羅 貞 史添立 周 君 潘妙霞

西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的療效觀察

羅 貞 史添立 周 君 潘妙霞

目的 探討西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇對(duì)透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的療效及安全性。方法 納入?？谑腥嗣襻t(yī)院2012年1月至2015年9月確診為終末期腎病并且已經(jīng)透析治療的SHPT患者84例，其中男41例，女43例，年齡61～89歲，隨機(jī)分為2組，每組各42例。對(duì)所有納入研究的患者進(jìn)行終末期腎病的基礎(chǔ)治療，包括飲食控制、降壓、促紅細(xì)胞生成素等治療，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果決定對(duì)治療藥物加量或減量或維持現(xiàn)有劑量，每2～4周調(diào)整1次劑量。對(duì)照組采用進(jìn)食時(shí)口服鹽酸西那卡塞片，初始劑量為25 mg／d，最大劑量75 mg／d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服骨化三醇膠丸，初始劑量為0．25μg／d，每2～4周調(diào)整1次劑量，若能耐受則調(diào)節(jié)劑量至最大劑量0．5μg／d。2組均連續(xù)治療3個(gè)月，分別觀察2組患者治療前及治療后6個(gè)月的血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）水平，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 治療6個(gè)月結(jié)束后，2組的iPTH及血磷與治療前比較明顯下降（P＜0．05），治療組血鈣水平未見明顯變化（P＞0．05），對(duì)照組的血鈣水平與治療前相比下降（P＜0．05）。和對(duì)照組比較，治療組iPTH下降的更明顯下降（P＜0．05）。結(jié)論 西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療能夠降低終末期腎臟病繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的甲狀旁腺激素，且并可降低血磷水平，對(duì)高轉(zhuǎn)運(yùn)型腎性骨病起到安全有效的治療作用。

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；西那卡塞；骨化三醇；終末期腎病

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，腎臟替代治療的普及，透析患者的生存時(shí)間較前已明顯延長，出現(xiàn)的并發(fā)癥也隨之增加［1］。礦物質(zhì)與骨代謝紊亂是終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者的重要并發(fā)癥，其特有的磷酸鹽代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism，SHPT）與透析患者死亡危險(xiǎn)性的增加明顯相關(guān)，嚴(yán)重影響患者的生存率和生活質(zhì)量［2］。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道降低血磷、血鈣水平及改善SHPT都是改善患者生存率的主要措施，如果能進(jìn)行合理的臨床干預(yù)，則可延緩及減輕礦物質(zhì)和骨代謝紊亂的進(jìn)一步發(fā)展，并改善各種臨床癥狀［3－4］。本研究運(yùn)用目前臨床常用的不同干預(yù)方法觀察ESRD合并SHPT患者甲狀旁腺激素、鈣磷代謝的情況，以探討不同治療模式對(duì)SHPT療效的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇?？谑腥嗣襻t(yī)院2012年1月至2015年9月確診為ESRD并且已接受透析治療的SHPT患者84例，其中男41例，女43例，年齡61～89歲，平均年齡（63．2±15．3）歲，平均透析時(shí)間（53．1±26．7）個(gè)月。84例患者原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎37例，糖尿病腎病21例，狼瘡腎炎11例，高血壓腎病8例，乙肝相關(guān)性腎炎3例，慢性移植腎病2例，梗阻性腎病2例；有19例接受血液透析，65例接受腹膜透析；有12例患者在治療前經(jīng)彩超或ECT檢查證實(shí)有甲狀旁腺增生伴結(jié)節(jié)形成（直徑＞10 mm），其中有2例在用藥前曾行甲狀旁腺切除術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病情穩(wěn)定，臨床診斷均達(dá)到了慢性腎臟病5期，接受常規(guī)透析治療≥3個(gè)月；②全段甲狀旁腺素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）大于300 ng／L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心腦血管疾病；②吞咽困難；③胃腸道疾病，包括活動(dòng)性消化性潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病和腸狹窄；④嚴(yán)重肝臟、膽道疾??；⑤疑似或確診的惡性腫瘤；⑥癲癇病史及血鈣低患者。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)?？谑腥嗣襻t(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象自愿簽署知情同意書。

二、方法

1．分組 將84例患者依隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組各42例。對(duì)照組男25例，女17例，年齡61～89歲，平均年齡（63．4±15．8）歲；原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎16例，糖尿病腎病12例，狼瘡腎炎5例，高血壓腎病5例，其他4例。治療組男26例，女16例，年齡61～88歲，平均年齡（63．1±14．3）歲；原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎21例，糖尿病腎病9例，狼瘡腎炎6例，高血壓腎病3例，其他3例。2組患者一般資料及原發(fā)病相比差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

2．治療方法 對(duì)所有納入研究的患者進(jìn)行ESRD的基礎(chǔ)治療，包括飲食控制、降壓、促紅細(xì)胞生成素等治療。每隔2周定期監(jiān)測(cè)患者、血鈣、血磷、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）及治療前腹膜透析液、尿液尿素氮、肌酐水平，根據(jù)其結(jié)果決定對(duì)治療藥物加量或減量或維持現(xiàn)有劑量，每2～4周調(diào)整1次劑量。

對(duì)照組采用進(jìn)食時(shí)口服鹽酸西那卡塞片，整片吞服，初始劑量為25 mg／d，最大劑量75 mg／d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服骨化三醇膠丸，初始劑量為0．25μg／d，每2～4周調(diào)整1次劑量，若能耐受則調(diào)節(jié)劑量至最大劑量0．5μg／d。2組均連續(xù)治療3個(gè)月，所有患者同時(shí)配合低蛋白、低磷飲食治療（每天蛋白控制少于30 g，磷少于350 mg）。

3．觀察指標(biāo) 分別觀察2組患者治療前及治療后6個(gè)月的血鈣、血磷、iPTH水平，以了解兩種不同干預(yù)方法的治療效果。下降率＝（治療前－治療后的表達(dá)水平）／治療前的表達(dá)水平×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21．0軟件對(duì)數(shù)據(jù)做統(tǒng)計(jì)分析，遵循正態(tài)分布而且方差齊性，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)表示；本研究中計(jì)量資料數(shù)據(jù)正態(tài)分布資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，故組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、治療前后iPTH變化

治療6個(gè)月結(jié)束后2組的iPTH均明顯下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；和對(duì)照組比較，治療組iPTH下降的更明顯（P＜0．05）。（表1）

表1 治療前后2組患者iPTH的變化

二、治療前后血鈣與血磷水平比較

治療6個(gè)月結(jié)束后，2組的血磷與治療前比較明顯下降（P＜0．05），對(duì)照組的血鈣水平與治療前相比下降（P＜0．05），治療組血鈣水平未見明顯變化（P＞0．05）。（表2）

表2 治療前后2組患者血鈣和血磷的變化

三、不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療過程中，對(duì)照組發(fā)生惡心嘔吐4例，腹瀉2例，肌痛1例，高血壓2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19．01%；治療組發(fā)生惡心嘔吐2例，肌痛1例，高血壓1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9．52%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

討 論

目前，由于相當(dāng)一部分ESRD患者未能有效控制鈣磷代謝，造成鈣磷代謝紊亂而出現(xiàn)SHPT，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量［5－7］。鈣離子敏感性受體（calcium－sensing receptor，CaSR）是甲狀旁腺細(xì)胞膜表面控制甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）調(diào)節(jié)的主要受體，同時(shí)還可以調(diào)節(jié)PTH基因的轉(zhuǎn)錄和甲狀旁腺的細(xì)胞的增殖，因此如何提高治療的效率是學(xué)者們不斷追求的治療目的［8］。

西那卡塞是一種擬鈣劑，具有較高的生物活性，可以上調(diào)CaSR和維生素D的表達(dá)水平，從而增強(qiáng)鈣離子和活性維生素D對(duì)PTH分泌的抑制作用。西那卡塞對(duì)甲狀旁腺有抑制作用，可以調(diào)控甲狀旁腺細(xì)胞的增殖周期，從而影響甲狀旁腺腺體的體積［9－11］?？芍苯咏Y(jié)合CaSR從而模擬鈣離子對(duì)受體的作用，直接激活CaSR，從而降低PTH［12］。但西那卡塞可能引起繼發(fā)性的低血鈣，及惡心、腹瀉、嘔吐、骨痛等常見的不良反應(yīng)［13－15］。骨化三醇是選擇性的維生素D受體激活劑，是治療SHPT的主要藥物之一，不僅作用于甲狀旁腺，減少甲狀旁腺細(xì)胞增殖，減低ATH基因轉(zhuǎn)錄，抑制PTH的合成與分泌，促進(jìn)小腸對(duì)鈣的吸收并增加甲狀旁腺細(xì)胞中維生素D受體的表達(dá)。大劑量的骨化三醇不僅能促進(jìn)鈣的吸收，同時(shí)亦可抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增生，從而抑制PTH分泌［16－18］。故骨化三醇與西那卡塞聯(lián)合使用對(duì)于低鈣血癥有一定的療效，對(duì)降低其的不良反應(yīng)也有一定意義。

本研究通過觀察2種干預(yù)方法對(duì)患者治療前后鈣磷水平、甲狀旁腺激素及血清鈣磷清除效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月后，2組的甲狀旁腺激素、血清磷與治療前比較明顯下降，對(duì)照組的血鈣水平與治療前相比下降，治療組血鈣無明顯變化。2種方法對(duì)SHPT患者的PTH具有良好的調(diào)節(jié)作用，且西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇可降低血磷水平，其不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

綜上所述，西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇能夠更有效的清除SHPT患者的甲狀旁腺激素，還能調(diào)節(jié)患者血磷水平，且不容易出現(xiàn)低鈣血癥，療效顯著。

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Efficacy and safety of xanthoxine combined with low－dose calcitriol in dialysis patients with secondary hy－perparathyroidism

LUO Zhen，SHI Tian－li，ZHOU Jun，PAN Miao－xia．
Department of Nephrology，Haikou Municipal People’s Hospital，Haikou570208，China

Objective To investigate the efficacy and safety of xinaxacet combined with lowdose calcitriol in patients with secondary hyperparathyroidism．Methods Eighty－four patients with secondary hyperparathyroidism who had been diagnosed as end－stage renal disease and who had been dialyzed from January 2012 to September 2015，including 41 males and 43 females with age ranging from61 to 89 years old，were randomly divided into two groups（n＝42 each group）．All patients underwent basic treatment of end－stage renal disease，including diet control，pressure reduction，and erythropoietin treatment．According to the results of laboratory tests to determine the amount of treatment or reduction or maintenance of the existing dose，every 2 to 4 weeks to adjust the dose．The control group was treated with oral cinnarashcitate tablets at an initial dose of 25 mg／d and a maximum dose of 75 mg／d．Treatment group in the control group based on oral ossification triol capsules，the initial dose of 0．25μg／d，Every 2 to 4 weeks to adjust the dose，if the tolerance is adjusted to the maximum dose of 0．5μg／d．Both groups were treated continuously for 3 months．The levels of serum calcium，serum phosphorus and total immunoreactive parathyroid hormone（iPTH）were measured before and 6 months after treatment，and the results were statistically analyzed．Results After treatment for 6 months，the levels of iPTH and serum phosphorus in both groups were significantly decreased（P＜0．05），and the levels of serum calcium in the treatment group had no significant change（P＞0．05）．The level of serum calcium in the control group was decreased as compared with that beforetreatment（P＜0．05）．As compared with the control group，the iPTH in the treatment group decreased more significantly（P＜0．05）．Conclusions The combination of cenolafine and low－dose calcitriol can reduce parathyroid hormone and the level of blood phosphorus in patients with terminal hyperthyroidism，and can obtain safe and effective therapeutic effect．

Secondary hyperparathyroidism；Xinacacus；Calcitriol；End stage renal disease

2016－06－23

2017－02－15）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．07．012

570208 ?？?，?？谑腥嗣襻t(yī)院腎內(nèi)科