袁景

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌三科，沈陽110016；2.遼寧省人民院內(nèi)分泌三科)

GDM發(fā)病因素

袁景1,2

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌三科，沈陽110016；2.遼寧省人民院內(nèi)分泌三科)

文章對(duì)GDM的病因進(jìn)行介紹。

糖尿??；妊娠期；病因

1 遺傳因素

1.1 HLA-Ⅱ基因 HLA即人類主要組織相容性復(fù)合體，是啟動(dòng)和參與機(jī)體特異性免疫識(shí)別、免疫應(yīng)答的成分之一，分3類，即HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因。HLA-Ⅱ類基因是迄今發(fā)現(xiàn)的與糖尿病易感性關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的遺傳基因。對(duì)GDM患者和健康孕婦研究發(fā)現(xiàn)，HLA-Ⅱ類基因與糖尿病有著密切聯(lián)系，基因型HLA-DR3-DQ2/X、DR4-DQ8/X、MICA5.0/5.1與1型糖尿病和孕期自身免疫性糖尿病有密切關(guān)系，基因型DR7-DQ2/y，DR9-DQ9/y，DR14-DQ5/y，MICA5.0/Z是非自身免疫性GDM的危險(xiǎn)因子。基因型HLA-DRB1*0301、DQB1*0201基因可能為GDM的易感基因，而HLADRA1*0103基因可能為保護(hù)基因。

1.2 磺脲類受體1(S U R1)基因 T2DM患者SUR1基因結(jié)合核苷酸折疊區(qū)有改變，提示引起GDM或T2DM危險(xiǎn)的功能改變可能位于SUR1基因附近的位點(diǎn)。GDM患者SUR1基因24內(nèi)含子C等位基因頻率及31外顯子A等位基因頻率明顯高于正常妊娠婦女，提示SUR1基因24內(nèi)含子C等位基因及31外顯子A等位基因可能為GDM易感基因。

1.3 葡萄糖激酶(GCK)基因 GCK是一種只在胰島β細(xì)胞和肝細(xì)胞表達(dá)的激酶，是β細(xì)胞及肝細(xì)胞中的葡萄糖感應(yīng)器和信號(hào)產(chǎn)生器，其基因突變位于7號(hào)染色體，這一突變使得β細(xì)胞分泌功能缺陷引起早發(fā)T2DM。GDM患者GCK基因30G/A中等位基因A的多態(tài)性明顯高于正常妊娠婦女，提示GCK基因啟動(dòng)子30G/A多態(tài)性可能與GDM發(fā)病有關(guān)，等位基因A可能是其發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

2 胰島素抵抗(IR)

IR是指胰島素作用的靶器官、組織對(duì)胰島素生物學(xué)效應(yīng)的反應(yīng)性降低或喪失。IR是GDM的病理生理基礎(chǔ)。在妊娠期，隨著孕周的增長(zhǎng)，表現(xiàn)為一種生理性胰島素抵抗，但僅4%～5%發(fā)展成為GDM。糖皮質(zhì)激素和胎盤激素是妊娠期胰島素抵抗的主要介質(zhì)，后來發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、瘦素和脂聯(lián)素等因子也可引起IR。IR時(shí)胰島素受體(Ir)的酪氨酸磷酸化基本正常，IR的關(guān)鍵部位是胰島素受體底物(IRS)，通過誘導(dǎo)IRS的絲氨酸、蘇氨酸磷酸化，阻礙IRS正常的酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致IRS與Ir的結(jié)合能力下降，并減弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K)磷酸化，干擾胰島素信號(hào)經(jīng)IRS/PI3-K通路下傳，從而減弱了胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起IR。

3 炎癥因子

3.1 CRP 檢測(cè)血清CRP和追蹤整個(gè)妊娠過程發(fā)現(xiàn)，大約有4.5%的孕婦會(huì)發(fā)展成為GDM。在矯正孕婦體重指數(shù)(BMI)和T2DM家族史等高危因素后，妊娠早期CRP升高的孕婦發(fā)展至GDM的風(fēng)險(xiǎn)性是低水平CRP者的3.5倍，如果限制婦女妊娠前BMI＜25，則CRP≥5.3 mg/L孕婦發(fā)展至GDM危險(xiǎn)性是CRP＜5.3 mg/L者的3.7倍; 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血清CRP濃度每升高1 mg/L，發(fā)展至GDM風(fēng)險(xiǎn)性就會(huì)增加20%，由此得知血清CRP水平與GDM呈正相關(guān)，高水平CRP是GDM的高危因素。

3.2 TNF-α 妊娠期TNF-α主要由胎盤和脂肪組織合成與分泌，隨著孕周的增加胎盤不斷成熟，血清TNF-α逐漸增加，至孕晚期達(dá)到最大分泌量，是影響肥胖和胰島素敏感性的重要因子。GDM患者血清TNF-α水平顯著高于正常妊娠者，并且各組血清TNF-α水平與IR指數(shù)及敏感指數(shù)均有明顯的相關(guān)性。此外，GDM患者血清TNF-α和瘦素濃度最高，脂聯(lián)素濃度最低，并發(fā)現(xiàn)在孕14～20周時(shí)TNF-α和瘦素與BMI呈正相關(guān)，脂聯(lián)素與BMI呈負(fù)相關(guān)。

3.3 IL-6 IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)過程，也是能量代謝平衡的重要調(diào)節(jié)因子。有研究顯示，攜帶IL-6啟動(dòng)子-174G/G基因型與攜帶C等位基因相比，胰島素敏感性顯著下降，并且IL-6血漿水平含量顯著升高，通過模型進(jìn)行線性回歸后發(fā)現(xiàn)，IL-6(G-174C)基因多態(tài)性與胰島素敏感性獨(dú)立相關(guān)。

4 脂肪細(xì)胞因子

4.1 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素首先從鼠的脂肪細(xì)胞中分離出來，是脂肪組織特異性分泌的含有224個(gè)氨基酸的多肽，其基因結(jié)構(gòu)編碼在人類位于染色體3q27。脂聯(lián)素與IR密切相關(guān)，是目前發(fā)現(xiàn)在IR時(shí)唯一下降的物質(zhì)。脂聯(lián)素能顯著改善IR，增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性。有研究顯示，GDM患者血清脂聯(lián)素明顯低于GIGT者和正常孕婦。

4.2 瘦素 瘦素具有調(diào)節(jié)脂肪代謝等重要作用，并且作為一種內(nèi)分泌激素，還可參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用，在免疫炎性反應(yīng)過程中起著不可忽視的作用。GDM患者血清瘦素、TNF-α、CRP濃度明顯高于正常孕婦，并與IR呈正相關(guān)。

4.3 視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4) RBP-4是近幾年新發(fā)現(xiàn)的一種新的參與胰島素抵抗的脂肪因子。實(shí)驗(yàn)表明，正常小鼠中RBP-4基因過度表達(dá)會(huì)增強(qiáng)胰島素抵抗，減少基因表達(dá)會(huì)提高胰島素敏感性。GDM患者的血清RBP-4水平高于正常孕婦，而且RBP-4水平還與三酰甘油、空腹血糖、餐后2 h血糖及胰島素抵抗指數(shù)( HOMA-IR)相關(guān)。

4.4 內(nèi)脂素(visfatin) 內(nèi)脂素主要是內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子，具有類胰島素作用，此外還有促炎癥作用。有研究顯示，隨著妊娠的進(jìn)展，血清內(nèi)脂素水平逐漸升高，至妊娠中、晚期達(dá)高峰，而且內(nèi)脂素水平的升高與IR指數(shù)有明顯的相關(guān)性。此外，GDM患者血清內(nèi)脂素水平明顯低于正常孕婦，在校正孕齡、BMI、營(yíng)養(yǎng)攝入后，血清內(nèi)脂素仍然是GDM 獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。

R58

A

1672-7185(2017)08-0004-02

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.08.004

2017-07-03)