒng)激活形成瀑布效應(yīng)并介導(dǎo)免疫反應(yīng)參與，引起SIRS。下丘腦分泌大量的細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)作用于不同的靶器官。當(dāng)器官毛細(xì)血管內(nèi)皮廣泛損傷的時(shí)候，血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，細(xì)胞連接分離出現(xiàn)裂隙，導(dǎo)致血管通透性增高，血管內(nèi)白蛋白滲漏到組織間隙，從而引起組織間隙膠體滲透濃度升高。器官損傷先出現(xiàn)間質(zhì)水腫繼而出現(xiàn)全身性水腫，或以某一靶器官(肺、腹腔、消化道)水腫為主要臨床表現(xiàn)。正常情況下不能通過(guò)毛細(xì)血管的一些物質(zhì)，在內(nèi)皮損傷之后毛細(xì)血管通透性增加，這些物質(zhì)會(huì)漏到組織間隙，常見(jiàn)3種表現(xiàn)[2]為低蛋白血癥、低血容量休克、腎灌注不足引起的腎損傷。如果損傷沒(méi)有糾正，患者會(huì)進(jìn)一步出現(xiàn)多器官功能障礙綜合癥(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，最終導(dǎo)致患者死亡。

目前連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)應(yīng)用越來(lái)越廣泛[3]，其具備下列優(yōu)勢(shì)：穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)；持續(xù)而穩(wěn)定地控制氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)紊亂等；能夠不斷清除循環(huán)中存在的毒素或中分子物質(zhì)；按需要提供營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充及藥物治療。CRRT包含了所有連續(xù)性地清除溶質(zhì)，對(duì)臟器功能起支持作用的各種血液凈化技術(shù)。由此衍生出連續(xù)性血液凈化(CBP)技術(shù)，是連續(xù)、緩慢地清除水分和溶質(zhì)的治療方式的總稱。由炎癥因子和免疫炎癥細(xì)胞參與的系統(tǒng)炎癥反應(yīng)(SIRS)，其在如急性腎損傷、重癥胰腺炎、多臟器衰竭等危重病的病理生理過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[4-5]，CBP能很好地清除炎癥介質(zhì)，因此它的應(yīng)用已經(jīng)不僅僅局限在腎臟的替代治療,還廣泛應(yīng)用于各種危重病的救治中。烏司他丁是人體內(nèi)存在的一種糖蛋白，屬于蛋白酶抑制劑，有助于抑制急危重癥患者的過(guò)度炎癥反應(yīng)[6]，減輕全身性炎癥反應(yīng)綜合征，保護(hù)心、肺、肝、腎等重要臟器功能。高劑量烏司他丁治療嚴(yán)重膿毒血癥臨床療效顯著，安全性高[7-8]。烏司他丁具有廣泛的抑酶譜[9-11]，能抑制炎性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的形成。由于CLS分為強(qiáng)制性血管外液體扣押期(滲漏期)和血管再充盈期(恢復(fù)期)，滲漏期的主要病理生理特點(diǎn)是全身毛細(xì)血管通透性增加，大量血管內(nèi)液體進(jìn)入組織間隙，有效循環(huán)血量降低，組織灌注不足。根據(jù)這個(gè)特點(diǎn)，本研究中試驗(yàn)組在綜合治療的基礎(chǔ)上，使用烏司他丁、白蛋白、連續(xù)血液凈化三聯(lián)治療。本研究比較試驗(yàn)組和對(duì)照組IL-6、IL-10、TNF-α，結(jié)果表明經(jīng)過(guò)治療IL-6、TNF-α下降，IL-10上升，治療后2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。表明烏司他丁可阻斷SIRS向MODS發(fā)展，與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果相同[12]。國(guó)內(nèi)研究表明烏司他丁聯(lián)合CBP可以降低ARDS患者PVPI、EVLWI，提高患者血氧結(jié)合能力，改善肺順應(yīng)性[13]。EVLW指肺血管腔以外的肺組織含水，是目前為止監(jiān)測(cè)肺水腫最具特異性的量化指標(biāo)，影響危重患者肺循環(huán)及肺氣體彌散功能。肺水腫從病理生理學(xué)機(jī)制上分為靜壓性和血管通透性增加性2類，PVPI可以鑒別這2類肺水腫，在靜壓性肺水腫中，EVLW增加但PVPI正常；而在血管通透性增加性肺水腫中，EVLW和PVPI都增加[14-15]。血管通透性增加性肺水腫是由多種原因引起肺毛細(xì)血管壁通透性增加，CLS引起的肺水腫屬于血管通透性增加性肺水腫。故本研究選取EVLW和PVPI作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，結(jié)果表明治療后試驗(yàn)組EVLW、PVPI均下降，與對(duì)照組相比，EVLWI的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，PVPI的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，CLS患者在綜合治療同時(shí)使用烏司他丁聯(lián)合CBP治療，能降低機(jī)體的炎性反應(yīng)，改善毛細(xì)血管的通透性，減輕肺水腫，且兩者具有協(xié)同作用，臨床使用相對(duì)安全，值得廣泛推廣。

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(本文編輯：甘輝亮、邊冬冬)

Effects of ulinastatin combined with continuous blood purification in the treatment of capillary leakage syndromes

LiYiran,SunYumin,YuWeifeng

(DepartmentofIntensiveCare,EasternHepatobililiaryHospitalAffiliatedtoSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai201805,China)

Objective To investigate the effects of ulinastatin combined with continuous blood purification (CBP) in the treatment of capillary leakage syndromes(CLS).Methods Thirty-eight patients with CLS who

treatment with ulinastatin combined with CBP at our hospital from June, 2014 to June, 2016 were designated as the experimental group, while another 40 CLS patients who did not received treatment with ulinastatin combined with CBP at the same time period were assigned as the control group. Therapeutic effects were compared between the 2 groups. Results Three days after treatment, the levels of IL-6 and TNF-αin the experimental group all decreased, as compared with those of the control group, while the level of IL-10 increased. After treatment, there was statistical significance in the levels of IL-6, TNF-αand IL-10, when comparisons were made between the 2 groups (P<0.01). Three days after treatment, the levels of EVLWI and PVPI all decreased for both the experimental group and the control group. Obvious statistical significance could be noted in the levels of EVLWI following treatment of the 2 groups(P<0.01), and there was also statistical significance in the level of PVPI, when comparisons were made between the 2 groups(P<0.05). Conclusion Ulinastatin combined with CBP could decrease inflammatory response of the body and improve capillary permeability, resulting in alleviation of pulmonary edema.

Ulinastatin; Continuous blood purification; Capillary leakage syndromes

201805 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

R543.7

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2017.04.012

2017-04-08)