彭秀芬

( 池州學(xué)院 數(shù)學(xué)與計算機學(xué)院，池州 247000 )

生物網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點識別方法研究進展

彭秀芬

( 池州學(xué)院 數(shù)學(xué)與計算機學(xué)院，池州 247000 )

生物網(wǎng)絡(luò)是一類典型的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，其關(guān)鍵節(jié)點的識別方法大多來自于其他復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的研究。首先舉例分析了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中常用的幾種判斷節(jié)點關(guān)鍵性的指標(biāo)，然后總結(jié)了幾種生物網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點的識別方法，指出了生物網(wǎng)絡(luò)節(jié)點關(guān)鍵性識別與其他復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的區(qū)別及今后研究的方向。

圖論；復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)；中心性指標(biāo)；生物網(wǎng)絡(luò)；關(guān)鍵節(jié)點

隨著系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，生物學(xué)研究從單基因、單分子的功能探索發(fā)展到研究細胞組成物質(zhì)及其生命活動對分子功能的影響。細胞組成物質(zhì)包括蛋白質(zhì)、DNA、RNA、小分子等。研究這些物質(zhì)的相互作用，可通過建立網(wǎng)絡(luò)模型來完成。常見的生物網(wǎng)絡(luò)有：蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)(Protein-protein interaction network, PPI network)、代謝網(wǎng)絡(luò)(Metabolic network)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(Regulatory network)等[1-5]。這幾種網(wǎng)絡(luò)模型中，節(jié)點分別代表蛋白質(zhì)、代謝物及基因，邊代表其作用關(guān)系。

在生物網(wǎng)絡(luò)中，各節(jié)點的生物功能不同，對整個網(wǎng)絡(luò)的影響也不同。也就是說生物網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的地位與其在細胞功能上的重要性有關(guān)，某些節(jié)點(關(guān)鍵節(jié)點)的存在對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能具有重大意義[6-7]。例如，在蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中高度關(guān)聯(lián)的節(jié)點具有重要的功能，而且其缺失與致命性有關(guān)[8]。在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，也需要識別哪種基因控制著許多其他基因，以便其能被當(dāng)作有機體的全局調(diào)節(jié)因子進行分析。因此，分析和研究生物網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點及其相互關(guān)系，對系統(tǒng)生物學(xué)研究越來越重要。然而，經(jīng)常遇到的問題是不能明確地回答哪些節(jié)點是關(guān)鍵性節(jié)點。

生物網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)特性表明其是典型的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)[9]。為了研究這些大型的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，研究者們提出了各種不同的網(wǎng)絡(luò)分析方法，也使用了其他科學(xué)領(lǐng)域的分析方法。本文首先分析了幾種以圖論為基礎(chǔ)的判斷復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)節(jié)點關(guān)鍵性的指標(biāo)——中心性指標(biāo)，然后總結(jié)了幾種生物網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點的識別方法，分析了生物網(wǎng)絡(luò)節(jié)點關(guān)鍵性識別與其他復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的區(qū)別，并指出了今后研究的方向。

1 節(jié)點的關(guān)鍵性指標(biāo)

目前，在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點的識別方面，國內(nèi)外的很多研究都是以圖論為基礎(chǔ)，量化關(guān)鍵節(jié)點與非關(guān)鍵節(jié)點在拓?fù)湫再|(zhì)方面的差異，并以量化值的結(jié)果大小作為判別節(jié)點關(guān)鍵與否的標(biāo)準(zhǔn)[10-11]。相關(guān)圖論概念參考了文獻[12]。

1.1 中心性指標(biāo)

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點的識別可通過對節(jié)點的關(guān)鍵性進行排名來完成。一般情況下，事物的排名都是建立在某個相關(guān)數(shù)值的基礎(chǔ)上。例如，中超聯(lián)賽是根據(jù)比賽積分進行排名。在識別復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點的過程中也可以使用相同的方法對節(jié)點的關(guān)鍵性進行排名。根據(jù)所研究的問題，為每個網(wǎng)絡(luò)節(jié)點分配一個表示關(guān)鍵性的數(shù)值，然后依據(jù)這些數(shù)值對節(jié)點進行排名。節(jié)點所得的數(shù)值稱為該節(jié)點的中心值，而為每個節(jié)點分配數(shù)值的函數(shù)稱為節(jié)點的中心性指標(biāo)，其定義如下：

定義1：設(shè)G=(V,E)是一個有向圖或無向圖，函數(shù)C：V→R稱為一個中心性指標(biāo)[13]。

中心性指標(biāo)為每個節(jié)點分配的實數(shù)值可以進行兩兩比較，例如，任意兩節(jié)點x和y，若C(x)>C(y)，則表明節(jié)點x比節(jié)點y更重要。

1.1.1 度(Degree)中心性指標(biāo)

網(wǎng)絡(luò)中任意節(jié)點x都有自己的度值d(x)。根據(jù)這些度值，可以對網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點進行排名，因而可以形成了一個中心性指標(biāo)——度中心性指標(biāo)，記為Cdeg。計算任意節(jié)點x的度指標(biāo)中心值的公式如下[14]：

Cdeg(x)=d(x)

(1)

度指標(biāo)是一種基于本地的中心性指標(biāo)，考慮的是相鄰節(jié)點的情況，反映了節(jié)點與周圍節(jié)點之間建立直接關(guān)系的能力。節(jié)點的度中心值越高，與之相鄰的節(jié)點就越多，其在網(wǎng)絡(luò)中的地位和功能相對來說就可能更重要。任何網(wǎng)絡(luò)都可使用該中心性指標(biāo)對節(jié)點進行排名。在有向網(wǎng)絡(luò)中，度指標(biāo)根據(jù)邊的方向又分為入度指標(biāo)和出度指標(biāo)。

1.1.2 離心率(Eccentricity)中心性指標(biāo)

在網(wǎng)絡(luò)模型中，常利用節(jié)點間的通信來模擬其所表示的對象之間的相互關(guān)系。在研究過程中，通常的做法是假設(shè)節(jié)點間的通信是通過它們之間的最短路徑來完成的。分析網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，可以發(fā)現(xiàn)其他任意節(jié)點都能以較短的距離到達居于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中心的點。根據(jù)這個思想，Hage和Harary在研究社會網(wǎng)絡(luò)時，提出了離心率中心性指標(biāo)[15]。該中心性指標(biāo)首先要計算節(jié)點的離心率。而節(jié)點的離心率為當(dāng)前節(jié)點到其他所有節(jié)點之間的最短路徑長度中的最大值。節(jié)點x的離心率記為ecc(x)，其離心率越大，就越偏離網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的中心，其地位也就越低。根據(jù)中心性指標(biāo)的定義，取節(jié)點的離心率的倒數(shù)作為其中心值，記為Cecc。計算任意節(jié)點x的離心率指標(biāo)中心值的公式如下[16]：

Cecc(x)=1/ecc(x)

(2)

其中，ecc(x)=max{dist(x,y):y∈V}，dist(x,y)為節(jié)點x和y之間的最短路徑長度。

離心率指標(biāo)以整個網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的中心為基準(zhǔn)，考慮了每個節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的權(quán)益。哪個節(jié)點離網(wǎng)絡(luò)中心越近，對其他任意節(jié)點來說，該節(jié)點傳遞信息的速度就比較快，其在網(wǎng)絡(luò)中的地位也就越高。在解決實際問題時，雖然有些問題要考慮每個節(jié)點的權(quán)益(例如醫(yī)院選址)，但有些問題則要考慮整體效益(例如商場選址)。

1.1.3 緊密度(Closeness)中心性指標(biāo)

有研究指出，處于網(wǎng)絡(luò)節(jié)點密集中心的點到其他節(jié)點的平均最短路徑長度最短，其能夠更快地將信息傳達到整個網(wǎng)絡(luò)，在網(wǎng)絡(luò)通信中起到了關(guān)鍵作用。如何找到這樣的關(guān)鍵節(jié)點呢？學(xué)者們提出了緊密度中心性指標(biāo)，記為Cclo。

利用緊密度中心性指標(biāo)為每個節(jié)點分配中心值時，先要計算每個節(jié)點到其他節(jié)點的最短路徑長度的總和。這樣，居于節(jié)點密集區(qū)域中心的節(jié)點會得到一個較低值(總和越小，平均長度就越小)。根據(jù)中心性指標(biāo)定義，中心值越大的節(jié)點其地位越重要，所以將最短路徑長度總和的倒數(shù)作為節(jié)點的中心值。計算任意節(jié)點x的緊密度指標(biāo)中心值公式如下[18]：

Cclo(x)=1/∑y∈Vdist(x,y)

(3)

其中，dist(x,y)為節(jié)點x和y之間的最短路徑長度。

緊密度中心性指標(biāo)反映的是當(dāng)前節(jié)點與其他節(jié)點之間連接的密切程度，其最早被用于社會網(wǎng)絡(luò)中心性的研究。Wuchty等用緊密度中心性指標(biāo)探討了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中心性問題，闡明了地方設(shè)施選址問題[18]。在生物網(wǎng)絡(luò)研究領(lǐng)域，這種中心性指標(biāo)應(yīng)用也很廣泛。

1.1.4 最短路徑介數(shù)(Shortest path betweenness)中心性指標(biāo)

在網(wǎng)絡(luò)通信中，有些節(jié)點扮演了通信“樞紐”的角色，這些節(jié)點被刪除或破壞，部分節(jié)點間的通信會被中斷，甚至整個網(wǎng)絡(luò)會陷入癱瘓。因此，從通信量的角度考慮，節(jié)點的通信量越大，其在網(wǎng)絡(luò)中的地位就越重要。因此，可以利用網(wǎng)絡(luò)中所有最短路徑中經(jīng)過某個節(jié)點的路徑的數(shù)目占最短路徑總數(shù)的比例，來衡量該節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的地位[19]。

網(wǎng)絡(luò)中任意兩節(jié)點間的最短路徑上的其他節(jié)點都承擔(dān)了這兩點間的通信流量。服務(wù)對象越多的節(jié)點(即經(jīng)過該節(jié)點的其他節(jié)點間的最短路徑越多的節(jié)點)，其對于整個網(wǎng)絡(luò)的通信來說就越重要。計算經(jīng)過一個節(jié)點的通信流量，并將這個數(shù)值作為度量其是否是關(guān)鍵節(jié)點的指標(biāo)，就得出了一個中心性指標(biāo)定義——基于最短路徑的介數(shù)中心性指標(biāo)，記為Cspb。

設(shè)節(jié)點y是節(jié)點x和z之間最短路徑上的內(nèi)部節(jié)點(y≠x且y≠z)，計算節(jié)點y的基于最短路徑介數(shù)指標(biāo)中心值公式如下[21]：

(4)

其中δxz(y)表示節(jié)點y所承擔(dān)的節(jié)點x到z的通信比率，其值為σxz(y)/σxz。而σxz表示兩節(jié)點x和z之間的最短路徑數(shù)目，σxz(y)表示兩節(jié)點x和z之間的經(jīng)過節(jié)點y的最短路徑數(shù)目。如果x和z之間沒有最短路徑存在(σxz=0)，則δxz(y)=0。

利用介數(shù)指標(biāo)可以確定信息負(fù)載繁重的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點。節(jié)點介數(shù)中心值越大，其對網(wǎng)絡(luò)通信功能的影響就越大。

1.1.5 特征向量(Eigenvector)中心性指標(biāo)

之前介紹的中心性指標(biāo)描述的是一個節(jié)點對其他節(jié)點的影響，但在有些情況下，節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的地位和功能與其鄰居的中心性有很大關(guān)聯(lián)。若一個節(jié)點擁有高中心值的鄰居，該節(jié)點也會有比較高的中心值[20]。這種中心性思想是菲利普·玻納西奇提出的，他不僅考慮了節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的位置，而且考慮了相鄰節(jié)點的反饋信息。這種思想被形式化為一組線性方程，該方程組的最大特征值λ所對應(yīng)的特征向量就是各個節(jié)點的中心值，記為Ceiv。對于任意節(jié)點vi，其特征向量中心值計算公式如下[21]：

(5)

其中，aij表示所分析的網(wǎng)絡(luò)的鄰接矩陣A的相應(yīng)元素。如果節(jié)點vi和vj之間沒有邊存在，則這個元素之為0，其與Ceiv(vj)相乘后，相應(yīng)的項消除。

特征向量指標(biāo)從節(jié)點的地位和影響力角度考慮，把單個節(jié)點的影響力歸結(jié)為所有其他節(jié)點影響力的線性組合，不僅能夠體現(xiàn)節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的地位，更能反映節(jié)點的長期影響力。

1.2 幾種中心性指標(biāo)比較分析

為了更好地了解以上介紹的幾種中心性指標(biāo)及其優(yōu)缺點，下面使用了一個網(wǎng)絡(luò)示例圖(如圖1所示)，用以展示不同中心性指標(biāo)對應(yīng)的各個節(jié)點的中心值(如表1所示)。

圖1 網(wǎng)絡(luò)示例圖

節(jié)點CdegCeccCcloCspbCeivA30.3330.1001.50.505B30.5000.11180.454C20.2500.07700.384D40.3330.1116.50.558E10.2500.07100.202F10.2500.05900.068G20.3330.08350.188

在這些中心性指標(biāo)中，度指標(biāo)直接使用了網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的度信息，反映了一個節(jié)點與其鄰居節(jié)點建立直接聯(lián)系的能力，未考慮節(jié)點對整個網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的影響力。實際研究中也表明，僅僅從度值的角度判斷關(guān)鍵節(jié)點不是很準(zhǔn)確。例如圖1中，節(jié)點A的度中心值比節(jié)點G的大，說明節(jié)點A比G更重要，但刪除節(jié)點A后(如圖2所示)，網(wǎng)絡(luò)仍然是連通的，而刪除節(jié)點G后(如圖3所示)，網(wǎng)絡(luò)被分解成兩個互不連通的部分。從這個網(wǎng)絡(luò)連通角度考慮，顯然節(jié)點G比節(jié)點A重要，是維護網(wǎng)絡(luò)連通性的關(guān)鍵節(jié)點之一。

圖2 刪除節(jié)點A的示例圖

圖3 刪除節(jié)點G的示例圖

離心率、緊密度和最短路徑介數(shù)等中心性指標(biāo)都利用了網(wǎng)絡(luò)圖的最短路徑信息，區(qū)別在于離心率和緊密度中心性指標(biāo)使用的是兩點間的最短路徑長度，其中，離心率指標(biāo)考慮的是單一通信距離，反映了當(dāng)前節(jié)點與網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中心的遠近關(guān)系。由表1可知，圖1網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點B的度雖然比節(jié)點D的小，但它更接近于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的中心。緊密度指標(biāo)關(guān)注的是節(jié)點與所有其他節(jié)點的平均通信距離，其反映了當(dāng)前節(jié)點與網(wǎng)絡(luò)節(jié)點密集區(qū)域中心的距離關(guān)系。例如，圖1網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點B的緊密度中心值與節(jié)點D的相同，說明這兩個節(jié)點與密集中心的距離相同，即在這種指標(biāo)下，節(jié)點B和D具有同等的關(guān)鍵性。最短路徑介數(shù)指標(biāo)使用的是經(jīng)過節(jié)點的最短路徑數(shù)目，計算節(jié)點所承擔(dān)的通信量。這種指標(biāo)關(guān)注的是節(jié)點對整個網(wǎng)絡(luò)連通性的影響。圖1中，節(jié)點A和B的度都是3，但節(jié)點B能影響到整個網(wǎng)絡(luò)的連通性，且比節(jié)點D的影響更大。

特征向量指標(biāo)是利用鄰居節(jié)點的反饋信息，衡量一個節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的地位及其影響力。對于任意節(jié)點，其鄰居節(jié)點的特征向量中心值越高或者鄰居越多，該節(jié)點的中心值也就越高。圖1網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點E和F，都是度為1的節(jié)點，即網(wǎng)絡(luò)邊緣節(jié)點。由于E的鄰居D比F的鄰居G的中心值要高，因此E得到一個相對高一點的特征向量中心值。

通過以上分析可見，不同的中心性指標(biāo)是根據(jù)所研究的特定問題而定義的。對于同一個網(wǎng)絡(luò)，應(yīng)用不同的中心性指標(biāo)對網(wǎng)絡(luò)節(jié)點進行排序時，得到的結(jié)果會有很大差異。因此，即使是同一個網(wǎng)絡(luò)，不同中心性指標(biāo)的中心值之間沒有可比較性。另外，對于不同的網(wǎng)絡(luò)，同一種中心性指標(biāo)的中心值也沒有可比性。在研究不同的生物網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點時，也應(yīng)根據(jù)具體的問題選擇合適的中心性指標(biāo)，可以結(jié)合多種中心性指標(biāo)，從不同的角度分析其節(jié)點的關(guān)鍵性。

2 生物網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點的識別方法

在生物網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點識別研究中，研究者利用網(wǎng)絡(luò)模型模擬生物體細胞內(nèi)的物質(zhì)活動。這些網(wǎng)絡(luò)模型大多數(shù)情況下表現(xiàn)出了小世界特性和無標(biāo)度特性，因此，研究者們直接使用或擴展了其他復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的研究方法，用以識別其關(guān)鍵節(jié)點。

2.1 生物網(wǎng)絡(luò)模型

不同的生物網(wǎng)絡(luò)，其物質(zhì)之間的作用關(guān)系有所不同，因此，在分析研究各種生物網(wǎng)絡(luò)時所使用的具體的網(wǎng)絡(luò)模型也有所區(qū)別。例如，在研究細胞中蛋白質(zhì)的作用時，各種蛋白質(zhì)被看作一個節(jié)點。由于蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間會相互影響，代表蛋白質(zhì)的節(jié)點與節(jié)點之間就具有相互影響的關(guān)系，這種關(guān)系被看作一條無向邊，因此形成了用無向圖所表示的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)(圖4)；代謝網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點之間具有先后的轉(zhuǎn)換關(guān)系，其通常使用的是有向圖(圖5)；基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的各節(jié)點之間具有調(diào)控和被調(diào)控的關(guān)系，所以也使用有向圖進行分析。

圖4 酵母蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)模型[22]

圖5 Buchnera aphidicola代謝網(wǎng)絡(luò)模型[23]

在使用中心性方法分析識別生物網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點時，有的中心性指標(biāo)要求網(wǎng)絡(luò)模型必須是(強)連通圖。但通常所獲取的生物網(wǎng)絡(luò)模型并非是連通的，會存在一些獨立的點或者有一些互不連接的連通子圖。一種方法是將不連接的兩個點之間的最短路徑長度定義為無窮大。另一種方法是根據(jù)連通性將網(wǎng)絡(luò)分解為幾個連通分支，再將每個分支作為一個獨立的網(wǎng)絡(luò)進行分析。

2.2 中心性分析法

中心性分析法是根據(jù)某種中心性指標(biāo)計算各個網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的中心值，并根據(jù)該值對節(jié)點進行排序，然后根據(jù)節(jié)點的排名判斷節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的地位和功能，確定其是否是關(guān)鍵節(jié)點。這種網(wǎng)絡(luò)元素排序方法在識別生物過程中的關(guān)鍵參與者特別有用，可以幫助了解潛在的生物過程。

Jeong等利用度中心性分析了酵母菌的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，討論了高中心性值的蛋白質(zhì)淘汰后對生物體的影響，并證明了高度值的蛋白質(zhì)成為生物體必需品的可能性要比低度值的蛋白質(zhì)大[24]。Bergmann等在研究釀酒酵母、大腸桿菌和秀麗隱桿線蟲的基因共表達網(wǎng)絡(luò)(Gene co-expression network)過程中也使用了度中心性指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)對有機體來說度高的基因可能更重要[25]。Ma和Zeng[26]根據(jù)稍微修改的緊密度中心性方法，識別出了大腸桿菌代謝網(wǎng)絡(luò)中排第八和第十的代謝物是糖酵解和檸檬酸酸循環(huán)通路的一部分。

Joy[27]等在識別酵母關(guān)鍵蛋白質(zhì)時，發(fā)現(xiàn)介數(shù)中心值高的蛋白質(zhì)的度中心值有高有低。特別是具有高介數(shù)值和低度值的蛋白質(zhì)，他們可能維護著網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的完整性。Potapov等[28]將介數(shù)中心化方法用于研究哺乳動物轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并指出在不同元素的生物學(xué)意義方面介數(shù)是最具有代表性的拓?fù)涮卣鳌?/p>

有時為了更準(zhǔn)確地分析和識別生物網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點，研究人員會同時使用多種中心性指標(biāo)。Hahn等[29]選取了酵母、蠕蟲和蒼蠅的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，并利用度、緊密度和介數(shù)指標(biāo)分析比較了這3個網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點，結(jié)果顯示關(guān)鍵節(jié)點的平均中心值明顯高于非關(guān)鍵節(jié)點的中心值。Estrada[30]利用應(yīng)用度、緊密度、介數(shù)、特征向量等多種中心性指標(biāo)，分析了酵母的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，其研究表明中心性指標(biāo)能夠比隨機選擇策略更好地識別關(guān)鍵蛋白質(zhì)。

2.3 其他識別法分析

由于中心性指標(biāo)是根據(jù)特定的問題定義一個函數(shù)，為網(wǎng)絡(luò)中的每個節(jié)點分配一個中心值，因此單一的中心性指標(biāo)所提供的生物信息比較有限。生物網(wǎng)絡(luò)中各個節(jié)點的功能及其相互關(guān)系比較復(fù)雜，單獨使用這些指標(biāo)參數(shù)所獲得的關(guān)鍵節(jié)點的生物學(xué)意義比較低，且存在一些缺陷。為此，一些研究者提出了使用綜合參數(shù)識別生物網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點的方法，也有一些人另辟蹊徑。

黃海濱等[31]在相關(guān)研究中，將關(guān)鍵蛋白質(zhì)識別看成是一類特殊的模式識別，以分子之間的量化關(guān)系(拓?fù)鋮?shù))為依據(jù)，利用復(fù)合參數(shù)來識別蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點。對于蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的任意節(jié)點vi，他們將各種中心性指標(biāo)得到的中心值，作為該節(jié)點的拓?fù)鋮?shù)集，并將所有節(jié)點的拓?fù)鋮?shù)集組成一個矩陣——關(guān)鍵節(jié)點識別矩陣，其元素就是節(jié)點在對應(yīng)的中心性指標(biāo)下的中心值。在分析了各參數(shù)與節(jié)點關(guān)鍵性的相關(guān)性和參數(shù)之間的相關(guān)性后，選擇合適的參數(shù)組成復(fù)合參數(shù)。根據(jù)復(fù)合參數(shù)中的一個參數(shù)對關(guān)鍵節(jié)點識別矩陣進行排序，篩選出若干節(jié)點，然后再根據(jù)其他參數(shù)進行識別。其實踐表明這種復(fù)合參數(shù)異步識別法的性能明顯高于獨立參數(shù)識別法。

楊汀依[32]在以往識別方法的基礎(chǔ)上，提出了灰色關(guān)聯(lián)分析法和熵權(quán)法來建立各種中心性指標(biāo)之間的關(guān)系，綜合考慮多個中心性指標(biāo)，從而確立網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點?；疑P(guān)聯(lián)分析法是依據(jù)各因素間發(fā)展趨勢的相異或者相似程度，期望通過特殊的方法，尋找它們之間的數(shù)值關(guān)系，這種關(guān)系指的是中心性指標(biāo)關(guān)聯(lián)系數(shù)和節(jié)點的關(guān)聯(lián)度。節(jié)點的關(guān)聯(lián)度越大，說明其越重要。在信息論中，熵表示的是不確定性的量度，其值越小，信息的效用值就越大，反之，信息的效用值就越小。將節(jié)點和指標(biāo)值矩陣作為信息的載體——判斷矩陣，并以此計算出各個中心性指標(biāo)的熵權(quán)值[32]。在利用灰色關(guān)聯(lián)分析法分析計算每個節(jié)點的關(guān)聯(lián)度時，引入熵權(quán)值，提高了節(jié)點關(guān)聯(lián)度的準(zhǔn)確性。

Ulitsky和Shamir[33]擴展了Kelley和Ideker的將遺傳網(wǎng)絡(luò)和物理網(wǎng)絡(luò)一起分析的方法，將蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)和對應(yīng)的遺傳網(wǎng)絡(luò)結(jié)合起來，開發(fā)了獨特的分析工具，在物理環(huán)境下分析遺傳交互。在該研究中，蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中的一個連通子圖被定義為路徑(pathway)，通過貪婪算法獲得遺傳網(wǎng)絡(luò)中相互之間有密集交互的兩個不同路徑，這種關(guān)系定義為關(guān)聯(lián)路徑模式(Between-pathway-model,BPM)。他們通過該方法獲得了140種模式，同時確定了與所在模式中的兩條路徑都有許多物理交互的“樞紐”蛋白質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)了其中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。

陸聿[34]將基礎(chǔ)物理學(xué)中的“勢場”概念運用到蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中，提出了一種基于拓?fù)鋭莸牡鞍踪|(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點識別方法。該方法的基本思想是將網(wǎng)絡(luò)中的每一個節(jié)點都當(dāng)作一個物理粒子，在它周圍存在一個虛擬的作用場，由此網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點的相互作用就聯(lián)合形成了一個勢場；采用高斯勢函數(shù)來描述網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點間的相互作用，其對應(yīng)的場就是拓?fù)鋭輬觯煌ㄟ^對每一個節(jié)點的拓?fù)鋭莸闹颠M行定義和計算，就能夠獲得一個基于網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋭莸姆从彻?jié)點關(guān)鍵性的精確排序。

丁德武和彭秀芬[35]提出了從節(jié)點對社團貢獻的角度來識別關(guān)鍵節(jié)點的方法。該方法首先采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)鏈接聚類算法從生物網(wǎng)絡(luò)中提取富含生物學(xué)功能意義的社團。這些社團是相互交疊的，網(wǎng)絡(luò)中某些節(jié)點可能屬于多個社團，因此可以根據(jù)這一點來評價節(jié)點的關(guān)鍵性。研究人員分別從激酶與磷酸酶交互網(wǎng)絡(luò)和小RNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提取了10個和14個富含生物學(xué)功能意義的社團，并識別了其中連接最多社團數(shù)量的節(jié)點。這種方法不僅分析了生物網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，還研究了節(jié)點對生物網(wǎng)絡(luò)功能關(guān)系的影響，依據(jù)節(jié)點對生物網(wǎng)絡(luò)功能的貢獻值，識別出了具有生物學(xué)意義的關(guān)鍵節(jié)點。

丁德武[36]還提出了利用主成分分析法來研究代謝網(wǎng)絡(luò)的中心化問題。該方法是選取節(jié)點的P個指標(biāo)(x1,x2,…,xp)，并對其進行標(biāo)準(zhǔn)化。然后，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)矩陣建立相關(guān)系數(shù)矩陣R，求出R的特征值及其對應(yīng)的特征向量，并由累積方差貢獻率確定主成分的個數(shù)及各個主成分。最后，選取累積貢獻率最高的主成分，并根據(jù)對應(yīng)的線性方程分析主成分的值，以確定各個節(jié)點的排名。

上述關(guān)鍵節(jié)點識別方法都是通過特定的方法為節(jié)點賦值，并根據(jù)該值對節(jié)點進行排序，并據(jù)此確定關(guān)鍵節(jié)點。研究表明生物網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的關(guān)鍵性不僅僅由網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)決定，還受到節(jié)點自身生物學(xué)功能意義和細胞物質(zhì)遺傳特性的影響[37-39]。

3 結(jié)語

生命科學(xué)的發(fā)展帶動了生物網(wǎng)絡(luò)相關(guān)研究的進步，分析研究生物網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點及其相互關(guān)系，可以從生物信息學(xué)角度為醫(yī)藥發(fā)展提供有價值的理論和方法。本文從復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論和圖論出發(fā)，討論和分析了幾種用于節(jié)點關(guān)鍵性排序的指標(biāo)和識別關(guān)鍵節(jié)點的方法。這些生物網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點的識別方法各有所長，共同點都是以網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，分析研究節(jié)點間的相互關(guān)系以確定節(jié)點的關(guān)鍵性。生物網(wǎng)絡(luò)與其他復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的區(qū)別在于其節(jié)點具有生物學(xué)意義，在今后的研究中應(yīng)更多地考慮細胞物質(zhì)的生物學(xué)信息，才能更準(zhǔn)確地識別具有實際生物學(xué)意義的關(guān)鍵節(jié)點。

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Methods for the identification of key nodes in bionetworks

PENG Xiu-fen

(College of Mathematics and Computer Science, Chizhou University, Chizhou 247000, China)

Biological network is a kind of typical complex network, thus the methods for identifying of the key nodes in biological networks are mainly from general complex network methods. This paper introduces several methods for the key indicators in the general complex networks, and then sums up the methods for the identification of key nodes in biological networks. It points out the differences between the biological network key nodes recognition and other general complex networks. The research directions is also discussed.

graph theory; complex network; centrality index; biological network; key node

2016-08-15；

2016-08-19

安徽省高校省級優(yōu)秀青年人才基金重點項目(生物網(wǎng)絡(luò)的隨機Petri網(wǎng)模型構(gòu)建與分析，2013SQRL096ZD)；池州學(xué)院自然科學(xué)研究項目(2013ZRZ003)；安徽省教育廳自然科學(xué)重點項目(KJ2015A264)

彭秀芬, 講師, 碩士, 主要研究領(lǐng)域為生物信息學(xué)、計算機應(yīng)用，E-mail：xiufenpeng@qq.com

Q811.4

A

2095-1736(2017)04-0104-06

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2017.04.104