趙連明姜輝*賀菊喬趙勇汪李虎周安方梁季鴻

1. 北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科（北京 100191）；2. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院；3. 北京市海軍總院；4. 廣東省婦幼保健院；5. 湖北省中醫(yī)院；6. 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

生精膠囊治療少弱精子癥患者的臨床研究

趙連明1姜輝1*賀菊喬2趙勇3汪李虎4周安方5梁季鴻6

1. 北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科（北京 100191）；2. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院；3. 北京市海軍總院；4. 廣東省婦幼保健院；5. 湖北省中醫(yī)院；6. 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

目的 研究生精膠囊對(duì)于男性少弱精子癥的治療效果。方法 本研究為多中心、開(kāi)放性、劑量固定、前后自身對(duì)照研究。生精膠囊使用方法每日3次，每次4粒，共服用3個(gè)月。結(jié)果 有265位患者完成了此研究，平均年齡為（32.7±5.32）歲。其中存在少精子癥的患者共164人，65.8%的少精子癥患者經(jīng)治療精子濃度恢復(fù)到正常，全部患者的平均精子濃度從（19.47±15.7）×106/mL增長(zhǎng)到（29.45±19.62）×106/mL；存在弱精子癥的患者共253人，49.4%的弱精子癥患者經(jīng)過(guò)治療精子活力恢復(fù)到正常。在研究過(guò)程中僅2人出現(xiàn)不良反應(yīng)，1人胃部有不適，1人有上火癥狀，未處理，自行好轉(zhuǎn)。結(jié)論 生精膠囊治療少弱精子癥患者安全有效。

生精膠囊; 不育, 男性; 少精子癥; 弱精子癥

男性不育的問(wèn)題已經(jīng)成為全球醫(yī)學(xué)界的一個(gè)治療難題，隨著男性不育發(fā)病率的逐步提高，這個(gè)問(wèn)題也越來(lái)越受到大家的重視。有關(guān)調(diào)查顯示，全球約有15%的已婚夫婦受到不育的困擾，其中由男性因素所致的占到了一半左右[1]。在男性不育中，有些患者病因明確，比如梗阻性無(wú)精子癥患者，通過(guò)解除患者的梗阻因素比較容易達(dá)到受孕的目的。然而，男性不育中更大比例的患者是特發(fā)性不育，沒(méi)有明確的病因，僅僅表現(xiàn)為少精子癥、弱精子癥等等。雖然有關(guān)少弱精子癥的治療藥物不斷出現(xiàn)，但臨床療效尚不盡如人意[2]。生精膠囊承載著我國(guó)傳承數(shù)千年古老醫(yī)學(xué)的精髓，是我國(guó)特有的對(duì)于此類(lèi)少弱精子癥患者的治療武器。在現(xiàn)代工藝下生精膠囊的效果如何？此次由北京大學(xué)第三醫(yī)院牽頭，組織全國(guó)有影響力的多家生殖中心進(jìn)行了一項(xiàng)多中心的研究，報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.試驗(yàn)方法：本文采用多中心、開(kāi)放性、劑量固定和自身前后對(duì)照的臨床研究。

2. 用藥方案：對(duì)于篩選合格的患者，服用生精膠囊，一天3次，一次4粒，共3個(gè)月，每個(gè)月復(fù)查精液，評(píng)估藥物的療效。生精膠囊，遵義廖元和堂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字z20027672，有效期18個(gè)月。

二、病例選擇

1. 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）夫婦婚后同居1年以上，正常性生活并且未采取任何避孕措施，女方一直未受孕；（2）符合西醫(yī)男性不育癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷為輕中度少精子和（或）輕中度弱精子癥患者；（3）受試者在觀察前 1個(gè)月未用改善精子濃度或活力的中西藥物。

本研究共有280例符合上述標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn)入臨床研究。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）配偶是不孕癥患者；（2）逆行射精或不射精；（3）服用抗癲癇藥、抗腫瘤等有礙生精及精子活力藥物的患者；（4）先天性睪丸發(fā)育不良、睪丸萎縮、精路梗阻、精索靜脈曲張Ⅱ度（包括Ⅱ度）以上者；（5）合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者，精神病患者和其他嚴(yán)重疾病患者；（6）正參加或1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)的患者。

3. 剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗(yàn)者；（2）試驗(yàn)過(guò)程中，患者發(fā)生其他疾病，影響療效和安全性判斷者；（3）受試者依從性差，用藥依從性＜80%或＞120%，或自動(dòng)中途換藥；（4）無(wú)論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行；（5）受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢測(cè)而失訪者。

三、觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)為精子濃度、a級(jí)精子、（a+b）級(jí)精子；次級(jí)指標(biāo)為精子總活力、精液量。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 19統(tǒng)計(jì)分析軟件。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組各次就診的計(jì)量資料將采用±s進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。與入選時(shí)基線值進(jìn)行比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較組內(nèi)治療前后差異。治療前后的差值比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。

結(jié)果

本次研究280例患者中最終完成研究的共265人，脫落15人，脫落率為（5.4%，15/280），主要脫落原因?yàn)槭гL。265位完成研究的患者年齡從23歲至42歲，平均年齡為（32.7±5.32）歲，不育年限（3.6±2.33）年。

一、治療前和治療后4周、8周和12周精子參數(shù)的總體變化

從表1中我們可以看到，經(jīng)過(guò)生精膠囊治療4周、8周、12周后，患者的精子濃度、精子總數(shù)、前向運(yùn)動(dòng)百分率和總活力均有了升高，并且與治療前的指標(biāo)有顯著性差異（P＜0.05）。其中前向運(yùn)動(dòng)精子百分率的提升最為顯著，達(dá)到了基礎(chǔ)值的2倍。

表1 治療前和治療后4周、8周和12周精子參數(shù)的總體變化（±s）

注：與治療前比較，*為P＜0.05

治療后4周后8周后12周后量(mL)2.87±1.232.94±1.14 2.96±1.253.06±1.10*濃度(106/mL)19.47±15.722.48±15.5*25.93±16.93*29.45±19.62*精子總數(shù)(×106)56.78±53.4566.03±54.2*79.01±71.48*89.82±66.97*前向運(yùn)動(dòng)(%)15.88±9.8416.4±8.97*26.65±13.02*31.46±15.4*非前向運(yùn)動(dòng)(%)15.0±8.516.4±8.97*17.46±9.5*18.93±9.34*總活力(%)30.88±15.2138.11±17.79*44.12±18.16*50.39±19.89*治療前

二、分層分析治療前后患者精子濃度的改變

從表2中我們看到，經(jīng)過(guò)治療后，164例少精子癥患者中有108例患者恢復(fù)了正常活力，占65.9%（108/164），顯示了生精膠囊對(duì)于精子濃度治療的有效性。其中10例重度少精子癥患者治療12周后，7例患者精子濃度恢復(fù)正常，2例患者轉(zhuǎn)為輕度少精子癥，1例患者轉(zhuǎn)為中度少精子癥。

三、分層分析治療前后患者精子活力的改變

從表3中我們可以看到，經(jīng)過(guò)治療后中、重度弱精子癥的患者明顯減少。253例弱精子癥患者經(jīng)過(guò)12周的治療后125例患者精子活力恢復(fù)正常，占49.4%（125/253）。而活力提升了一個(gè)級(jí)別的患者總數(shù)為202例（79.8%）。對(duì)于130例中度弱精癥患者112例（86.2%，112/130）活力均至少提升一個(gè)級(jí)別。對(duì)于52例重度弱精子癥患者42例（80.8%，42/52）活力均至少提升一個(gè)級(jí)別。

四、安全性研究

整個(gè)研究過(guò)程中僅有2例患者有不良反應(yīng)，1例是輕度胃部不適，另一例是上火，未給予特殊處理，均自行消除。

表3 不同程度弱精子癥患者治療前與治療后4、8、12 周精子活力的變化（n）

討論

隨著近20年來(lái)我國(guó)男科學(xué)的發(fā)展，對(duì)于男性不育的認(rèn)識(shí)也逐漸增加。男性不育癥的發(fā)病率占到了生育年齡夫婦的15%～20%，其中男性因素導(dǎo)致的不育約占一半。目前醫(yī)學(xué)對(duì)于男性生育力的評(píng)價(jià)主要還是通過(guò)精液的參數(shù)。1998年全國(guó)2‰生育抽樣調(diào)查結(jié)果顯示：我國(guó)主要民族（人口數(shù)量前8位）的不孕率相差很大,土家、漢、滿、回、苗、壯族分別為3.7%、5.2%、5.8%、 7.6%、9.6%、10.7%，而彝族（20.8%）和維吾爾族（39.3%）最高。各民族不孕率在40～70年代逐年快速下降，而80年代后卻明顯快速上升（漢族和彝族增加1倍，其他民旅增加30%～50%）[3]。另外，公開(kāi)的國(guó)內(nèi)有關(guān)環(huán)境質(zhì)量與國(guó)人精液質(zhì)量下降的數(shù)據(jù)[4-6]：我國(guó)90年代末期精液質(zhì)量相當(dāng)于國(guó)外權(quán)威數(shù)據(jù)60年代末70年代初的水平，但是1981年至1996年每年以1%的速度下降，具有下降快的特點(diǎn)，工業(yè)化程度越高地區(qū)精液質(zhì)量越低；在某些特定職業(yè)的人群（比如造紙、出租司機(jī)、交警、化工等）中，流產(chǎn)率、不孕不育率都顯著增高，精液質(zhì)量明顯降低。從以上數(shù)據(jù)可以看出，工業(yè)化的進(jìn)程影響著精子的質(zhì)量。不育癥的治療需要更多的促進(jìn)精子發(fā)生的藥物，但生精的具體機(jī)制還不是很明確，因此在治療的過(guò)程中存在很多的困難。生精是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，其中涉及很多基因的調(diào)控。生精正常不僅僅需要睪丸的功能正常，而且還需要下丘腦、垂體等分泌足夠的生殖激素。各個(gè)環(huán)節(jié)的影響與破壞都會(huì)導(dǎo)致生精能力的下降。西醫(yī)對(duì)于機(jī)制不明的疾病治療存在很大的困難，而我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是從另外的角度來(lái)調(diào)理人體，對(duì)于此類(lèi)疾病的治療方面有很大的優(yōu)勢(shì)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為“腎藏精”，主人體生殖、生長(zhǎng)和發(fā)育。腎氣在人類(lèi)生殖中起著關(guān)鍵作用，腎氣充足，精血旺盛，精子活潑靈動(dòng)；反之，則少精、弱精。生精膠囊由鹿茸、枸杞子、人參、冬蟲(chóng)夏草、淫羊藿、金櫻子、杜仲、仙茅等 19 味中藥組成，方中以人參、鹿茸為君藥，補(bǔ)命火、興陽(yáng)道、益陰精、暖精流，陰中求陽(yáng)、陽(yáng)中求陰，陰陽(yáng)互補(bǔ)，精滿氣充?，F(xiàn)代藥理研究，枸杞子，黃芪等含有鋅等微量元素，有利于提高精子濃度、活力；淫羊藿、菟絲子等補(bǔ)腎壯陽(yáng)中藥，有雄激素及促性腺激素樣作用，能使動(dòng)物性器官質(zhì)量增加，提高血中睪酮含量。諸藥共奏則精滿溢瀉，陰陽(yáng)調(diào)和，天癸充盈，故能有子[7]。

本研究針對(duì)280名少弱精子癥的患者進(jìn)行了使用生精膠囊3個(gè)月的療效觀察，采用的是多中心、開(kāi)放性、劑量固定、前后自身對(duì)照研究，最終有265人得到完整的數(shù)據(jù)被用來(lái)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。從總體效果來(lái)看，結(jié)果是令人欣喜的。精子濃度方面，用藥后患者的精子濃度較用藥前有了顯著的上升。由于本研究的入選對(duì)象包括了單純的少精子癥患者和單純的弱精子癥患者，因此我們還將數(shù)據(jù)分層，單獨(dú)分析不同程度少精子癥患者的濃度變化可能會(huì)更有意義。本研究中治療前為少精子癥的患者共164人，其中114人為輕度少精子癥患者，40人為中度少精子癥患者，10人為重度少精子癥患者。輕度少精子癥患者治療前的精子濃度為（12.94±1.46）×106/mL，而經(jīng)過(guò)了12周的治療后其平均精子濃度達(dá)到了（22.64±12.59）×106/mL，從而可以看到生精膠囊對(duì)于輕度少精子癥患者的治療效果很好。我們具體的分析這114例輕度少精子癥患者可以看到，經(jīng)過(guò)12周的治療后有71人精子濃度達(dá)到了正常。對(duì)于重度少精子癥的患者，他們治療前的濃度為（7.79±0.92）×106/mL，經(jīng)過(guò)12周治療后濃度為（21.14±10.26）×106/mL，整體濃度的上升是非常明顯的。同時(shí)經(jīng)過(guò)追蹤我們發(fā)現(xiàn)40例中度少精子癥患者經(jīng)過(guò)12周治療后有30人精子濃度達(dá)到了正常，9人精子濃度升到了輕度少精子癥的程度。另外，對(duì)于公認(rèn)難治的重度少精子癥，本研究共納入了10例，他們治療前的精子濃度為（2.48±1.48）×106/mL，經(jīng)過(guò)了12周的治療后也升到了（17.44±4.68）×106/mL，這是在研究前沒(méi)有預(yù)料到的，而具體分析這10例患者發(fā)現(xiàn)12周治療后有7人精子濃度達(dá)到正常，2人輕度少精子癥，1人中度少精子癥。當(dāng)然10例的樣本量較小，希望今后能有更大樣本的重度少精子癥患者的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)生精膠囊在重度精子癥患者中的治療效果。

從上面的分析可以看到生精膠囊對(duì)于精子濃度的提升作用顯著，那么對(duì)于精子的活力效果又如何呢。從總體情況來(lái)看，在治療前265例患者的平均精子前向運(yùn)動(dòng)為（15.88±9.84）%，經(jīng)過(guò)了4周治療后提升到（16.4±8.97）%，8周后提升到（26.65±13.02）%，12周后提升到（31.46±15.4）%，可以看到是逐漸在上升的，而且前后對(duì)照也有顯著性的差異。我們分層分析來(lái)看，本研究納入輕度弱精子癥患者71例，中度弱精子癥患者130例，重度弱精子癥患者52例。追蹤研究發(fā)現(xiàn)有一部分患者在治療后的精子活力有所下降，比如71例輕度弱精子癥患者治療后有14例患者成為中度弱精子癥患者，130例的中度弱精子癥患者治療后有3例患者成為重度弱精子癥患者，考慮和患者精液質(zhì)量波動(dòng)有關(guān)，但是大部分患者的最終結(jié)局是活力回復(fù)了正常，也是肯定了生精膠囊在精子活力方面的治療效果，有在臨床推廣應(yīng)用的價(jià)值。

1Check JH. Treatment of male infertility. Clin Exp Obstet Gynecol 2007; 34(4): 201-206

2 田芙穎, 孫豐浩, 甘輝梅, 等. 復(fù)方玄駒膠囊治療少弱精子癥的臨床觀察. 湖北中醫(yī)雜志 2012; 34(8): 15-16

3高爾生. 中國(guó)少數(shù)民族生殖健康. 北京: 中國(guó)人口出版社, 1997: 125

4 Zhang SC, Wang HY, Wang JD. Analysis of change in sperm quality of chinese fertile men during 1981～1996. Reprod Contracept 1999; 10(1): 33-39

5黃春妍, 姚陳均, 王春, 等. 1985～2008年間我國(guó)正常男性精液質(zhì)量變化分析. 中華男科學(xué)雜志 2010; 16(8): 684-688

6 張樹(shù)成, 王弘毅, 王介東. 1981～1996年我國(guó)有生育力男性精液質(zhì)量的變化分析. 生殖與避孕 1999; 19(1): 27-33

7曾金雄, 戴西湖, 許家杰. 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)男性生殖功能的研究. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志 2001; 21(3): 235-237

（2016-12-22收稿）

Clinical trial of shengjing capsule’s eff cacy on oligoasthernospermia

Zhao Lianming1, Jiang Hui1*, He Juqiao2, Zhao Yong3, Wang Lihu4, Zhou Anfang5, Liang Jihong6
1. Department of Urology , Peking University Third Hospital, Beijing, China 100191; 2. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine; 3. Beijing Naval General Hosptial; 4.Maternal and Child Health Hospital of Guangdong Province; 5. Hubei Provincial Traditional Chinese Medical Hospital; 6. The First Aff liated Hospital of Guangxi Medical University

Objective To investigate the clinical effects of shengjing capsules on oligoasthenospermia. Methodss This clinical trial was a multicenter, open, dose-f xed and self-controlled study. The patients

Sheng Jing capsules 3 times a day, 4 capsules each time, for 3 months. Resultss Total of 265 patients f nished this study, and their Average age was 32.7±5.32 years old ( 23 to 42 years old). Of the patients, 164 patients were Oligozoospermia, and 65.8% of them return to normal sperm concentration. The average sperm concentration increased from (19.47±15.7)×106/mL to (29.45±19.62)×106/mL for all patients. 253 patients had symptom of asthenozoospermia, and 49.4% of them returned to normal sperm comcentration. Only a patient suffered from stomach discomfort, a patient suffered from internal heat symptoms, without therapy, alleviated voluntarily. Conclusion Shengjing capsules were effective in treatment of oligoasthernospermia.

Shengjing Capsule; infertility, male; Oligospermia; Asthenozoospermia

:10.3969/j.issn.1008-0848.2017.02.008

R 698.2

*通訊作者，E-mail: jianghui55@163.com