宋達 魏鑫 袁云云 趙云麗 張祎 尚建華

摘要：三七具有化瘀止血、消腫止痛等功效，三七總皂苷為其主要有效部位，主要成分包括人參皂苷Rb1、Rg1、Re、Rd及三七皂苷R1等。以三七總皂苷為藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的注射劑已成為治療心腦血管疾病中藥注射劑的主要品種，臨床療效確切。本文綜述三七總皂苷治療腦血管疾病的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)的研究進展，為深入研究及臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：三七總皂苷；三七；腦血管疾??；中藥；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.08.032

中圖分類號：R285；R277.73 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）08-0129-04

Research Progress in Treatment of Cerebral Vascular Disease by Panax Notoginseng Saponins SONG Da1， WEI Xin2， YUAN Yun-yun3， ZHAO Yun-li2， ZHANG Yi4， SHANG Jian-hua2，3 （1. Yunnan College of Business Management， Kunming 650106， China； 2. State Key Laboratory of Phytochemistry and Plant Resources of West China， Kunming Institute of Botany， Chinese Academy of Sciences， Kunming 650201， China； 3. Institute of Drug Research of Kunming Pharmaceutical Group， Kunming 650106， China； 4. Yunnan University of TCM， Kunming 650200， China）

Abstract： Notoginseng Radix et Rhizoma has the efficacy of dissolving stasis and hemostasis and reducing swelling and easing pain. Panax notoginseng saponins （PNS） is the main active component of Notoginseng Radix et Rhizoma， and the main components include ginsenoside Rb1， Rg1， Re， Rd and notoginsenoside R1. Injections with PNS as the medicinal material basis have become main TCM injections for the treatment of cerebral vascular diseases， with confirmed clinical efficacy. This article reviewed the research progress in pharmacological effects， clinical application and adverse reactions of PNS in treatment of cerebral vascular disease， with a purpose to provide references for further research and clinical application. Key words： panax notoginseng saponins； Notoginseng Radix et Rhizoma； cerebral vascular diseases； TCM； review

三七為五加科植物三七Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen的干燥根和根莖，具有化瘀止血、消腫止痛等功效。三七總皂苷（PNS）為三七的有效部位，其主要成分包括人參皂苷Rb1、Rg1、Re、Rd及三七皂苷R1等，在臨床上廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療[1-2]。近年藥理研究表明，PNS能有效修復(fù)和治療腦缺血所引起的大腦損傷。本文就近年來對PNS治療腦血管疾病的藥理作用、臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)的研究進展綜述如下。

基金項目：云南省科技計劃項目（2016FD053）；云南經(jīng)濟管理學(xué)院科學(xué)研究基金（2015年）

通訊作者：尚建華，E-mail：826355326@qq.com

1 藥理作用

PNS治療腦血管疾病的藥理作用復(fù)雜，主要有抑制血小板聚集、抗血栓形成、降低血液黏度、增加組織血流供應(yīng)、改善微循環(huán)及能量代謝等作用，能阻滯鈣離子通道、減輕腦水腫、保護腦組織和心肌、抗心律失常和休克等[3-5]。

1.1 清除自由基及抗氧化應(yīng)激

缺血性腦卒中后氧化應(yīng)激反應(yīng)在腦損傷中具有重要作用，氧化劑除能氧化大分子導(dǎo)致細胞損傷外，還涉及信號通路異常、細胞凋亡及線粒體功能障礙，大量氧自由基在腦局部缺血期間生成，并參與炎癥反應(yīng)過程；內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的一氧化氮（NO）可舒張血管、抑制血小板，在缺血過程中保護腦組織，但由腦實質(zhì)神經(jīng)元釋放的NO則會產(chǎn)生不良反應(yīng)，通過介導(dǎo)谷氨酸興奮毒性[6]，與氧自由基作用形成過氧化亞硝基陰離子，使脂質(zhì)過氧化作用增強。清除多余自由基，保護半影區(qū)神經(jīng)細胞免受攻擊被認為是腦缺血的一種有效治療策略。PNS具有較強抗氧化應(yīng)激能力，可有效清除自由基，使機體總抗氧化能力（T-AOC）升高。而T-AOC不僅能精確地反映機體的抗氧化狀態(tài)，還可間接評價氧自由基的活性。研究表明，PNS提高缺血后腦組織T-AOC能力主要來自人參皂苷Rg1、三七皂苷R1，具抗組織氧化、促進腦缺血活性氧自由基的清除等作用[7]。周小爽等[8]建立小鼠局灶性腦缺血再灌注模型并檢測相關(guān)蛋白的表達，探討三七的保護作用及機制。結(jié)果表明，PNS和人參皂苷Rg1、Rb1及Rg1/Rb1能減少腦缺血梗死面積和對抗腦缺血所引起的運動功能障礙；其機制是人參皂苷Rg1、Rb1在海馬組織中有效對抗腦缺血再灌注所引起的氧化應(yīng)激，抑制半胱氨酸蛋白酶-3活性，從而抑制細胞凋亡、誘導(dǎo)熱休克蛋白70表達、恢復(fù)蛋白激酶B信號通路。

1.2 抑制炎癥因子

腦缺血將導(dǎo)致復(fù)雜的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，以中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化為主。其中中性粒細胞是固有免疫細胞的主要分泌和吞噬細胞，缺血后黏附于缺血部位的腦血管內(nèi)皮細胞，在30 min至數(shù)小時內(nèi)浸潤腦組織，引發(fā)急性炎性反應(yīng)[9]。細胞間黏附分子-1（ICAM-1）在血管內(nèi)皮細胞中表達較強，具有介導(dǎo)細胞間黏附作用，腦缺血后ICAM-1表達上調(diào)，中性粒細胞進入缺血區(qū)腦組織，引起一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦水腫和組織壞死。而PNS能明顯降低急性腦梗死患者血清中異常升高的ICAM-1水平，阻斷中性粒細胞浸潤腦組織，從而抑制炎癥反應(yīng)，保護腦組織。

腦缺血時血管周圍的巨噬細胞產(chǎn)生促炎性細胞因子白細胞介素（IL）-1β、IL-12、IL-23、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），趨化因子和活性氧（ROS），從而推動了炎性細胞的浸潤及相關(guān)炎性反應(yīng)[10]。PNS可通過抑制TNF-α、IL-1β表達，減少TNF-α、IL-1β的信號傳遞，降低ICAM-1及IL-8的含量，從而抑制中性粒細胞黏附、聚集及在腦組織中的浸潤。而抑制TNF-α、IL-1β、IL-6的表達，可在降低中性粒細胞浸潤同時降低巨噬細胞浸潤，并促進神經(jīng)功能的恢復(fù)[11]。劉俊偉等[12]研究表明，人參皂苷Rb1能下調(diào)IL-1β的表達，有效緩解大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷。與巨噬細胞不同的是，小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有免疫細胞。腦缺血時小膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生過氧化物、TNF-α、炎性細胞因子、ROS等神經(jīng)毒性物質(zhì)，同時上述物質(zhì)又是小膠質(zhì)細胞分泌的激活物，如此加劇了腦缺血引起的損傷。與其他炎性細胞一樣，星形膠質(zhì)細胞缺血時被激活，產(chǎn)生TNF-α、趨化因子、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS），使腦缺血炎癥反應(yīng)和腦梗死體積增加。PNS可通過阻斷iNOS釋放并激活核因子-κB、提高環(huán)氧合酶-2水平、抑制小膠質(zhì)細胞活化，從而發(fā)揮其神經(jīng)保護作用[13]。

1.3 阻滯鈣離子通道

腦缺血時細胞內(nèi)鈣離子急劇增加，并激活多種蛋白水解酶，造成細胞溶解、死亡。PNS能阻斷去甲腎上腺素所致的鈣離子內(nèi)流，減輕細胞內(nèi)鈣超載，從而降低血管阻力、增加腦血流量、改善神經(jīng)元損傷。有研究表明，PNS能降低海馬區(qū)神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度，減輕線粒體內(nèi)鈣離子超載，抑制線粒體膜通透性異常升高、滲透性轉(zhuǎn)化孔開放及線粒體膜電位下降，從而維持線粒體的正常生理功能[14]。谷氨酸為鈣離子通道的配體，人參皂苷Rg1可抑制缺血時神經(jīng)細胞釋放谷氨酸，抑制腦缺血后鈣離子通道開放，從而減少鈣離子內(nèi)流和神經(jīng)元鈣超載[15]。

1.4 改善微循環(huán)及能量代謝

腦缺血首先導(dǎo)致腦微循環(huán)障礙、血流量降低，繼發(fā)腦能量代謝障礙，導(dǎo)致腦組織壞死及神經(jīng)功能障礙。缺血、缺氧時腦組織中糖降解增強、乳酸堆積、細胞中毒、線粒體鈣離子超載，線粒體膜通透性異常升高、滲透性轉(zhuǎn)化孔開放及線粒體膜電位下降，無法維持正常生理功能，進一步加重細胞損傷。大量自由基也可破壞線粒體的呼吸功能，使能量生成障礙。因此，挽救“半暗帶”、重新建立缺血區(qū)微循環(huán)、保護線粒體功能、提高能量代謝、縮小梗死面積具有重要意義。PNS能維持線粒體的正常生理功能[16]，促進血管新生[17]，下調(diào)腦含水量、血漿纖維蛋白原含量[18]，達到治療目的。人參皂苷Rb1能增加腦組織腺嘌呤核苷三磷酸、二磷酸腺苷、磷酸腺苷含量，增強腦組織GLUT3基因和蛋白表達，改善腦缺血再灌注損傷后腦組織能量代謝，從而促進腦缺血組織對能量物質(zhì)的利用[19]。

缺氧誘導(dǎo)因子-1α被認為是缺血性腦卒中的治療靶點，涉及細胞凋亡、能量代謝、血管新生等，對藥物研發(fā)具有重要意義。徐士欣等[20]觀察PNS對腦缺血再灌注損傷大鼠的血腦屏障損傷相關(guān)蛋白缺氧誘導(dǎo)因子表達的影響，結(jié)果表明，PNS對短暫性大腦中動脈閉塞模型缺血再灌注損傷神經(jīng)元有保護作用。

2 臨床應(yīng)用

2009-2011年某醫(yī)院心腦血管類中藥注射劑應(yīng)用情況表明，PNS制品血塞通和血栓通連續(xù)3年總用藥金額最高，其中2011年血塞通用藥金額排名第一；血塞通和血栓通連續(xù)3年總用藥頻度第一，其中2010年和2011年血塞通總用藥頻度排名均進入前三[21]。表明PNS制品已廣泛應(yīng)用于臨床。

2.1 腦梗死

程麗波[22]采用血塞通軟膠囊治療腦梗死恢復(fù)期患者，痊愈率明顯優(yōu)于對照組。對某衛(wèi)生服務(wù)中心2008-2011年急性短暫性腦缺血患者分析發(fā)現(xiàn)，血塞通治療組血漿IL-6和TNF-α濃度明顯低于常規(guī)治療組，表明血塞通注射液可通過抑制炎癥反應(yīng)改善短暫性腦缺血患者的神經(jīng)功能[23]。曲東顯[24]采用血塞通治療急性腦梗死患者，療效確切，能有效改善患者生活質(zhì)量，降低死亡率。

2.2 腦出血

陳峰等[25]采用血塞通治療急性高血壓腦出血，結(jié)果表明，靜脈滴注血塞通聯(lián)合內(nèi)科常規(guī)治療可明顯減輕患者腦水腫、改善腦循環(huán)，促進神經(jīng)功能恢復(fù)、加快血腫吸收，未引起再出血，無明顯不良反應(yīng)，其療效優(yōu)于單純內(nèi)科常規(guī)治療。高科全等[26]采用靜脈滴注血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)治療，觀察腦出血患者情況，結(jié)果表明，血塞通對血腫吸收和減輕周圍水腫均有明顯改善作用。楊金鳳等[27]觀察血塞通（凍干粉）治療腦梗死﹑改善神經(jīng)功能情況，結(jié)果表明，血塞通用于缺血性腦血管病療效確切，且無明顯不良反應(yīng)。

3 不良反應(yīng)

PNS制品因其療效顯著而廣泛應(yīng)用于臨床，但其成分具有復(fù)雜性，且具有刺激性和溶血性[28]，可引起溶血反應(yīng)，為PNS類注射劑臨床應(yīng)用的最大障礙。此外，純度低、雜質(zhì)多、質(zhì)量標準難控制都是可能導(dǎo)致PNS制品不良反應(yīng)的重要因素[29]。

PNS制品不良反應(yīng)累及身體各個系統(tǒng)，主要包括皮膚及其附件損傷、全身性損傷、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷、呼吸系統(tǒng)損害、胃腸道損害。其中以皮膚及其附件損傷最為常見，臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、紅斑疹、蕁麻疹、水皰等；全身性損傷的臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、抽搐、蒼白、水腫、發(fā)熱、虛汗、乏力不適及過敏性休克等；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷的臨床表現(xiàn)為頭暈、頭脹痛、肢體麻木、嗜睡、意識模糊等；呼吸系統(tǒng)和胃腸道損害的臨床表現(xiàn)為胸悶氣促、惡心嘔吐、胃腸脹氣等。此外，PNS制品的不良反應(yīng)還偶見與臨床適用癥相關(guān)的心腦血管系統(tǒng)損傷[30-32]。陳亞媚[33]對1994-2008年P(guān)NS制品不良反應(yīng)研究表明， 103例患者中，年齡>60歲的患者不良反應(yīng)發(fā)生率最高（41.7%）；主要臨床表現(xiàn)為藥疹（50.5%），其次為過敏反應(yīng)（20.4%）及過敏性休克（9.7%）。何夢靜[34]分析PNS制品不良反應(yīng)發(fā)生原因，認為與PNS制品的主要適應(yīng)癥及患者生理特點相關(guān)性較大。PNS制品主要治療的心腦血管疾病多發(fā)于老年患者，而老年患者生理機能減退且存在不同程度的臟器功能衰退，因此使用PNS制品出現(xiàn)不良反應(yīng)概率大。

4 展望

PNS具有廣泛的藥理作用，能清除自由基及抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥因子、阻滯鈣離子通道、改善微循環(huán)及能量代謝等，對缺血性腦血管疾病具有較好的治療效果，臨床應(yīng)用廣泛，但其注射劑的不良反應(yīng)不容忽視。PNS注射劑是以三七為原料制成的，具有注射劑生物利用度高、作用迅速、療效確切等特點。但由于成分復(fù)雜，有效成分和雜質(zhì)的含量難以嚴格控制，且具有作用于多靶點的特點，可能引起不良反應(yīng)。因此，明確注射劑成分及含量，達到質(zhì)量可控是提供其安全性的有效途徑。目前，關(guān)于PNS及其單體成分的藥理活性研究報道較多，但對其活性成分配比的安全性和有效性研究較少，故在保證有效性的前提下，簡化PNS注射劑成分配比以提高安全性，具有重要的臨床意義。

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（收稿日期：2016-10-27）

（修回日期：2016-11-22；編輯：向宇雁）