王朝駒，董越，蘭怡

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院干部二科，烏魯木齊，830000）

·論著·

螺內(nèi)酯改善急性心肌梗死后心室重構(gòu)的劑量效應(yīng)

王朝駒，董越，蘭怡

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院干部二科，烏魯木齊，830000）

目的評價不同劑量螺內(nèi)酯改善急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后心室重構(gòu)的劑量效應(yīng)。方法選擇2010年1月至2015年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院住院治療的AMI患者93例，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為螺內(nèi)酯20 mg/d組（31例）、螺內(nèi)酯40 mg/d組（32例）和對照組（30例），隨訪6個月后觀察各組心室重構(gòu)的程度。結(jié)果各組分別有28例、30例和26例完成超聲心動圖檢查，治療6個月后3組左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）均有一定程度升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。以治療前為協(xié)變量，治療后上述5個指標(biāo)組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為35.71%、40.00%和30.77%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.148，P=0.929）。結(jié)論血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻斷藥均有一定程度的抗心室重構(gòu)療效，常規(guī)治療基礎(chǔ)上不同劑量螺內(nèi)酯的治療效果無明顯差異。

心肌梗死；心室重構(gòu)；螺內(nèi)酯；量效關(guān)系

左心室重構(gòu)（LVRD）是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后常見的進(jìn)行性病理生理過程，與心力衰竭、心律失常等不良預(yù)后密切相關(guān)，并且成為AMI后心血管事件的主要原因之一［1］。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在AMI后心室重構(gòu)的病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要的作用，Pitt［2］首先證明了醛固酮拮抗劑在預(yù)防醛固酮對慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)中具有積極作用，后期的EPHESUS研究［3］再次印證了螺內(nèi)酯對AMI患者的保護(hù)作用，該研究還發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用與劑量相關(guān)。因此，螺內(nèi)酯聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI）和β受體阻斷藥已作為左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%的AMI患者一線治療手段，但對于LVEF≥40%的患者服用螺內(nèi)酯的報道較少。為進(jìn)一步探討不同劑量螺內(nèi)酯對AMI心室重構(gòu)的預(yù)防效果，本研究選取部分患者進(jìn)行6個月的隨訪研究，現(xiàn)報道如下。

1資料和方法

1.1一般資料

選擇2010年1月至2015年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院住院治療的AMI患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡40 70周歲，性別不限；（2）典型的胸痛持續(xù)時間＞30 min、心電圖檢查顯示兩個或以上的導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)ST段壓低＞1 mV，臨床確診為急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）首次發(fā)作［4］；（3）成功接受血運(yùn)重建治療（包括溶栓和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療），LVEF≥40%；（4）了解研究內(nèi)容并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝、腎、中樞和血液等系統(tǒng)嚴(yán)重或進(jìn)行性疾??；（2）預(yù)期壽命＜1年；（3）高鉀血癥（＞5.5 mg/L）；（4）既往接受過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；（5）心功能不全［紐約心臟協(xié)會（NYHA）＞Ⅱ級］。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為螺內(nèi)酯20 mg/d組（31例）、螺內(nèi)酯40 mg/d組（32例）和對照組（30例）。

1.2治療方法

（1）常規(guī)治療：遵循心肌梗死治療指南，根據(jù)患者發(fā)病前服藥習(xí)慣和血運(yùn)重建后全身禁忌情況選擇ACEI、β受體阻斷藥、抗血小板制劑或降脂藥物。（2）抗心室重構(gòu)治療：螺內(nèi)酯低劑量組和高劑量組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別口服螺內(nèi)酯片（20 mg/片，國藥準(zhǔn)字H31021273，上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)）20 mg/d和40 mg/d，療程6個月。

1.3評價指標(biāo)

采用SEQUOIA S-512型超聲診斷儀（德國西門子公司生產(chǎn)），檢查方法如下：取胸骨長軸面，以左心室腱索水平作為標(biāo)準(zhǔn)測量區(qū)，測量左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）和左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）；通過描記心尖四腔心切面、二腔心切面心內(nèi)膜在收縮末期及舒張末期軌跡，應(yīng)用雙平面面積長度法計算出左心室舒張 末期容積（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室收縮末期容積（left ventricular endsystolic volume，LVESV）、LVEF，上述測量均取3個不同的心動周期取其平均值，操作者為本院高年資超聲科醫(yī)師，而且處于盲態(tài)下檢查。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

以SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料使用“KolmogorovSmirnov”作正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以（）描述，組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M（P25P75）表示，組間比較采用 MannWhitheyU檢驗(yàn)。計數(shù)資料以［n（%）］描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以治療前心功能為協(xié)變量，治療后進(jìn)行協(xié)方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組基線資料比較

共入組93例ST段抬高型心肌梗死患者，其中螺內(nèi)酯20 mg/d組31例、螺內(nèi)酯40 mg/d組32例、對照組30例。3組各有3例、2例和4例患者中斷服藥、接受冠狀動脈旁路移植術(shù)或拒絕隨訪。各組分別有28例、30例和26例完成超聲心動圖檢查，數(shù)據(jù)納入分析。3組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、既往史和病情等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1和表2。

2.2各組心功能比較

治療6個月后3組LVEDD、LVESD與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；LVEDV、LVESV、LVEF均有一定程度升高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；以治療前為協(xié)變量，治療后LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV、LVEF組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.3各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3組均有部分患者在隨訪末期出現(xiàn)輕度高鉀血癥，停藥后血鉀恢復(fù)，螺內(nèi)酯組各有2例和1例患者出現(xiàn)男性乳房發(fā)育，各組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.148，P=0.929），見表4。

表13 組計數(shù)基線資料比較 ［n（%）］

表2 3組計量基線資料比較 ［±s］

表2 3組計量基線資料比較 ［±s］

注：★指發(fā)病后到血運(yùn)重建成功的時間

項(xiàng)目n年齡（歲）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）血運(yùn)重建時間（h）★超聲心動圖LVEDD（cm）LVESD（cm）LVEDV（mL）LVESV（mL）LVEF（%）M（P25P75）螺內(nèi)酯20 mg/d組28 58.23±6.64 25.42±3.38 4.31±3.38螺內(nèi)酯40 mg/d組30 60.32±7.73 26.17±4.05 4.93±2.71對照組26 57.78±8.83 26.72±3.93 5.01±3.30 t值P值1.227 1.831 2.773 0.513 0.440 0.146 4.81±0.51 3.31±0.42 96.57±24.76 49.68±18.74 50.35（41.3755.37）4.76±0.47 3.24±0.40 98.26±28.42 48.93±18.67 51.34（42.3556.63）4.96±0.44 3.39±0.52 97.71±27.45 47.63±21.38 49.23（40.8854.78）1.673 0.984 1.562 1.790 z=2.147 0.342 0.663 0.401 0.331 0.360

表3 治療后3組心功能比較 ［±s］

表3 治療后3組心功能比較 ［±s］

注：與對照組（表2）比較，*P＜0.05

項(xiàng)目n LVEDD（cm）LVESD（cm）LVEDV（mL）LVESV（mL）LVEF（%）M（P25P75）螺內(nèi)酯20 mg/d組28 4.82±0.47 3.28±0.45 98.63±18.91*47.33±16.53*52.46（42.5356.03）*螺內(nèi)酯40 mg/d組30 4.68±0.55 3.17±0.39 97.51±23.78*45.50±15.71*54.48（43.3757.45）*對照組26 4.84±0.52 3.40±0.41 96.63±25.06*46.85±15.79*51.48（43.7856.23）*t值P值2.245 1.043 1.386 2.175 Z=3.021 0.357 0.448 0.405 0.301 0.068

表43 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

3討論

AMI后心室重構(gòu)是心肌梗死后左心室的大小、形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能變化的過程。近年來，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用日益受到學(xué)界的關(guān)注，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活及其對心室重構(gòu)的影響基本得到確認(rèn)［5］。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在心肌細(xì)胞中存在醛固酮受體，醛固酮受體的激活可能通過調(diào)節(jié)離子的活動、心肌纖維化加速等機(jī)制導(dǎo)致心肌重構(gòu)和心室肥厚；醛固酮也可直接作用于心肌與冠狀動脈小血管，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)、膠原沉積，加重心肌重構(gòu)和纖維化［6］，基礎(chǔ)研究還發(fā)現(xiàn)，心肌中醛固酮主要來自兩條途徑，一條途徑是心肌從血漿中攝取的醛固酮，另一途徑由通過獨(dú)立于腎上腺之外的心血管醛固酮形成系統(tǒng)進(jìn)行合成，兩者共同導(dǎo)致心肌間質(zhì)增生和心肌纖維化，最終導(dǎo)致左心室肥大、充血性心力衰竭和心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥［7］。隨著醛固酮病理機(jī)制研究的不斷深入，明確螺內(nèi)酯抑制AMI后左心室非梗死區(qū)膠原增生的實(shí)際效果日益迫切。

1999年在美國進(jìn)行的RALES試驗(yàn)首次評價螺內(nèi)酯在慢性心力衰竭的價值，該研究入選了1 663例心功能ⅢⅣ（LVEF＜35%）的重度心力衰竭患者，在常規(guī)抗心力衰竭藥物（利尿劑、ACEI、地高辛、β受體阻斷藥）的基礎(chǔ)上給予螺內(nèi)酯2550 mg/d或安慰劑，隨訪周期24個月，研究由于效果顯著而提前1年終止。該結(jié)果顯示長期口服小劑量螺內(nèi)酯可使心力衰竭患者的總病死率下降30%，猝死下降31%，心力衰竭惡化住院率下降低35%；安全性方面：嚴(yán)重高血鉀（≥6.0 mmol/L）的發(fā)生率為1%，男性乳房發(fā)育在螺內(nèi)酯組明顯增多（約10%），但與螺內(nèi)酯對心力衰竭的改善效果相比，學(xué)者認(rèn)為該水平的不良反應(yīng)可以接受。

隨后的EPHESUS試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)每天50 mg或更大劑量的螺內(nèi)酯取得了更好的療效，但并發(fā)高鉀血癥的幾率也增加。因此，本研究將高劑量控制在40 mg/d。國內(nèi)李亞芹［8］的研究認(rèn)為螺內(nèi)酯可抑制AMI患者左心室重構(gòu)，改善心功能，效果優(yōu)于安慰劑對照組，但低劑量（20 mg/d）與高劑量（40 mg/d）療效無顯著性差異，具體原因未做陳述。本研究也發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯治療6個月后，雖然各組收縮和舒張功能改善，但組間比較無明顯差異，究其原因，筆者認(rèn)為與本研究中ACEI、β受體阻斷藥的大量使用有直接關(guān)系。ACEI對左心室重構(gòu)也有明顯抑制作用，其機(jī)制之一是減少了醛固酮的分泌［9］，Hayashi［10］也認(rèn)為其研究中螺內(nèi)酯的抗心室重構(gòu)效果與ACEI和β受體阻斷藥用量偏低有關(guān)（依那普利和β受體阻滯劑使用率不足30%），而本研究中兩種藥物的使用率較高（70%以上），所以療效差異不明顯。Hayashi還發(fā)現(xiàn)服用螺內(nèi)酯的患者LVEDV會上升而LVESV下降，從而導(dǎo)致心室容積增加，其認(rèn)為這就是螺內(nèi)酯的抗心室重構(gòu)作用最直接的體現(xiàn)。本研究中各組患者均有較長的心肌肥厚病史，高比例的ACEI和β受體阻斷藥使用減輕了心肌重構(gòu)的負(fù)擔(dān)，表現(xiàn)為反映心室容積的LVEDV、LVESV、LVEF有一定程度升高，螺內(nèi)酯的臨床療效因此被掩蓋［11］。

對本研究數(shù)據(jù)的解讀有幾點(diǎn)值得注意：（1）單中心研究，樣本量較少，選擇性偏移在所難免；（2）各組治療后平均LVEF均達(dá)到50%以上，筆者認(rèn)為可能與溶栓和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療較早、藥物治療及時和下壁心肌梗死較少有關(guān)，但入選患者的基礎(chǔ)病情較輕，也可能是療效差異不顯著的原因；（3）由于嚴(yán)重高血鉀危險的增長，長期使用ACEI加螺內(nèi)酯的安全性已成為人們所關(guān)注的焦點(diǎn)［12］，因此聯(lián)合β受體阻斷藥的實(shí)際效果對臨床更具實(shí)際意義。

綜上所述，由于ACEI和β受體阻斷藥均有一定的抗心室重構(gòu)療效，常規(guī)治療基礎(chǔ)上不同劑量螺內(nèi)酯的治療效果無明顯差異。

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Dose response of spironolactone for improving ventricular remodeling after acute myocardial infarction

WANG Zhaoju，DONG Yue，LAN Yi
（No.2 Cadre Ward，Chinese Medicine Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，China）

ObjectivesTo evaluate the dose response of spironolactone for improving ventricular remodeling after acute myocardial infarction（AMI）MethodsFrom January 2010 to December 2015，93 patients with AMI were randomly（random number table）divided into spironolactone 20 mg/d group（n=31），spironolactone 40 mg/d group（n=32）and control group（n=30）in Chinese Medicine Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University.Ventricular remodelings of the three group were observed after 6 months followupResultsThere were 28，30 and 26 patients completed echocardiographic examination in each groupThere were no significant changes of left ventricular end diastolic diameter（LVEDD），left ventricular end systolic diameter（LVESD）between pre-treatment and after six months treatment in the three groups（P＞0.05）.However，left ventricular enddiastolic volume（LVEDV），left ventricular endsystolic volume（LVESV），left ventricular ejection fraction（LVEF）increased slightly compared to pretreatment（P＜0.05）Taking pretreatment as a covariate，the differences among uper 5 indexes of the three groups after treatment were not statistically significant（P＞0.05）Incidences of adverse reactions in three groups were 35.71%，40.00%and 30.77%，the differences among the three groups were not statistically significant（χ2=0.148，P=0.929）ConclusionsAngiotensinconverting enzyme inhibitor（ACEI）and βblockers have some antiventricular remodeling effectThere is no significant difference of treatment effect for different doses spironolactone in the base of conventional therapy

myocardial infarction；ventricular remodeling；spironolactone；doseeffect

R542.

A

10079688（2017）04038705

20160801）

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.04.07

王朝駒（1972），男，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)樾难軆?nèi)科疾病診治。

蘭怡，Email：lanyi3277@aliyun.com