董穎韜，賈 斌

（北京市崇文口腔醫(yī)院，北京 100062）

·臨床研究·

加用抗菌肽RISE-AP12對放射治療后口腔潰瘍的療效評價

董穎韜，賈 斌

（北京市崇文口腔醫(yī)院，北京 100062）

目的 探討加用抗菌肽RISE－AP12對放射治療（簡稱放療）后口腔潰瘍患者臨床療效、超氧化物歧化酶（SOD）及細菌內毒素的影響。方法 將124例確診的放療后口腔潰瘍患者隨機分為對照組和觀察組，各62例。對照組患者采用傳統(tǒng)方案治療，觀察組在對照組基礎上加用抗菌肽RISE－AP12。結果 觀察組患者總有效率為91.94%，顯著高于對照組的79.03%（P＜0.05）；觀察組患者口腔疼痛緩解時間為（18.87±8.66）min，口腔潰瘍愈合時間為（5.19±2.05）d，分別短于對照組的（31.84±10.12）min和（7.28±3.54）d（P＜0.05）；治療后，兩組患者SOD水平均顯著升高，內毒素水平均顯著降低，且觀察組患者內毒素水平較對照組下降更顯著（P＜0.05）；治療過程中，兩組患者均未出現(xiàn)藥品相關不良反應。結論 抗菌肽RISE－AP12可有效改善放療后口腔潰瘍患者臨床癥狀，促進潰瘍愈合，從而提高臨床療效。

抗菌肽；RISE－AP12；口腔潰瘍；放射治療；臨床療效；安全性

口腔潰瘍是腫瘤患者放射治療（簡稱放療）術后常見并發(fā)癥，放療后患者繼發(fā)口腔潰瘍的發(fā)病率60%～75%[1]?？谇粷儾粌H會導致疼痛而影響患者日常生活，同時由于口腔黏膜屏障的破壞，繼發(fā)感染的風險大大增加，尤其是惡性腫瘤患者的基礎免疫力低下，感染概率遠大于正常人群[2]。目前，臨床對此尚缺乏統(tǒng)一、有效的治療方案和藥物，大多采用經驗治療，臨床療效也缺乏科學的統(tǒng)計[3]?？咕腞ISE－AP12是由美國銳瑟公司人工合成的一種新型抗菌肽，作用機制與傳統(tǒng)抗菌藥物不同，具有更高效、更廣譜的抗菌效力，且不良反應少[4]。本研究中探討了抗菌肽RISE－AP12治療放療后口腔潰瘍的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準[5]：行放療后1周內，口腔出現(xiàn)多個散在小潰瘍面，面積約0.3mm×0.4mm，伴局部紅腫疼痛；年齡18～70歲；自愿簽署知情同意書。

排除標準[5]：原發(fā)性口腔疾病；嚴重的全身性疾病并累及口腔，如白塞病等；妊娠或哺乳期婦女；對研究相關藥物過敏。

病例選擇與分組：選取2015年至2016年醫(yī)院收治的確診為放療后口腔潰瘍患者124例，其中男79例，女45例；年齡43～70歲，平均（61.28±2.29）歲。受試患者入組前均征得知情同意，試驗內容報醫(yī)學倫理委員會。按隨機數(shù)字表法將受試患者隨機分為對照組和觀察組，各62例。對照組患者中，男39例，女23例；年齡43～68歲，平均（59.88±4.39）歲。觀察組患者中，男40例，女22例；年齡45～70歲，平均（62.17±3.16）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者采用傳統(tǒng)方法進行含漱治療，含漱液主要成分為0.9%氯化鈉注射液、鹽酸利多卡因注射液（西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H50020226，規(guī)格為每支20 m L∶0.4 g）及地塞米松磷酸鈉注射液（天津金耀氨基酸有限公司，國藥準字H12020516，規(guī)格為每支1mL∶2mg），每日3～5次。每次漱口結束后予錫類散（浙江玉龍藥業(yè)有限責任公司，國藥準字Z33021060，規(guī)格為每瓶0.5 g）噴涂于口腔潰瘍患處。觀察組患者在對照組治療基礎上加用生物抗菌多肽口腔護理液（抗菌肽RISE－AP12，美國銳瑟公司）含漱，每日3次。兩組患者治療的同時均加強口腔衛(wèi)生相關健康教育，療程均為7 d。

1.3 觀察指標和療效判定標準[6]

分別觀察兩組患者口腔疼痛緩解時間、口腔潰瘍愈合時間，同時觀察治療過程中藥品相關不良反應的發(fā)生情況。分別于治療前及療程結束當日晨抽取患者外周靜脈血，檢測血清超氧化物歧化酶（SOD）及血清內毒素水平，SOD檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），內毒素檢測采用動態(tài)比濁法。

參考世界衛(wèi)生組織（WHO）關于抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準，將放療后口腔潰瘍分為Ⅰ～Ⅳ度。Ⅰ度：黏膜充血水腫伴輕度疼痛；Ⅱ度：黏膜充血水腫，點狀潰瘍伴中度疼痛；Ⅲ度：黏膜充血水腫，片狀潰瘍，疼痛加劇，影響進食；Ⅳ度：黏膜大面積潰瘍，劇痛，不能進食。根據患者治療前后口腔潰瘍嚴重程度改善情況評價臨床療效。顯著進步：治療后潰瘍分度較治療前改善不低于3級；進步：治療后潰瘍分度較治療前改善不低于2級但低于3級；有效：治療后潰瘍分度較治療前改善不低于1級但低于2級；無效：治療潰瘍分度無明顯改變甚至較前升高。以前三者合計為總有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 臨床療效

治療后，兩組患者口腔潰瘍癥狀均有不同程度的改善，且觀察組患者臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1和表2。

表1 兩組患者放療后口腔潰瘍分級情況比較[例（%），n＝62]

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝62]

2.2 口腔疼痛緩解時間及潰瘍愈合時間

觀察組患者口腔疼痛緩解時間及口腔潰瘍愈合時間均較對照組明顯縮短（P＜0.05）。詳見表3。

2.3 SOD及內毒素水平

兩組患者治療前SOD及內毒素水平見未見明顯差異，治療后，兩組患者SOD水平均顯著升高，內毒素水平均顯著降低，且觀察組患者治療后內毒素水平下降較對照組更顯著，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4 不良反應

治療過程中，兩組患者均未出現(xiàn)明顯的藥品相關不良反應。

表3 兩組患者口腔疼痛緩解時間及口腔潰瘍愈合時間比較（±s，n＝62）

表3 兩組患者口腔疼痛緩解時間及口腔潰瘍愈合時間比較（±s，n＝62）

?

表4 兩組患者SOD及內毒素水平比較（±s，n＝62）

表4 兩組患者SOD及內毒素水平比較（±s，n＝62）

注：與本組治療前相比，△P＜0.05；與對照組治療后相比，*P＜0.05。

3 討論

口腔潰瘍是頭頸部惡性腫瘤患者放療術后常見的并發(fā)癥，本質為放射性口腔黏膜炎。由于口腔黏膜組織主要由復層上皮細胞構成，而此類細胞代謝旺盛，對放射線反應敏感，故頭頸部惡性腫瘤患者行放療時較易合并放射性口腔黏膜炎。由于口腔黏膜屏障的破壞，加之惡性腫瘤患者自身免疫力低下，以及放療對免疫系統(tǒng)的進一步影響，患者繼發(fā)口腔感染的風險大大增加[3－4]。此外，由于口腔潰瘍疼痛癥狀較明顯，嚴重影響飲食等日常生活，將進一步加重患者的營養(yǎng)不良[5]。在上述諸多因素的共同作用下，患者口腔局部癥狀和腫瘤原發(fā)病均呈惡性循環(huán)進展，若不能采取有效治療，嚴重者可發(fā)生全身感染、敗血癥甚至死亡。

放療后口腔潰瘍的治療，促進潰瘍愈合與預防感染是重要原則。兩者可相互促進，一方面盡早促進潰瘍面愈合，即保護了黏膜屏障的完整性，大大降低感染率；另一方面，有效預防感染，可改善潰瘍局部微環(huán)境，促進潰瘍面的愈合[6]。目前臨床針對口腔潰瘍的治療尚缺乏統(tǒng)一、有效的治療方案和藥物，以經驗治療為主，臨床療效也缺乏一定的比較性。本研究中對照組患者采用以利多卡因及地塞米松為主的治療方案，可減輕疼痛癥狀、緩解局部紅腫等炎癥反應，同時聯(lián)合錫類散噴涂可加強局部創(chuàng)面愈合，但由于口腔內細菌含量高，感染等發(fā)生率較高。

抗菌肽為廣泛存在于真核細胞生物體內的小分子多肽，具有廣譜抗細菌作用[7]。與抗生素的作用機制不同，抗菌肽是通過與病原菌發(fā)生直接的物理接觸發(fā)揮抗菌作用，目前認為其具體機制為抗菌肽和微生物之間通過電荷相互作用或由受體介導發(fā)生接觸后，抗菌肽在細胞膜積累并發(fā)生構象變化而破壞膜結構完整性，導致細胞快速死亡[8]。正是由于這一不同于傳統(tǒng)抗菌藥物的機制，抗菌肽具有極高的抗耐藥性?？咕腞ISE－AP12是由美國銳瑟公司合成的一種新型抗菌肽，增加了唾液富組蛋白（histatins）5抗菌肽的穩(wěn)定性、疏水性和雙親性，與天然抗菌肽相比具有更高的抗菌能力，對念珠菌等真菌具有一定的殺滅作用，對血漿、血清、唾液和痰液高度敏感[9]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，抗菌肽 RISE－AP12可中和內毒素[10]。內毒素主要是由革蘭陰性桿菌細胞壁產生，在口腔感染中內毒素可攻擊根尖周的成纖維細胞，促使其壞死，從而破壞根尖周的屏障作用。當高水平內毒素侵入血液時，可導致嚴重的內毒素血癥，嚴重者可發(fā)生休克甚至死亡[11]。

本研究結果顯示，加用抗菌肽RISE－AP12后，放療后口腔潰瘍患者癥狀、體征均明顯改善，總有效率顯著提高。且觀察組患者治療后SOD水平較對照組顯著提高，提示抗菌肽RISE－AP12可能通過提高SOD水平保護口腔黏膜細胞。治療后觀察組內毒素水平較對照組明顯降低，表明抗菌肽RISE－AP12可有效降低患者內毒素水平，這與相關研究結果一致。治療過程中，兩組患者均未出現(xiàn)藥品相關不良反應，總體安全性良好。

綜上所述，抗菌肽RISE－AP12可有效改善放療后口腔潰瘍患者臨床癥狀，促進潰瘍愈合，提高臨床療效。但受到本研究樣本量限制等誤差的影響，藥物的長期作用及具體機制尚需進一步研究。

[1]谷紅明.中西藥霧化吸入配合護理防治鼻咽癌放療口腔不良反應30例[J].中國藥業(yè)，2015，24（12）：91－93.

[2]呂丹妮，李容林，楊光偉，等.放射性口腔黏膜炎患者外周血循環(huán)血管內皮細胞的動態(tài)水平[J].中山大學學報：醫(yī)學科學版，2015，36（3）：421－426.

[3]林金香.思密達、碘甘油混合液治療化療口腔粘膜炎療效評價[D].廣州：南方醫(yī)科大學，2010.

[4]謝麗敏，劉丹丹，宗 菲，等 .不同濃度的抗菌肽 RISEAP12對體外培養(yǎng)成骨細胞生物活性的影響[J].口腔醫(yī)學，2017，37（2）：114－120.

[5]姚 原，吳國華，蔣馬偉，等.氟康唑治療急性放射性口腔粘膜炎繼發(fā)的真菌感染[J].中國新藥與臨床雜志，2001，20（2）：129－130.

[6]羅 平，張 寧，張 洋，等.重組牛堿性成纖維細胞生長因子治療放射性口腔粘膜反應的療效觀察[J].中國藥房，2005，16（10）：768－769.

[7]龔 倩，諶 ，符一嵐，等.重組人表皮生長因子聯(lián)合氨磷汀治療鼻咽癌患者放射性口腔黏膜炎的臨床觀察[J].中國藥房，2015，26（14）：1971－1973.

[8]顧 月.口含藥物冰塊對鼻咽癌放療患者放射性口腔黏膜炎發(fā)生率的影響[D].鄭州：鄭州大學，2016.

[9]唐敏洋.西瓜霜粉劑噴灑治療鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的臨床觀察[D].南寧：廣西醫(yī)科大學，2012.

[10]于 斌，鄭青平，羅展雄，等.重組人表皮生長因子預防鼻咽癌放射性口腔黏膜炎和急性放射性皮炎的療效觀察[J].山東大學耳鼻喉眼學報，2017，31（1）：95－99.

[11]劉 奕，費 偉，王麗娜，等.人工合成抗菌肽對口腔細菌抗菌性能的初步研究[J].華西口腔醫(yī)學雜志，2014，32（6）：601－605.

[12]李 茵，溫 穎，鄭東翔.人工合成抗菌肽對口腔腫瘤細胞增殖、侵襲抑制及促凋亡作用[J].中國腫瘤，2013，22（6）：466－472.

[13]Mishra B，Reiling S，Zarena D，et al.Host defense antimicrobial peptides as antibiotics：design and application strategies[J].Curr Opin Chem Biol，2017，38：87－96.

[14]Rosenfeld Y，Lev N，Shai Y.Effect of the hydrophobicity to net positive charge ratio on antibacterialand anti－endotoxin activities of structurally similar antimicrobial peptides[J].Biochemistry，2010，49（5）：853－861.

[15]江 波，孫勤國，祁 青，等.口瘍清方對40例復發(fā)性口腔潰瘍白介素－2、超氧化物歧化酶的影響及療效觀察[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2015，35（7）：622－626.

Clinical Evaluation of Antibiotic Peptide RISE－AP12 for Treating Oral Ulcer After Radiotherapy

Dong Yingtao，Jia Bin
（Chongwen Stomatological Hospital，Beijing，China 100062）

Ob jective To investigate the influence of antibiotic peptide RISE－AP12 on clinical effect，superoxide dismutase（SOD）and endotoxin in patients with oral ulcer after radiotherapy.M ethods Totally 124 patients with oral ulcer after radiotherapy were random ly divided into the control group and the observation group.The control group was treated with traditional therapy，on this basis，the observation group was treated with antibiotic peptide RISE－AP12.Resu lts The total effective rate of the observation group was 91.94%，which was significantly higher than 79.03% of the control group（P＜0.05），the oral pain relief time and the ulcer healing time in the observation group were（18.87±8.66）min，（5.19±2.05）d，respectively，which were significantly shorter than（31.84±10.12）min，（7.28±3.54）d in the control group（P＜0.05）.After treatment，the levels of SOD in the two groups were significantly higher than before treatment，but the endotoxin level decreased significantly，and the endotoxin level in the observation group decreased more significantly than that in the control group（P ＜ 0.05）.There were no drug－related adverse reactions occurred in the two groups.Conclusion Antibiotic peptide RISE－AP12 can effectively improve the clinical symptoms of patients with oral ulcer after radiotherapy，promote ulcer healing and improve clinical efficacy.

antibiotic peptide；RISE－AP12；oral ulcer；radiotherapy；clinical efficacy；safety

R969.4；R979.6

：A

：1006－4931(2017)12－0045－03

2017－03－09)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.12.012

董穎韜(1977－)，男，大學本科，副主任醫(yī)師，研究方向為牙體牙髓病學、口腔樹脂粘接材料和生物修復材料，(電話) 010－67120052(電子信箱)912747529＠qq.com。