周瑜 吳志遠(yuǎn) 丁曉毅

·綜述·

不可逆電穿孔消融治療胰腺癌的現(xiàn)狀與展望

周瑜 吳志遠(yuǎn) 丁曉毅

不可逆電穿孔消融（納米刀）作為一項(xiàng)新興的介入消融技術(shù)，不同于傳統(tǒng)的物理消融技術(shù)如射頻消融、微波消融及冷凍消融等。不可逆電穿孔技術(shù)利用高電壓脈沖使細(xì)胞膜出現(xiàn)納米級(jí)微孔，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境失衡，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，但卻對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)影響較小，所以此技術(shù)可以應(yīng)用于鄰近重要血管或神經(jīng)的腫瘤消融。胰腺癌是消化道惡性程度最高的腫瘤之一，預(yù)后差且較難早期診斷，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是Ⅲ期或者Ⅳ期。近幾年來(lái)，不可逆電穿孔消融憑借并發(fā)癥少、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，逐步應(yīng)用于不可切除胰腺癌的治療。本文就不可逆電穿孔消融的基礎(chǔ)研究、治療胰腺癌的臨床研究等問(wèn)題作一綜述。

不可逆電穿孔；胰腺癌；消融；鈉米刀

胰腺癌是惡性程度最高的消化道腫瘤之一，預(yù)后較差，其1年和5年生存率分別為27%和6%，而且患病率正以每年1.3%的速度增加[1]。胰腺癌的早期診斷率較低，只有10%的患者被診斷時(shí)為Ⅰ期或者Ⅱ期胰腺癌，手術(shù)切除后5年生存率僅為24%。50%的患者有轉(zhuǎn)移病灶出現(xiàn)（Ⅳ期），剩余40%的患者（Ⅲ期）都有不同程度的浸潤(rùn)周圍重要組織如門靜脈、腹主動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈等，一般認(rèn)為Ⅲ期、Ⅳ期胰腺癌無(wú)法行外科手術(shù)切除[2]。不可切除胰腺癌的治療手段主要有放療、化療和局部治療[3-4]，局部治療主要有動(dòng)脈灌注化療、區(qū)域放療和射頻消融、微波消融及冷凍消融等常規(guī)的消融方法。上述消融方法利用溫度變化使目標(biāo)區(qū)域的細(xì)胞發(fā)生壞死，但腫瘤周圍血液流動(dòng)（熱沉效應(yīng)[5]）使靶區(qū)周圍的溫度改變不足以殺死腫瘤細(xì)胞、影響消融范圍，從而導(dǎo)致腫瘤局部消融不全、復(fù)發(fā)率增高；與此同時(shí)，常規(guī)的消融方法也會(huì)對(duì)胰腺周圍的重要結(jié)構(gòu)如膽管、胰管、血管等造成不可逆損傷，因此并發(fā)癥也較高。

不同于傳統(tǒng)的物理消融技術(shù)，不可逆電穿孔消融利用高壓、高頻脈沖電流產(chǎn)生的電場(chǎng)，使細(xì)胞膜出現(xiàn)不可逆的納米孔道，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，誘發(fā)凋亡?；谶@一特性，臨床已經(jīng)逐步開(kāi)展不可逆電穿孔消融治療胰腺癌，尤其是局部進(jìn)展期胰腺癌。本文將對(duì)不可逆電穿孔消融的臨床前研究、治療胰腺癌的臨床研究及其遠(yuǎn)期展望作一綜述。

一、不可逆電穿孔的臨床前研究

電穿孔技術(shù)最早應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)工程、藥物及生物大分子遞送、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)等領(lǐng)域[6]，其應(yīng)用形式為低電壓、短時(shí)間引起的可逆性穿孔，細(xì)胞膜上的穿膜孔道會(huì)于20 min內(nèi)關(guān)閉[7]。但將細(xì)胞置于高壓、高頻的脈沖電場(chǎng)中時(shí)，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞色素C釋放，鈣離子水平升高，細(xì)胞發(fā)生凋亡[8]。Lee等[9]以不可逆電穿孔消融兔和豬的正常肝臟組織，掃描電鏡證實(shí)消融區(qū)域的細(xì)胞膜上出現(xiàn)大小不一的不可逆孔道，最大可達(dá)490 nm。Zhang等[10]建立胰腺癌移植瘤小鼠模型，行不可逆電穿孔消融腫瘤，30 min后透射電鏡下觀察到腫瘤細(xì)胞染色質(zhì)濃集、凋亡小體形成并且細(xì)胞膜和核膜均有納米級(jí)的缺陷形成，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示TUNEL染色和Caspase3染色均為陽(yáng)性。Petrishia等[11]用分子模型模擬細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，動(dòng)態(tài)演示了在高頻、高壓脈沖電場(chǎng)條件下細(xì)胞膜穿膜孔道的形成。以細(xì)胞凋亡為理論基礎(chǔ)的不可逆電穿孔消融，不受熱沉效應(yīng)的影響[12]，對(duì)靶區(qū)腫瘤的消融較完全，同時(shí)對(duì)腫瘤周圍血管、神經(jīng)、胰管、膽管等重要組織的影響較小[13]。Bower等[14]研究顯示，不可逆電穿孔消融術(shù)后胰脂肪酶、胰淀粉酶暫時(shí)性升高，并于3 d內(nèi)恢復(fù)正常，病理結(jié)果顯示消融區(qū)域與正常組織分界清晰，血管結(jié)構(gòu)完整。José等[15]建立原位胰腺癌小鼠模型，行不可逆電穿孔消融效果明確，荷瘤小鼠生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，術(shù)后病理結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞凋亡，腫瘤微血管結(jié)構(gòu)破壞，并有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。Fritz等[16]對(duì)豬正常胰腺組織行不可逆電穿孔消融，術(shù)后動(dòng)物生存狀況良好，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)后60 min增強(qiáng)CT示門脈期低密度影，提示CT可以作為評(píng)價(jià)消融是否成功的監(jiān)測(cè)手段。以上臨床前研究表明，不可逆電穿孔以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的方式消融腫瘤，同時(shí)對(duì)腫瘤周圍血管、神經(jīng)等結(jié)構(gòu)損傷較小，比較適合胰腺癌的治療。

二、不可逆電穿孔的臨床研究

由美國(guó)Angio Dynamics公司生產(chǎn)的不可逆電穿孔消融設(shè)備Nanoknife（納米刀）已于2012年4月由FDA批準(zhǔn)在美國(guó)應(yīng)用于臨床，2015年6月我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)納米刀消融設(shè)備用于肝臟和胰腺腫瘤消融治療。該設(shè)備由高壓電流發(fā)生器、消融電極針和心電同步監(jiān)測(cè)儀構(gòu)成。根據(jù)瘤體大小和形狀，可選擇2～6根消融電極，合適的消融參數(shù)（電壓1 500～3 000 V，脈沖90～100個(gè)，脈寬70～100 μs）[17]對(duì)腫瘤進(jìn)行消融。

1.術(shù)前評(píng)估:準(zhǔn)確完整的術(shù)前評(píng)估是消融成功的基礎(chǔ)，包括腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、連續(xù)的影像學(xué)評(píng)估、腫瘤分期以及患者身體狀態(tài)的綜合評(píng)估等[18]。Martin等[17]認(rèn)為，行胰腺癌納米刀消融前，應(yīng)連續(xù)行高質(zhì)量的三維CT或MRI檢查，以確定腫瘤無(wú)轉(zhuǎn)移或?qū)πg(shù)前新輔助化療反應(yīng)良好（腫瘤最長(zhǎng)徑減?。?0%），腫瘤最長(zhǎng)徑≤4 cm，是行胰腺癌納米刀消融的最佳適應(yīng)證。手術(shù)患者的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括不能耐受全麻者、嚴(yán)重心肺功能障礙或心率失常者、有癲癇病史者以及安裝有心臟起搏器者[19-22]。

2.納米刀消融的麻醉管理: 行納米刀腫瘤消融術(shù)需要全身麻醉[23]，丙泊酚誘導(dǎo)，空氣/氧氣/七氟烷混合氣體麻醉維持，芬太尼或瑞芬太尼術(shù)中鎮(zhèn)痛，術(shù)中應(yīng)同時(shí)行血壓、心電圖、血氧飽和度監(jiān)測(cè)。但需要注意的是，高壓脈沖電場(chǎng)會(huì)引起肌肉收縮，中度以上的后腹膜或橫膈膜刺激會(huì)導(dǎo)致靶器官的移位，從而增加穿刺電極對(duì)靶器官的創(chuàng)傷或影響布針的準(zhǔn)確性，因此需要術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用非去極化型神經(jīng)肌肉阻滯劑（維庫(kù)溴銨、羅庫(kù)溴銨等）[23]。此外，行納米刀消融時(shí)，心率、血壓有明顯增快、增高[23-24]，這也提示麻醉醫(yī)師注意降壓藥的應(yīng)用。雖然納米刀設(shè)備配備心電同步監(jiān)測(cè)儀，但仍有研究中出現(xiàn)心律失常的病例[24]，說(shuō)明有房顫病史是否應(yīng)該為相對(duì)禁忌證仍值得商榷。

3.臨床研究：自從納米刀消融設(shè)備被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床以來(lái)，已有多項(xiàng)關(guān)于納米刀消融治療中晚期胰腺癌的報(bào)道，證明納米刀消融治療胰腺癌是安全、有效的（表1）。

表1 納米刀消融治療胰腺癌的安全性和有效性研究

Martin等[29]首次將納米刀應(yīng)用于胰腺癌的消融治療，27例患者中有19例患者行胰腺癌原位消融，8例行手術(shù)切除聯(lián)合納米刀消融處理可疑陽(yáng)性切緣，術(shù)后隨訪90 d顯示腫瘤消融成功率為100%。胰脂肪酶和胰淀粉酶在術(shù)后48 h升至最高，但72 h內(nèi)降至正常水平，隨訪90 d有一例患者死亡，其余患者無(wú)胰腺炎癥狀或瘺管形成，說(shuō)明納米刀消融用于治療胰腺癌是可行的。

納米刀消融治療胰腺癌被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床以后，多項(xiàng)研究不僅證實(shí)了其有效性，而且較傳統(tǒng)放化療更能提高患者的中位生存時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量。Martin等[25]主持的一項(xiàng)多中心、前瞻性研究中，150例患者接受納米刀胰腺癌原位消融治療，50例行手術(shù)切除聯(lián)合納米刀邊緣強(qiáng)化治療，中位隨訪時(shí)間為29個(gè)月。結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月，有6例患者復(fù)發(fā)，隨訪結(jié)束時(shí)共有58例患者（29%）復(fù)發(fā)，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為12.4個(gè)月，遠(yuǎn)處無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為16.8個(gè)月，所有患者中位生存時(shí)間為24.9個(gè)月（12.4～85個(gè)月）；納米刀原位消融的患者為23.2個(gè)月（4.9～76.1個(gè)月），手術(shù)切除聯(lián)合納米刀邊緣強(qiáng)化的患者28.3個(gè)月（9.2～85個(gè)月）。在Martin等[30]開(kāi)展的另一項(xiàng)研究中，54例Ⅲ期胰腺癌患者成功實(shí)施了納米刀消融治療，對(duì)照組85例患者則行單純化療或放化療治療，結(jié)果顯示納米刀消融組的患者總體生存時(shí)間比對(duì)照組明顯延長(zhǎng)（20 vs.13個(gè)月），局部無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和遠(yuǎn)處無(wú)轉(zhuǎn)移生存時(shí)間也都明顯延長(zhǎng)（14 vs.6個(gè)月，15 vs.9個(gè)月）。Lambert等[31]研究則顯示，納米刀消融不僅延長(zhǎng)了患者生存期，同時(shí)也提高了患者的生活質(zhì)量—— Karnofsky評(píng)分下降緩慢，81%的患者評(píng)分≥70分，但在患者死亡前大約8周左右， Karnofsky評(píng)分會(huì)突然下降。

安全性方面，Scheffer等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)經(jīng)皮納米刀消融治療胰腺癌的研究結(jié)果顯示，25例患者消融成功率為100%，無(wú)一例患者在90 d隨訪期內(nèi)死亡，術(shù)后總共 23例發(fā)生了并發(fā)癥，其中2例出現(xiàn)Ⅳ級(jí)并發(fā)癥（1例水腫型胰腺炎合并膽漏，1例十二指腸潰瘍出血）；Ⅲ級(jí)并發(fā)癥有9例，其中膽管梗阻有3例（行ERCP支架置入）；Ⅰ/Ⅱ級(jí)并發(fā)癥有12例，對(duì)癥治療效果均較理想。此外，該研究中患者中位生存時(shí)間為17個(gè)月（95%CI：10～24個(gè)月），中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為15個(gè)月（95%CI：10個(gè)20個(gè)月），說(shuō)明納米刀治療胰腺癌是安全、可行的。

經(jīng)皮納米刀消融術(shù)中消融電極布針的準(zhǔn)確性是腫瘤消融成功的關(guān)鍵，許多學(xué)者也對(duì)此進(jìn)行了相關(guān)研究。Mansson等[32]術(shù)前利用CT或增強(qiáng)超聲（CEUS）進(jìn)行腫瘤體表定位，超聲引導(dǎo)穿刺布針，5例患者術(shù)后增強(qiáng)超聲均示無(wú)腫瘤殘留、無(wú)穿刺相關(guān)并發(fā)癥，術(shù)后30 d內(nèi)無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)（Clavien-Dindo分級(jí)3～5級(jí)）。但在實(shí)際的臨床應(yīng)用中，大多數(shù)報(bào)導(dǎo)中還是利用CT定位穿刺布針[26,33]。Bond等[34]則前瞻性的將3D布針導(dǎo)航系統(tǒng)應(yīng)用于納米刀經(jīng)皮消融，相比于未用3D導(dǎo)航系統(tǒng)，平均增加了6.5 min的手術(shù)時(shí)間，但單純布針的時(shí)間明顯減少，同時(shí)增強(qiáng)了醫(yī)生對(duì)于布針及手術(shù)的自信。

納米刀消融的術(shù)后評(píng)估及隨訪應(yīng)包括連續(xù)2～6個(gè)月的影像學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查以及臨床癥狀，以上應(yīng)作為監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的優(yōu)先指標(biāo)[35]。Vroomen等[36]回顧性分析了25例行經(jīng)皮納米刀消融胰腺癌患者的影像資料，包括術(shù)前及術(shù)后6個(gè)月的增強(qiáng)CT和增強(qiáng)MRI，結(jié)果顯示術(shù)后6周內(nèi)由于水腫和充血，消融區(qū)域體積增大，但6周后會(huì)下降。25例患者的MR資料顯示DWI-b800信號(hào)強(qiáng)度術(shù)后均明顯下降，5例腫瘤復(fù)發(fā)患者術(shù)后6周病灶中均有DWI-b800高信號(hào)點(diǎn)，提示增強(qiáng)MRI和DWI-b800檢測(cè)或許可以預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)。

4.術(shù)后并發(fā)癥：疼痛為納米刀消融術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥[19，24]，常為輕到中度疼痛，給予非甾體抗炎藥或阿片類藥物即可，但對(duì)于有些患者疼痛癥狀未見(jiàn)減輕，6個(gè)月后仍有疼痛，則鎮(zhèn)痛藥難以治療[19]。其次常見(jiàn)并發(fā)癥為消化道癥狀，包括惡心、嘔吐、厭食、脫水等臨床表現(xiàn)[25]，偶見(jiàn)上消化道出血、十二指腸潰瘍或十二指腸瘺等并發(fā)癥[27]。胰腺作為消融的靶器官，可出現(xiàn)急性胰腺炎、胰瘺等[22]并發(fā)癥，附近的膽管有可能出現(xiàn)膽管炎、膽道阻塞等[19]并發(fā)癥。消融區(qū)域周圍血管相關(guān)并發(fā)癥同樣不容忽視，包括門靜脈血栓形成、腸系膜上動(dòng)脈栓塞或出血等[21，37]。此外，還有可能出現(xiàn)尿潴留、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥[25]等。Mansson等[20]報(bào)導(dǎo)一例帶金屬膽道支架行胰腺癌消融的病例，術(shù)后出現(xiàn)十二指腸及橫結(jié)腸穿孔、腸系膜上動(dòng)脈出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

三、展望

1.腫瘤完全消融降低復(fù)發(fā)率：雖然不可逆電穿孔消融胰腺癌的安全性及有效性已得到臨床驗(yàn)證，但同時(shí)也存在著腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Philips等[38]研究表明，異位胰腺癌小鼠模型中因消融不完全導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)后，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)速度更快，侵襲性更高，高表達(dá)上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM），并且有耐藥的可能。

腫瘤完全消融是降低復(fù)發(fā)率的首要條件。（1）不同的消融參數(shù)設(shè)置（包括電壓、脈沖、針距、裸針長(zhǎng)度等）會(huì)導(dǎo)致不同的病理結(jié)果[39]，而且由于水腫的因素，CT顯示的消融區(qū)域往往大于實(shí)際的消融區(qū)域，所以精確的消融參數(shù)是保證腫瘤完全消融的前提[17]。（2）標(biāo)準(zhǔn)化的操作步驟是提高手術(shù)成功率的重要一環(huán)，比如注意胰頭、胰體尾部腫瘤消融[18、40-41]的差異。（3）腫瘤消融指示參數(shù)或指示劑。電阻值的改變及電阻曲線的斜率可以預(yù)測(cè)消融成功與否，但還需長(zhǎng)期隨訪研究[42]。此外，根據(jù)胰腺癌腫瘤細(xì)胞特點(diǎn)及消融死亡方式——凋亡，并結(jié)合材料學(xué)研發(fā)新的消融指示劑或許可以提高消融的成功率。

2.不可逆電穿孔消融聯(lián)合其他治療：Bhutiani等[43]利用不可逆電穿孔造成的細(xì)胞膜孔道，促進(jìn)吉西他濱進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，降低了荷瘤小鼠的腫瘤局部復(fù)發(fā)率。因此，利用細(xì)胞膜的孔道聯(lián)合納米醫(yī)學(xué)高效遞藥[44]，可以彌補(bǔ)消融區(qū)域邊緣可逆性穿孔[14，38]的缺點(diǎn)，提高消融成功率。既往研究顯示，不可逆電穿孔消融可以激活機(jī)體免疫系統(tǒng)[45]、抑制促癌炎癥信號(hào)通路[46]。Lin等[47]采用不可逆電穿孔消融聯(lián)合同種異體自然殺傷細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，安全且短期效果明顯，提示不可逆電穿孔消融聯(lián)合免疫治療或許可以降低復(fù)發(fā)率，提升治療效果。

3.其他：加強(qiáng)圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持，可以減少術(shù)后并發(fā)癥和患者住院天數(shù)，升高術(shù)后白蛋白水平，增強(qiáng)治療效果[48]。精準(zhǔn)的數(shù)字導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)穿刺布針則可以減少穿刺次數(shù)，減少臟器損傷，縮短手術(shù)時(shí)間，或許可以成為不可逆電穿孔消融的重要輔助手段之一。

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Irreversible electroporation ablation for the treatment of pancreatic cancer：present and prospects

Zhou Yu, Wu Zhiyuan，Ding Xiaoyi. Department of Interventional Radiology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China

Ding Xiaoyi, Email: dxy10456@rjh.com.cn

As an emerging interventional ablation modality which is different from conventional physical ablation such as radiofrequency ablation, microwave ablation and cryoablation, irreversible electroporation(IRE) ablationutilizes high voltage pulses to create permanent nanopores in the cell membrane, which in turn induces apoptosis of targeted cells. The promising technology can be used to ablate tumors adjacent to vital structures due to its less impact on extracellular matrix. Pancreatic cancer, despite extensive research, remains the most aggressive gastrointestinal tumors, having a poor prognosis and ambiguous early symptom usually diagnosed at stage Ⅲ or Ⅳ. Recently, IRE ablation has being progressively applied in the management of unresectable pancreatic cancer by virtue of its high efficiency and safety. This article will review on the basic research of IRE, clinical application in pancreatic cancer and some indefinite questions.

Irreversible electroporation； Pancreatic Cancer； Ablation； Nanoknife

2017-07-01）

（本文編輯：閆娟）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.03.017

200025上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放射介入科

丁曉毅，Email：dxy10456@rjh.com.cn

周瑜，吳志遠(yuǎn)，丁曉毅. 不可逆電穿孔消融治療胰腺癌的現(xiàn)狀與展望[J/CD].中華介入放射學(xué)電子雜志，2017,5（3）：194-198.