河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院康復科

倪廣曉 王亞利Δ 韓 娟ΔΔ 趙巧艷(石家莊 050000)

基于活血祛瘀法治療踝關(guān)節(jié)骨髓水腫綜合征的臨床療效及VEGF、HIF-1α表達的研究*

河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院康復科

倪廣曉 王亞利Δ韓 娟ΔΔ趙巧艷(石家莊 050000)

目的：研究活血祛瘀法治療踝關(guān)節(jié)骨髓水腫綜合征(AJBMES)的臨床療效,并分析其機制。方法：根據(jù)隨機數(shù)字表法選取72例單側(cè)AJBMES患者，分別納入對照組和觀察組，每組各36例。對照組予沖擊波及西藥塞來昔布口服治療，觀察組在口服塞來昔布的基礎上根據(jù)中醫(yī)辨證論治加予活血祛瘀方藥內(nèi)服外用，并在治療前、后檢測2組患者的血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)水平，并對其AOFAS踝-后足評分、Kofoed評分進行評定，同時使用MRI進行骨髓水腫面積測量，并將其進行比較分析。結(jié)果：在治療后，對照組的治療總有效率為86.11%，觀察組的總有效率為94.44%；2組患者骨髓水腫面積及血清VEGF、HIF-1α水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；AOFAS評分及Kofoed評分均較治療前明顯升高(P<0.05)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論：根據(jù)中醫(yī)辨證論治結(jié)合活血祛瘀方藥進行內(nèi)服外用可以有效改善AJBMES的臨床癥狀，其療效機制可能與改善體內(nèi)VEGF、HIF-1α的表達有關(guān)。

活血祛瘀法；骨痹；AJBMES；桃紅四物湯；活血熏洗方；VEGF、HIF-1α；關(guān)節(jié)功能評定

骨髓水腫綜合征(BMES) 是一種病因尚不明確的臨床上較不常見的自限性疾病，因此容易被誤診為其他關(guān)節(jié)炎，目前BMES的病理中發(fā)現(xiàn)其病變骨組織存在過度灌注，造成踝關(guān)節(jié)局部缺血低氧的情況，導致患者踝關(guān)節(jié)出現(xiàn)持續(xù)或逐漸加重的腫脹感甚至疼痛感，最終影響患者的行走能力。[1-4]BMES的誤診率隨著MRI(磁共振成像技術(shù))的發(fā)展逐漸下降，踝關(guān)節(jié)骨髓水腫綜合征(AJBMES)的臨床研究也日益增多，目前現(xiàn)代醫(yī)學主要以易造成消化道不良反應的非甾體類抗炎藥物和止痛藥物為主，由于這些藥物昂貴且存在肝腎損害而不適合大劑量或長期服用，因此尋找一種價廉又相對安全的藥物治療AJBMES尤為重要。[5-6]筆者查閱古代文獻未見AJBMES病名，但是從癥狀入手發(fā)現(xiàn)AJBMES屬于中醫(yī)學中“骨痹”的范疇，[7-9]“痹者，痛也，不通則痛”，AJBMES患者病在骨髓，氣血運行不暢，經(jīng)脈瘀阻，津液聚生加重氣血瘀滯的病理情況，基于中醫(yī)學辨證論治和整體觀，筆者采用活血化瘀經(jīng)典方桃紅四物湯口服聯(lián)合我科活血化瘀外用熏洗方進行內(nèi)外同治AJBMES，觀察其臨床療效及對VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)和HIF-1α(缺氧誘導因子-1α)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)隨機數(shù)字表法，選取于2015年1月至2016年12月在我院骨科就診的單側(cè)AJBMES患者72例，將所選取的患者按就診先后順序分別納入對照組和觀察組，每組各為36例。其中對照組年齡20～55歲，平均年齡(38.61±12.43)歲；平均病程 (7.43±2.38) 月；觀察組年齡20～54歲，平均年齡(37.84±12.77)歲；平均病程 (6.89±2.26) 月。2組患者在年齡、性別、病程、病情輕重等方面，差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準[10-12](1)西醫(yī)診斷標準: 根據(jù)2012年人民軍醫(yī)出版社出版的《實用骨科學》第4版中關(guān)于踝關(guān)節(jié)骨髓水腫的相關(guān)內(nèi)容制定本研究的診斷標準。(2)中醫(yī)診斷標準：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》及《中醫(yī)病證診斷療效標準》中“骨痹”相關(guān)內(nèi)容，制定本研究的中醫(yī)證候診斷及療效標準。

1.3 納入標準 (1)符合上述西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)診斷標準中瘀血阻滯者; (2)年齡20～55歲間，病變部位為單側(cè)踝關(guān)節(jié)者；(3)踝關(guān)節(jié)發(fā)生持續(xù)性腫脹、疼痛時間>2個月及以上，且踝關(guān)節(jié)活動受限；(4)經(jīng)踝關(guān)節(jié)MRI檢查，符合骨髓水腫改變者；(4)經(jīng)過本院倫理委員會審核通過，同時簽署治療知情同意書者。

1.4 排除標準 (1)不符合本研究診斷標準和納入標準者；(2)經(jīng)過MRI檢查發(fā)現(xiàn)合并其他病變者，如骨折、腫瘤、感染、其他關(guān)節(jié)疾病者；(3)合并有全身重大臟器疾病、肝腎功能嚴重異常、精神疾病或過敏體質(zhì)者；(4)妊娠或哺乳期婦女者。

1.5 脫落(剔除)標準 (1)在治療期間使用規(guī)定以外藥物影響療效評定者；(2)不耐受或無法堅持治療，或治療期間出現(xiàn)藥物過敏反應者；(4)因故或發(fā)生嚴重并發(fā)癥需要中途退出者。

1.6 治療方法 (1)對照組：使用沖擊波治療儀(瑞士MASTERPULS MP100體外沖擊波治療儀系統(tǒng))進行治療。根據(jù)患者治療前MRI顯示水腫區(qū)域，結(jié)合體表疼痛部位來選擇沖擊點，做出標記后涂上耦合劑，選擇沖擊頻率1～15 Hz，壓力1～4 bar，強度0.18～0.23 Mj/mm2，沖擊次數(shù)1 000次。治療過程中隨時根據(jù)患者的疼痛情況，進行壓力的調(diào)整。每5 d治療1次，持續(xù)治療1個月。治療期間配合予塞來昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20120063)口服，0.2 g，每日1次。(2)觀察組：在對照組服用藥物的基礎上，根據(jù)中醫(yī)辨證論治，予中藥內(nèi)服與外用熏洗相結(jié)合。①口服方藥主要予桃紅四物湯加減：桃仁、紅花各10 g，當歸、川芎各15 g，生地黃、赤白芍各10 g，木香5 g，牛膝15 g，地龍10 g，炙甘草6 g。加減：氣滯者，加香附、延胡索；氣虛者，加黨參、黃芪；寒凝者，加肉桂、干姜；痰濕者，加半夏、茯苓?？诜幏衷缤頊胤?00 mL，每日1次，共服用1個月。②外用熏洗方則使用我科配置的熏洗方。組成：桂枝、羌活、獨活、乳香、沒藥、伸筋草、細辛、紅花、牛膝、土鱉蟲、桑寄生、補骨脂、千年健、木瓜等。外用熏洗，每日1次，共熏洗1個月。

1.7 觀察指標

1.7.1 踝關(guān)節(jié)功能評定：(1)使用踝關(guān)節(jié)評分(Kofoed評分標準)對2組患者治療前后的踝關(guān)節(jié)功能進行評定，評估內(nèi)容包括疼痛、功能、活動度等方面，滿分為100分，優(yōu)：85～100分；良：75～85分；及格：70～74分；差：低于70分。(2)使用美國足與踝關(guān)節(jié)協(xié)會(AOFAS)的踝-后足評分系統(tǒng)(AOFAS Ankle Hindfoot Scale)對患者的踝關(guān)節(jié)功能進行評定，包括疼痛、功能、步行距離、步態(tài)、穩(wěn)定性等9個方面，共100分。評分在90～100分為優(yōu)，75～89分為良，50～74分為可，50分以下為差。

1.7.2 血液指標檢測：在治療前后分別抽取2組患者空腹外周靜脈血液5 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附劑測定法(儀器：美國Molecular Devices FlexStation 3多功能酶標儀)進行血清VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)、HIF-1α(缺氧誘導因子-1α)的檢測，所以操作均按ELISA試劑盒說明書嚴格進行，試劑盒均購自北京奇松生物科技有限公司。

1.7.3 臨床療效評定：根據(jù)中管局的《中醫(yī)病證診斷療效標準》制定本研究的療效評價標準。痊愈：踝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等臨床癥狀基本消失，關(guān)節(jié)功能基本恢復正常，踝關(guān)節(jié)功能評分為優(yōu)；顯效：踝關(guān)節(jié)腫痛等臨床癥狀明顯改善，踝關(guān)節(jié)活動、步態(tài)基本正常，踝關(guān)節(jié)功能評分為良及以上；有效：踝關(guān)節(jié)腫痛較治療前有所改善，關(guān)節(jié)活動度好轉(zhuǎn)，踝關(guān)節(jié)功能評分及格或可以上；無效：踝關(guān)節(jié)癥狀和治療前沒有明顯改變，疼痛、腫脹明顯，踝關(guān)節(jié)功能評分為差。

1.7.4 骨髓水腫面積測量：使用我院MRI(美國GE公司DiscoveryMR750)在治療前后對2組患者的踝關(guān)節(jié)骨髓水腫面積進行測量，測量時取踝關(guān)節(jié)冠狀位，行PDWl壓脂序列，層厚4 mm，間距1.0 mm，激勵次數(shù)2。記錄其距、脛骨間髓水腫面積的最大平面，將其作為測量結(jié)果進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后臨床療效比較 治療后，對照組的治療總有效率為86.11%，觀察組的總有效率為94.44%，觀察組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 2組臨床療效比較(例)

2.2 2組踝關(guān)節(jié)功能評分比較 結(jié)果顯示，2組在治療后的AOFAS及Kofoed評分均較治療前明顯升高(P<0.05)，且觀察組治療后的提高程度高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

組別例數(shù) 時間 AOFAS評分Kofoed評分對照組36治療前4718±13645942±1713治療后6346±1523?△7594±1547?△觀察組36治療前4621±13585853±1820治療后7535±1671?8726±1103?

注：與治療前比較，*P<0.05；與觀察組比較，△P<0.05

2.3 2組治療前后VEGF、HIF-1α結(jié)果比較 治療后各組的VEGF、HIF-1α水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 2組治療前后VEGF和HIF-1α比較 (μg/L)

注： 與治療前比較，*P<0.05； 與觀察組比較，△P<0.05

2.4 2組骨髓水腫面積比較 在治療前后使用MRI進行骨髓水腫面積的測量，結(jié)果顯示治療后2組患者骨髓水腫面積均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見圖1。

注：“*”與治療前比較(P<0.05)； “△”與觀察組比較(P<0.05)

圖1 2組治療前后骨髓水腫面積測量比較結(jié)果(mm2)

3 討論

BMES之名最早由Wilson[13]在首次提出，主要的表現(xiàn)為髖、膝、踝等下肢主要的負重骨關(guān)節(jié)出現(xiàn)疼痛、關(guān)節(jié)方向活動受限等骨髓持續(xù)異常的臨床癥狀，并常伴有缺血性壞死、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、感染等病變，導致關(guān)節(jié)損傷進一步加劇，MRI上?？梢姷焦撬杷[征等影像學表現(xiàn)。雖然學者對本病的發(fā)病機制做了一些研究，[14-16]發(fā)現(xiàn)AJBMES的發(fā)生可能與酗酒、創(chuàng)傷、濫用激素、代謝異常、局部組織缺血、下肢應力改變、高尿酸血癥等原因有關(guān)，但仍缺乏足夠的循證醫(yī)學依據(jù)，故而對AJBMES的治療尚存在爭議。[17-18]本病根據(jù)臨床表現(xiàn)在中醫(yī)學中可歸納入“骨痹”的范疇?！端貑枴分刑岬健安≡诠恰撬杷嵬础还潜浴?，明確指出骨痹的臨床特點是關(guān)節(jié)酸酸和關(guān)節(jié)疼痛；《靈樞·本臟》對“骨痹”的病因病機做了進一步的闡釋，曰：“是故血和則經(jīng)脈流行，營復陰陽，筋骨勁強，關(guān)節(jié)清利矣?！闭f明當人體氣血運行不暢、陰陽失衡的時候，會削弱筋骨的功能，運行到骨關(guān)節(jié)的靈活性；而《素問·平人氣象論篇》有“脈澀曰痹”更是對《靈樞》中的觀點進一步的說明，氣血瘀滯阻塞，澀而運行不暢，澀而陰陽失衡，澀而關(guān)節(jié)不利，澀不通也，澀痹也。[19-21]

本病的總病機為氣血瘀滯、阻塞關(guān)節(jié)，治以桃紅四物湯加減，活血化瘀、通利關(guān)節(jié)；方中桃仁、紅花共奏活血祛瘀之功當為君藥；配以四物湯養(yǎng)血活血、扶正祛邪，其中以“血中之血藥”而聞名的生地黃和赤白芍，[22]血依賴氣的推動而不瘀滯，故配以“血中氣藥”的當歸和川芎；木香助氣行血和；牛膝、地龍助君藥活血祛瘀；炙甘草調(diào)和諸藥。全方共奏活血而不傷血，補血而不滯血之功效。現(xiàn)代醫(yī)學研究中亦指出桃紅四物湯能夠改善骨傷科退行性病變和創(chuàng)傷性病變等，對骨科疾病的抗炎鎮(zhèn)痛療效顯著；本研究結(jié)果顯示活血祛瘀法能有效改善AJBMES患者的踝關(guān)節(jié)運動功能，其中活血祛瘀的桃紅四物湯加減和以活血化瘀，行氣止痛的藥物為主的外用熏洗方，幫助AJBMES患者促進血液循環(huán)恢復踝關(guān)節(jié)功能。為進一步研究其療效機制，筆者進一步檢測了VEGF和HIF-1α的表達情況。

AJBMES在現(xiàn)代醫(yī)學中的病理機制隸屬于骨關(guān)節(jié)炎血管病理，而HIF-1α和VEGF對于血管生成具有重要的調(diào)控作用，當骨組織局部缺血將同時引起組織缺氧，由此減少了骨髓水腫區(qū)域中的骨組織及軟骨組織的血流量和組織間液，促進炎癥細胞浸潤骨髓水腫區(qū)域，進一步影響關(guān)節(jié)軟骨血液和氣體交換的營養(yǎng)供給，加重踝關(guān)節(jié)的病變，導致局部骨細胞凋亡。有研究人員發(fā)現(xiàn)，[23-24]HIF-1α與VEGF的表達呈正相關(guān)，當HIF-1α表達升高時，由于其參與了VEGF的轉(zhuǎn)錄，導致VEGF的表達上調(diào)，當這一生物學效應發(fā)生在AJBMES，即踝關(guān)節(jié)中時，VEGF促進血管內(nèi)皮的生長，通過促進成骨細胞的增殖分化和遷移，在軟骨內(nèi)成骨中發(fā)揮作用；同樣方式促進破骨細胞的增殖分化和遷移，促進新生血管的形成，破壞軟骨組織，破壞骨髓功能，加速引起骨髓水腫。本研究結(jié)果顯示，在治療前后使用MRI進行骨髓水腫面積的測量，治療后2組患者骨髓水腫面積均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)；治療后各組的VEGF、HIF-1α水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示隨著治療后VEGF、HIF-1α表達水平的下降，AJBMES患者的骨髓水腫面積也下降，即AJBMES患者踝關(guān)節(jié)內(nèi)缺血低氧的微循環(huán)得到改善。

由此，根據(jù)中醫(yī)辨證論治結(jié)合活血祛瘀方藥進行內(nèi)服外用可以有效改善AJBMES的臨床癥狀，促進踝關(guān)節(jié)運動功能的提高，降低AJBMES患者的骨髓水腫面積，這一療效機制可能與改善體內(nèi)VEGF、HIF-1α的表達有關(guān)，值得進一步進行研究后推廣使用。

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(2017-07-17 收稿)

*河北省科技廳資助項目：No.132777158

R255.6

A

1007-5615(2017)04-0018-04

△河北醫(yī)科大學(石家莊 050017)

△△河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院醫(yī)學影像科(石家莊 050000)