劉松 王慶東 李強 張龍 于廣計

支氣管動脈化療栓塞術(shù)治療難治性、復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌效果分析

劉松 王慶東 李強 張龍 于廣計

目的：觀察支氣管動脈化療栓塞術(shù)治療難治性、復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性。方法：選取58例經(jīng)放、化療及靶向治療后無效或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌患者，進(jìn)行超選擇支氣管動脈化療栓塞治療，比較手術(shù)前后血清腫瘤標(biāo)志物[神經(jīng)元特異性烯醇酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段(CY21-1)]含量變化，觀察療效及12個月的生存率。結(jié)果：治療后，血清腫瘤標(biāo)志物NSE、CEA、CY21-1明顯降低（P＜0.05）；腫瘤治療有效率為77.59%（45/58），12個月生存率為79.31%（46/58）。不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、胸悶胸痛等，未出現(xiàn)脊髓損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論：支氣管動脈化療栓塞術(shù)治療難治性、復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌安全、有效，可作為難治性、復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌臨床治療的一項較好選擇。

非小細(xì)胞肺癌； 支氣管動脈化療栓塞術(shù)

肺癌是威脅人類健康的常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。非小細(xì)胞肺癌（non-smallcell lung carcinoma, NSCLC)為最常見的病理組織類型，約占所有肺癌的80%[1]。目前NSCLC的治療包括外科手術(shù)、放療和化療等，治療效果并未取得顯著提高。超選擇支氣管動脈化療栓塞術(shù)(bronchial artery chemoembolization，BACE)是利用導(dǎo)管超選擇技術(shù)，通過血管栓塞聯(lián)合化療藥物局部應(yīng)用達(dá)到腫瘤治療目的的一項微創(chuàng)治療方式[2]。近些年來，BACE已成為NSCLC綜合治療的重要手段之一，特別是在晚期NSCLC治療中，明顯改善了患者生存質(zhì)量，提高了近期生存率。但對于難治性、復(fù)發(fā)性NSCLC相關(guān)BACE治療研究較少。本研究對58例行放化療或靶向治療失敗后的NSCLC患者進(jìn)行BACE治療，研究其治療前后血清腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)表現(xiàn)的變化，旨在探索BACE治療難治性、復(fù)發(fā)性晚期NSCLC的療效及安全性。

資料與方法

一、臨床資料

臨沂市腫瘤醫(yī)院2013年1月—2016年1月收治的NSCLC患者58例，年齡39～79歲，中位年齡60歲。病例篩選標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均經(jīng)病理確診為NSCLC；（2）腫瘤分期為Ⅲ或Ⅳ期，既往行放、化療失??；（3）最近3個月內(nèi)沒有進(jìn)行放療，2個月內(nèi)沒有化療；（4）術(shù)前肝腎、心肺功能檢測無明顯異常，無介入治療禁忌證；（5）Karnofsky評分≥60分；（6）預(yù)期生存時間大于3個月；（7）所有患者在治療前均簽署知情同意書?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 58例Ⅲ-Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征

二、治療方法

BACE技術(shù)：采用改良Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動脈，4F或5F Cobar導(dǎo)管行支氣管動脈造影，對可疑異位供血病灶行肋間動脈、胸廓內(nèi)動脈及甲狀頸干分支動脈等造影，明確腫瘤供血動脈后微導(dǎo)管超選擇至靶動脈，先行局部藥物灌注:洛鉑50 mg+鹽酸表柔比星40～60 mg；然后用碘化油4～7 ml進(jìn)行栓塞，并用適量明膠海綿微粒栓塞載瘤血管主干（見圖1、2）。所有研究組患者均先后行2～4次BACE治療，治療間隔時間1個月。所有患者術(shù)后均予以常規(guī)對癥治療，術(shù)中及術(shù)后觀察患者不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

三、療效評價及不良反應(yīng)觀察

所有患者均在術(shù)前和術(shù)后1個月行胸部CT檢查；并在第2次及第4次BAE治療后2周行血清腫瘤標(biāo)志物：神經(jīng)元特異性烯醇酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段(CY21-1)檢查。

圖1 DSA造影見右肺片狀腫瘤灶，濃染，血供豐富

圖2 BACE術(shù)后DSA下曝光見腫瘤內(nèi)碘化油沉積滿意

腫瘤反應(yīng)評價參照mRECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[3]：分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，病變進(jìn)展(PD)，病變穩(wěn)定(SD)。腫瘤客觀反應(yīng)有效率OR=(CR+PR）。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理，計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料NSE、CEA、CY21-1治療前后比較用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、栓塞效果及腫瘤標(biāo)志物變化

所有患者均插管成功，58例患者共進(jìn)行171次BACE。BACE治療后相關(guān)腫瘤標(biāo)志物NSE、CEA、CY21-1均明顯降低，與治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表2 BACE治療前后血清相關(guān)腫瘤標(biāo)志物變化（n=58,）

表2 BACE治療前后血清相關(guān)腫瘤標(biāo)志物變化（n=58,）

時間 NSE（μg/L） CEA（μg/L） CY21-1（U/ml）治療前 18.1±4.6 16.7±3.9 8.1±2.3治療后 11.2±2.7 3.7±0.3 2.9±1.1 t值 9.852 25.311 15.533 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

二、療效評價

參照mRECIST1.1腫瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)，58例患者中，CR13例(22.41%)，PR32例(55.17%)，SD 10例(17.24%)，PD 3例(5.17%)，OR為77.59%（45/58）。12個月生存率為79.31%（46/58），典型病例手術(shù)前后效果見圖3、4。

圖3 術(shù)前行胸部CT示右肺下葉軟組織腫塊影，大小約5 cm×6.5 cm

圖4 BACE術(shù)后復(fù)查胸部CT示腫瘤內(nèi)碘化油沉積良好，并呈現(xiàn)空洞性壞死

三、并發(fā)癥

58例患者介入治療后不良反應(yīng)主要為發(fā)熱（89.66%，52/58），予以對癥處理后患者均在24 h內(nèi)顯著緩解，部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐(44.83%，26/58)、胸痛胸悶(29.31%，17/58)、刺激性咳嗽（22.41%，13/58）、背部不適（48.28%，28/58）及骨髓抑制（6.90%，4/58），未出現(xiàn)脊髓損傷、異位腦栓塞、肝腎功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。1例患者出現(xiàn)肋間動脈供血障礙表現(xiàn)，患側(cè)胸壁皮膚局限紅腫疼痛，給予激素、改善微循環(huán)等治療后緩解。

討 論

肺癌是當(dāng)今世界最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤首位?？傮w治療效果差，采用放射治療與化學(xué)治療相結(jié)合的方法，5年生存率也在15%之下[4]。而對于放、化療及靶向治療無效或治療后再次復(fù)發(fā)的患者，目前尚無有效治療方案。臨床多選擇三、四線化療或給予免疫調(diào)節(jié)劑以及對癥支持治療，臨床有效率低，患者生存期短、生活質(zhì)量差。動脈化療栓塞技術(shù)作為一種微創(chuàng)治療方式，具有創(chuàng)傷小、全身反應(yīng)輕、作用直接、療效優(yōu)良等特點被臨床不斷應(yīng)用于各種實體腫瘤治療中。

BACE是應(yīng)用導(dǎo)管技術(shù)選擇腫瘤供血支氣管動脈，局部灌注化療藥物并應(yīng)用栓塞劑栓塞載瘤血管治療肺癌的一項微創(chuàng)技術(shù)。一方面可大大提高局部化療藥物濃度，而不增加外周組織化療藥物濃度，從而減輕全身反應(yīng)。局部藥物與血漿蛋白的低結(jié)合率，保證了瘤區(qū)游離藥物濃度，進(jìn)一步增強了化療藥物的抗腫瘤作用；另一方面經(jīng)導(dǎo)管向腫瘤內(nèi)注入栓塞物質(zhì)，使其血管閉塞，可使腫瘤細(xì)胞缺血壞死，同時血流中斷又可使腫瘤組織內(nèi)保持長時間較高藥物濃度，增強化療藥物的療效。BACE治療NSCLC獲得了較好的臨床療效[5-6]。周俊等[7]報道BACE治療肺癌有效率達(dá)69.7%，未出現(xiàn)脊髓損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。劉江澤等[8]報道中心型NSCLC行BACE結(jié)合同步放療、化療后，有效率達(dá)85.95%，中位生存期為23.4個月，同樣未見嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生?；谏鲜雠R床研究結(jié)果，本研究選擇BACE治療放化療或靶向治療無效或治療后復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者，58例患者經(jīng)BACE治療后，血清腫瘤標(biāo)志物顯著下降，有效率為77.59%（45/58），12個月生存率為79.31%（46/58）。綜合分析表明BACE對局部腫瘤細(xì)胞有較強的殺傷力，是放化療或靶向治療失敗的NSCLC患者較好的治療措施。

BACE治療肺癌的常見并發(fā)癥包括惡心嘔吐、胸痛胸悶等，經(jīng)對癥治療后一般情況均能好轉(zhuǎn)[8]。這也提示臨床醫(yī)師在術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測病情并及時給予治療。此外，由于支氣管動脈解剖學(xué)的特異性，可出現(xiàn)與脊髓動脈共干，誤栓脊髓動脈后引起脊髓損傷導(dǎo)致截癱等嚴(yán)重并發(fā)癥，故要求臨床醫(yī)師有較高的介入操作技術(shù)。我們在對肺癌進(jìn)行支氣管動脈化療栓塞時，首先造影明確腫瘤供血動脈，并仔細(xì)分析載瘤血管是否與肋間動脈及脊髓動脈等血管共干，然后用微導(dǎo)管超選擇供瘤動脈，盡量超選到腫瘤近端，避免不必要的誤栓。造影發(fā)現(xiàn)脊髓動脈后微導(dǎo)管小心通過脊髓動脈開口處，并盡量遠(yuǎn)離脊髓動脈開口處2 cm以上進(jìn)行栓塞。整個栓塞過程中均在透視下密切觀察，小心緩慢注射碘化油以防止返流。當(dāng)?shù)饣瓦M(jìn)入腫瘤的速度明顯減慢時即停止注入，然后用明膠海綿顆粒栓塞腫瘤動脈主干。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[9-10]及我們的實際操作心得，在BACE操作中，碘化油栓塞的劑量除根據(jù)瘤體大小選擇外，亦需根據(jù)微導(dǎo)管超選程度確定，超選擇程度越高，碘化油應(yīng)用量相對越少。本研究治療的58例患者，給予洛鉑和表柔比星灌注，并應(yīng)用小劑量碘化油（4～7 ml）栓塞，未出現(xiàn)脊髓損傷及異位腦栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，分析主要原因為超選擇插管、碘化油用量小、注射緩慢無返流。不良反應(yīng)主要為:惡心嘔吐、胸痛胸悶、發(fā)熱、刺激性咳嗽、背部不適及骨髓抑制等，考慮與治療后腫瘤壞死、局部氣管刺激、化療藥物應(yīng)用有關(guān)，經(jīng)內(nèi)科治療后改善。另外有1例患者術(shù)后出現(xiàn)肋間動脈供血障礙表現(xiàn)，表現(xiàn)為患側(cè)胸壁皮膚局限紅腫疼痛，給予激素、改善微循環(huán)等治療后緩解。追其原因為載瘤支氣管動脈與多支肋間動脈共干，不能做到完全超選擇，這也告誡我們在行BACE治療肺癌時，在不能做到完全超選載瘤動脈的情況下要慎重進(jìn)行栓塞治療。

綜上所述，BACE作為一種微創(chuàng)治療方法，治療放、化療及靶向治療后無效或復(fù)發(fā)的等難治性晚期NSCLC患者，可取得較滿意的療效，是治療難治性、復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌的較好選擇。

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Clinical analysis of bronchial artery chemoembolization for recurrent and intractable non-small cell lung cancer

Liu Song，Wang Qingdong，Li Qiang，Zhang Long，Yu Guangji. Department of Intervention, Linyi Tumor Hospital, Linyi 276000，China

Yu Guangji，Email:liusong870730@163.com

Objective：To evaluate the safety and efficacy of bronchial artery chemoembolization in the treatment of patients with recurrent and intractable non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods：58 patients with uncontrolled NSCLC after radiotherapy and （or）chemotherapy and（or）targeted therapy were re-treated with Bronchial Artery Chemoembolization, and their serum tumor markers of NSE, CEA, CY21-1 were tested before and after the re-treatment. These patients were then put on a follow-up study to have their one year survival and their responding to the re-treatment observed and recorded during the follow-up.Results：After the re-treatment, a significant decline of the serum tumor markers was observed（P＜0.05）. The therapeutic effect and one year survival were 77.59%（45/58）and 79.31%（46/58）, respectively.Conclusions:Bronchial Artery Chemoembolization is a safe and effective method in treating recurrent and intractable non-small cell lung cancer patients, and can be used as a reliable and viable option for this patient population.

Non-small-cell lung carcinoma; Bronchial artery chemoembolization

2017-04-16）

（本文編輯：閆娟）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.03.014

276000 山東省臨沂市腫瘤醫(yī)院腫瘤介入科

于廣計，Email:liusong870730@163.com

劉松，王慶東，李強，等. 支氣管動脈化療栓塞術(shù)治療難治性、復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌效果分析[J].中華介入放射學(xué)電子雜志，2017,5（3）：179-182.