劉紅紅，沈小梅

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高血壓合并代謝綜合征病人血清胱抑素C與血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性分析

劉紅紅，沈小梅

目的 分析高血壓合并代謝綜合征(MS)病人血清胱抑素C與血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性。方法 選取2015年4月—2016年4月入住山西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高血壓病區(qū)合并代謝綜合征的高血壓病人200例為合并MS高血壓組，選取同期住院的單純高血壓病人100例作為單純高血壓組。檢測(cè)血清胱抑素C、血脂、血糖等指標(biāo)，超聲檢查肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(FMD)。采用多元線性回歸分析血清胱抑素C與FMD的關(guān)系。結(jié)果 FMD與年齡、血糖、三酰甘油(TG)、血尿酸、血肌酐、血清胱抑素C呈負(fù)相關(guān)；與高密度脂蛋白膽固醇(HLD-C)呈正相關(guān)(P<0.05)。多元線性逐步回歸分析顯示血清胱抑素C是FMD的影響因素(B=-1.312，P=0.009)。結(jié)論 合并代謝綜合征的高血壓病人血清胱抑素C水平與血管內(nèi)皮功能呈負(fù)相關(guān)。

高血壓：代謝綜合征；胱抑素C；血管舒張功能

近30年來(lái)隨著對(duì)高血壓研究的逐步深入，認(rèn)識(shí)到高血壓是由多重危險(xiǎn)因素所致，產(chǎn)生多種心血管損害的臨床綜合征，血壓升高是其中表現(xiàn)之一，為此，有學(xué)者提出代謝性高血壓這一概念[1]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是多種代謝成分聚集的病理狀態(tài)，與血糖異常和胰島素抵抗有關(guān)，包括血壓升高、血脂異常、腹型肥胖等多種成分代謝異常，是高血壓的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[2-3]。高血壓住院病人分析顯示，原發(fā)性高血壓病人合并MS達(dá)到50%，對(duì)合并MS高血壓病人進(jìn)行針對(duì)性研究具有重要臨床意義。美國(guó)心臟病學(xué)院學(xué)會(huì)(ACC)提出血管病-高血壓-預(yù)防概念，將血管損害的病理生理機(jī)制和防治作為一個(gè)整體考慮，將內(nèi)皮功能紊亂作為一個(gè)關(guān)鍵切入點(diǎn)，因此評(píng)估合并MS高血壓病人的血管內(nèi)皮功能狀態(tài)對(duì)合并分MS高血壓病人預(yù)后與預(yù)防的意義。

血清胱抑素C(cystatin，CysC)是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，廣泛存在各種組織的有核細(xì)胞和體液中，既往研究發(fā)現(xiàn)它是一種反映腎小球?yàn)V過(guò)率變化的理想同源性標(biāo)志物，是腎功能受損的早期指標(biāo)[4-8]。有研究發(fā)現(xiàn)CysC與原發(fā)性高血壓病人肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(FMD)值呈負(fù)相關(guān)[9]；有研究發(fā)現(xiàn)CysC參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，可提高冠心病預(yù)測(cè)能力并發(fā)現(xiàn)新的治療機(jī)制[10]。關(guān)于CysC 與代謝綜合征的研究甚少，且缺乏合并MS高血壓病人的針對(duì)性研究。本研究分析合并代謝綜合征的高血壓病人血清胱抑素C與血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年4月—2016年4月入住山西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高血壓病區(qū)合并MS的高血壓病人200例為合并MS高血壓組，選取同時(shí)期住院的單純高血壓病人100例作為單純高血壓組，年齡30歲～75歲。MS診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)建議的標(biāo)準(zhǔn)，即具備以下4項(xiàng)組分中的3項(xiàng)或全部：體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2；空腹血糖(FBG)≥6.1 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(2 hPG)≥7.8 mmol/L和(或)已確診為糖尿病并治療者；收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 KPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，和(或)已確診高血壓并治療者；空腹血三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L和(或)空腹血高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)男性<0.9 mmol/L，女性<1.0 mmol/L。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)(高血壓防治指南2010)收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心腦血管疾病，外周血管疾病，炎癥感染性疾病，自身免疫性疾病，嚴(yán)重慢性疾病(如晚期肝硬化、腫瘤等)，血液系統(tǒng)疾病，腎移植或腎功能不全[腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)≤60 mL/min，或血肌酐：男>133 μmol/L，女>124 μmol/L]。

1.2 一般資料 包括性別，年齡，吸煙，疾病史，用藥史，測(cè)量升高、體重，BMI。

1.3 血壓測(cè)量 測(cè)量前30 min內(nèi)禁止吸煙或飲濃咖啡、濃茶、含酒精的飲料，排空膀胱，安靜休息5 min。受試者手臂微曲，上臂裸露，有支撐，和心臟在同一水平，手臂肌肉應(yīng)放松，雙腿接觸地面，不懸空，不交叉。選擇校正的臺(tái)式水銀計(jì)，袖帶下緣至少要在肘窩之上2.5 cm處(大約2指)；松緊度以袖帶內(nèi)能伸進(jìn)1～2根手指為宜。應(yīng)相隔1 min～2 min重復(fù)測(cè)量，取2次讀數(shù)的平均值記錄，若2次讀數(shù)相差5 mmHg以上，應(yīng)再次測(cè)量，取3次讀數(shù)的平均記錄；兩側(cè)血壓不同時(shí)，記錄較高數(shù)值。由技術(shù)熟練的專業(yè)人員進(jìn)行。

1.4 生化指標(biāo) 抽取清晨空腹肘靜脈血3 mL，3 000 r/min離心分離血清和血漿，離心機(jī)半徑16 cm，離心時(shí)間10 min，采用OLYMPUS AU5400(日本)全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)，包括FPG、總膽固醇(TC)、TG、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血肌酐、血尿酸。采用雙抗體夾心ELISA法測(cè)定血清同型半胱氨酸(HCY)。囑病人前一天清淡飲食，次日留取中段尿10 mL，離心機(jī)離心5 min后取上清液，用BECKMANAU5800(美國(guó))全自動(dòng)生化儀檢查尿微量白蛋白(MA)。采用乳膠增強(qiáng)免疫投射比濁法測(cè)定血清胱抑素C(四川邁克生物科技股份有限公司血清胱抑素C檢測(cè)試劑盒)，指內(nèi)變異<4%，指間變異<6%。

1.5 FMD 所有檢查者前一日21：00后禁飲食，檢查前4 h～6 h避免劇烈運(yùn)動(dòng)、飲濃咖啡、高脂食物攝入、吸煙。受試者取仰臥位，選擇右上臂肱動(dòng)脈為受檢動(dòng)脈，該測(cè)手臂輕度外展150°，手心向上，保持該上臂肌肉放松，在肘上2 cm～10 cm采用H型高分辨超聲探頭掃描肱動(dòng)脈縱切面，同步監(jiān)測(cè)肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖，在舒張末期即心電圖R波點(diǎn)測(cè)量血管前后壁內(nèi)膜之間的距離，記錄基礎(chǔ)肱動(dòng)脈D0，將加壓袖帶縛于右前臂中段，充氣加壓至高于收縮壓50 mmHg阻斷血流，維持充氣狀態(tài)5 min后徹底放氣，在肘上同一部位記錄反應(yīng)性充血后最大血管直徑D1，計(jì)算直徑變化百分比△D1=(D1-D0)/D0×100%，即FMD。所有病人均由技術(shù)熟練的同一操作者進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人臨床資料比較 兩組病人性別、吸煙者所占比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并MS高血壓組血清TC、TG、血糖、BMI、血尿酸、血清HCY、尿MA水平高于單純高血壓組(P<0.05)；而HDL-C低于單純高血壓組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

2.2 兩組病人FMD與CysC比較 與單純高血壓組比較，合并MS高血壓組FMD值偏低，CysC水平偏高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

組別nFMD(%)CysC(mg/L)合并MS高血壓組2004.94±2.621.01±0.42單純高血壓組 1005.87±2.740.86±0.31t值-2.383.43P0.0260.001

2.3 相關(guān)性分析 FMD與合并MS高血壓組中年齡、血糖、TG、血尿酸、血肌酐、血清CysC呈負(fù)相關(guān)，與HLD-C呈正相關(guān)(r值分別為-0.258、-0.156，-0.147、-0.173、-0.178、-0.279、0.143，P<0.05)，與BMI、收縮壓、舒張壓、心率、TC、LDL-C、血清HCY、超敏C反應(yīng)蛋白、尿微量白蛋白差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。FMD與單純高血壓組年齡呈負(fù)相關(guān)，與HLD-C呈正相關(guān)(P<0.05)。

2.4 多元線性逐步回歸分析 以FMD為因變量，年齡、血糖、TG、血尿酸、血肌酐、血清CysC、HDL-C為自變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析。結(jié)果顯示合并MS高血壓組年齡、CysC、血糖、TG是FMD的影響因素，而單純高血壓組年齡是FMD的影響因素。詳見(jiàn)表4。

表3 多元線性逐步回歸分析

2.5 合并MS組FMD與胱抑素C散點(diǎn)圖(見(jiàn)圖1)

Cys-c(mg/L)

圖1 合并MS組與胱抑素C散點(diǎn)圖

3 討 論

內(nèi)皮功能受損的發(fā)生發(fā)展包括脂質(zhì)浸潤(rùn)、內(nèi)膜損傷、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞外基質(zhì)降解及血管壁重構(gòu)等，而CysC通過(guò)參與調(diào)控半胱氨酸蛋白激酶活性，使細(xì)胞外基質(zhì)在產(chǎn)生和降解中維持平衡，當(dāng)失衡時(shí)，異常分泌過(guò)多的血管活性因子、炎癥因子將促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生和發(fā)展[11-13]。因此探討CysC與不同群體內(nèi)皮功能之間的關(guān)系具有重要意義。

隨著生活方式與飲食習(xí)慣改變，目前代謝綜合征(MS)及高血壓患病率逐年提高，已成為中國(guó)重要的衛(wèi)生問(wèn)題。2002年高血壓患病率達(dá)到18.8%[14]，2012年顯示達(dá)到25.2%，2005年流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)成年人代謝綜合征患病率達(dá)到15%[15]；有研究高血壓住院病人調(diào)查表明合并MS高血壓病人占原發(fā)性高血壓病人總數(shù)的50%[1]。Servais等[16]研究發(fā)現(xiàn)CysC在MS群體中含量明顯高于NMS組，F(xiàn)MD已證實(shí)是一種可靠的非侵入性內(nèi)皮檢查方法[17]，反映全身血管狀況[18]，有助于早期發(fā)現(xiàn)靶器官損害，且與血管事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，F(xiàn)MD增加1%，心血管風(fēng)險(xiǎn)降低13%[19]。本研究將原發(fā)性高血壓病人分為合并代謝綜合征組和單純高血壓組，探討CysC與FMD的相關(guān)性，證實(shí)兩者是否相關(guān)及是否存在相關(guān)性。

既往研究發(fā)現(xiàn)，血清LDL-C、Hcy、CysC、年齡等均是原發(fā)性高壓病人FMD的影響因素[9]。本研究結(jié)果表明，單純高血壓組年齡和HDL-C是FMD的影響因素，CysC不是FMD的影響因素，而合并MS組FMD的影響因素除年齡、HDL-C、血糖、血TC、UA、血肌酐外，CysC是FMD的影響因素，表明合并多種代謝異常時(shí)，可能加速CysC失代償，CysC可能與血糖異常、血脂紊亂、肥胖等心血管危險(xiǎn)因素與促進(jìn)內(nèi)皮損傷方面具有協(xié)同作用，引起FMD值進(jìn)一步下降，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

Galina等[20]對(duì)LDL受體缺陷鼠研究結(jié)果顯示，與正常動(dòng)脈相比，動(dòng)脈粥樣硬化部位的胱抑素C表達(dá)減少，說(shuō)明胱抑素C參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過(guò)程。有研究發(fā)現(xiàn)，缺乏胱抑素C可導(dǎo)致瓣膜下斑塊增加，且有增加主動(dòng)脈斑塊傾向，表明胱抑素C具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[21-22]。胱抑素C缺乏可加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，其原理可能是受損的內(nèi)皮細(xì)胞激活巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，使其釋放有活性的組織蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)，而CysC為抑制組織蛋白酶的過(guò)度表達(dá)消耗，因而斑塊處胱抑素C濃度下降，而機(jī)體為達(dá)到局部平衡，將合成更多CysC，故血清CysC濃度增加。本研究多元逐步回歸分析表明，CysC是合并MS高血壓病人FMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C水平變化預(yù)測(cè)合并MS組病人靶器官損害，通過(guò)干預(yù)胱抑素C水平進(jìn)而延緩這一部分病人的靶器官損害及并發(fā)癥出現(xiàn)。

本研究為橫斷面研究，存在樣本量相對(duì)較小等不足，因此，關(guān)于CysC對(duì)高血壓及對(duì)合并MS高血壓病人研究還需要開(kāi)展大規(guī)模的研究，有望為臨床提供更多的依據(jù)。

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(本文編輯薛妮)

山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(太原 030001)，E-mail：1196433074@qq.com

信息：劉紅紅，沈小梅.高血壓合并代謝綜合征病人血清胱抑素C與血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(14)：1735-1758.

R544.1 R255.3

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.14.023

1672-1349(2017)14-1755-04

2016-09-01)