朱士彥 陳劍泉 羅承志 李丹妮 符玲玲 陳昌明 甘 平

維持性血液透析患者微炎癥反應(yīng)及網(wǎng)膜素－1與冠心病的相關(guān)性研究

朱士彥 陳劍泉 羅承志 李丹妮 符玲玲 陳昌明 甘 平

目的 觀察維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者微炎癥反應(yīng)及網(wǎng)膜素－1（omentin－1）水平與冠心?。╟oronary heart disease，CHD）的相關(guān)性，并探討其臨床意義。方法選取廣東醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科2010年6月至2016年11月MHD患者70例，依據(jù)是否合并CHD將患者分為冠心病組（A組）和非冠心病組（B組）。檢測接診3 d內(nèi)血清超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP）、白細胞介素6（interleukin－6，IL－6）、omentin－1及白蛋白（albumin，Alb）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平，并于觀察期當月、第3月、第6月用同樣方法重復檢測3次，取其平均值作為參考。分析相關(guān)指標的變化，探討其與CHD的相關(guān)性。結(jié)果 A組血清hs－CRP和IL－6水平較B組升高（P＜0．05），Alb、Hb均降低（P＜0．05）。外周血SCr及BUN在MHD兩組中無明顯差異（P＞0．05）。A組和B組omentin－1水平分別為（12．85±6．35）、（18．58±7．68）ng／mL，A組低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。單因素相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)omentin－1水平與hs－CRP和IL－6呈負相關(guān)（r＝－0．235，P＜0．05；r＝－0．186，P＜0．05），與Alb、Hb呈正相關(guān)（r＝0．324，P＜0．05；r＝0．296，P＜0．05），與SCr及BUN之間沒有相關(guān)性（r＝－0．028，P＞0．05；r＝－0．032，P＞0．05）。Logistic回歸分析顯示hs－CRP、IL－6水平的升高、omentin－1水平的降低為CHD發(fā)生的危險因素，而Alb、Hb、SCr及BUN均與CHD的發(fā)生無相關(guān)性。結(jié)論 MHD患者hs－CRP、IL－6水平的升高及omentin－1水平的降低均可能參與了CHD的發(fā)生發(fā)展過程。

維持性血液透析；微炎癥；超敏C反應(yīng)蛋白；白細胞介素6；網(wǎng)膜素－1；冠心病

維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者是心血管疾病的高危人群，且心血管疾病是其死亡的主要并發(fā)癥之一。循證醫(yī)學研究結(jié)果顯示，MHD患者病死率是一般人群的40倍，其中充血性心力衰竭風險增加50倍，心肌梗死風險增加10倍，猝死風險增加30倍［1］。MHD患者體內(nèi)普遍存在著微炎癥反應(yīng)，是增加終末期腎病病死率的重要因素之一。超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP）、白細胞介素6（interleukin－6，IL－6）等作為炎癥標志物已得到醫(yī)學界普遍認可。網(wǎng)膜素－1（omentin－1）是機體在代謝失衡狀態(tài)下分泌的一種保護性脂肪因子，而MHD患者體內(nèi)存在著緩慢而持久的代謝失衡狀態(tài)［2］。本研究通過測定血清hs－CRP、IL－6及omentin－1水平，對MHD患者體內(nèi)微炎癥反應(yīng)、代謝狀態(tài)和冠心病（coronary heart disease，CHD）的相關(guān)性進行評價，為臨床防治心血管疾病提供新的實驗依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

選取廣東醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科2010年6月至2016年11月MHD患者70例，診斷均符合慢性腎臟病5期的診斷標準［3］。70例MHD患者中男39例，女31例，年齡38～64歲；原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎40例，高血壓腎損害24例，慢性間質(zhì)性腎炎4例，多囊腎病2例。納入標準：所選患者無活動性感染病變，且均采用費森尤斯4008S透析機、碳酸氫鹽透析液、費森尤斯F7聚砜膜透析器，每周2～3次，每次4 h，血流量200～300 ml／min，透析液流量500 ml／min。

二、方法

1．分組 依據(jù)是否合并CHD，將患者分為冠心病組（A組）和非冠心病組（B組），CHD診斷標準以冠狀動脈造影或血管內(nèi)超聲檢查證實。A組36例，男20例，女16例，平均年齡（51．7±7．4）歲，體質(zhì)量（56．5±11．6）kg，平均透析時間（56．6±12．5）個月；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎22例，高血壓腎損害11例，慢性間質(zhì)性腎炎2例，多囊腎病1例。B組34例，男19例，性15例，平均年齡（50．4±7．2）歲，體質(zhì)量（57．7±10．8）kg，平均透析時間（54．9± 12．8）個月；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎18例，高血壓腎損害13例，慢性間質(zhì)性腎炎2例，多囊腎病1例。2組性別、年齡構(gòu)成、透析病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。

2．炎癥指標及相關(guān)生化檢測 所有患者均在接診3 d內(nèi)抽取空腹靜脈血3 ml，MHD患者在透析后隔日上機前采血，在含EDTA抗凝管中靜置待血液凝固后分離血清，于冰箱中保存成批量檢測hs－CRP、IL－6、白蛋白（albumin，Alb）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、尿素氮（BUN）及血肌酐（SCr）。hs－CRP采用免疫透射比濁法測定，用奧林巴斯AU640全自動生化分析儀檢測；IL－6采用ELISA雙抗體夾心酶標免疫法測定，操作按試劑盒上說明書步驟進行。IL－6放射免疫試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。在本院檢驗科全自動生化儀上常規(guī)行血常規(guī)、肝功能、腎功能等生化指標檢測。并于觀察期當月、第3月、第6月，用同樣方法重復檢測3次，取其平均值作為參考。

3．omentin－1測定 透析后隔日上機前采取靜脈血5 ml放入EDTA抗凝管，搖勻，2 000 r／min離心15 min后，分離血漿裝于400μl EP管，標記編號，置于室溫下避光反應(yīng)30 min，使用Bio－Tek公司酶標儀集中測定omentin－1水平。所用抗人omentin－1 ELISA法試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司，操作嚴格按照使用說明書進行，檢測范圍0～50 ng／ml。重復檢測3次，取其平均值作為參考，檢測時間點同上。

三、統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 17．0軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料以均數(shù)±標準差表示，各組間比較采用t檢驗，采用單因素及多因素元Logistic回歸法分析各變量與冠心病的相關(guān)性，計算比值比（OR）及95%可信區(qū)間，P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、相關(guān)指標測定

和B組比較，A組血清hs－CRP和IL－6水平升高，omentin－1、Alb、Hb水平降低，有統(tǒng)計學差異（均P＜0．05）。2組SCr和BUN比較，無統(tǒng)計學差異（P＞0．05）。（表1）

二、omentin－1水平與相關(guān)指標的關(guān)系

對A組患者進行單因素相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)omentin－1與hs－CRP、IL－6呈負相關(guān)（r＝－0．235，P＜0．05；r＝－0．186，P＜0．05），與Alb、Hb呈正相關(guān)（r＝0．324，P＜0．05；r＝0．296，P＜0．05），與SCr及BUN之間沒有相關(guān)性（r＝－0．028，P＞0．05；r＝－0．032，P＞0．05）。

三、Logistic多因素回歸分析

以是否存在冠心病為因變量，調(diào)整年齡、hs－CRP、IL－6、Alb、Hb、SCr及BUN等因素后，進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示hs－CRP、IL－6升高、omentin－1降低為冠心病發(fā)生的危險因素，而Alb、Hb、SCr及BUN與CHD的發(fā)生均無相關(guān)性。（表2）

討 論

近年研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者體內(nèi)存在著普遍而持久的微炎癥反應(yīng)，這種微炎癥狀態(tài)并非由外源性病原微生物和體內(nèi)條件致病菌易位感染或毒素入侵所致，而是由透析過程中接觸的化學物質(zhì)、透析器及管路的生物不相容性、透析器復用等因素共同影響。機體在各種化學物質(zhì)、過敏原、糖基化終末產(chǎn)物等刺激作用下，體內(nèi)免疫細胞如單核巨噬細胞被激活，細胞因子如白細胞介素1（IL－1）、IL－6和腫瘤壞死因子等為主的促炎癥細胞因子的釋放和炎癥反應(yīng)的標志物hs－CRP明顯升高［4－5］。長期微炎癥反應(yīng)又可導致貧血、營養(yǎng)不良、血管硬化、冠心病等，即營養(yǎng)不良－慢性炎癥－心血管疾病綜合征［6］，是增加終末期腎病病死率的重要原因。目前研究證實動脈粥樣硬化的本質(zhì)就是一種炎癥性疾病，動脈粥樣硬化和營養(yǎng)不良反過來又加重炎癥反應(yīng)［7－8］。hs－CRP、IL－6作為炎癥狀態(tài)的敏感性指標已被廣泛應(yīng)用于科研與臨床［9］。大量證據(jù)表明MHD患者早期死亡風險增高，其中心血管疾病尤其是CHD為其主要死亡原因。王自良等［10］研究發(fā)現(xiàn)，當hs－CRP水平升高時透析患者CHD發(fā)生率明顯增高，死亡風險也隨之增加。心血管疾病以慢性炎癥過程為基礎(chǔ)，炎癥狀態(tài)可引起血管內(nèi)皮細胞損傷、黏附分子表達增加、脂質(zhì)浸潤等，最終導致心血管疾病的發(fā)生。本實驗中，A組hs－CRP、IL－6水平明顯高于B組，提示微炎癥狀態(tài)與心血管疾病有著密切的關(guān)系，這與目前國內(nèi)已有的研究結(jié)果相一致［11］。本研究中Logistic回歸分析也同樣證實hs－CRP、IL－6對MHD患者CHD的發(fā)生具有較強的預測作用，可作為CHD發(fā)生的一種預警指標。另外A組患者白蛋白和血紅蛋白的水平明顯低于B組，表明炎癥狀態(tài)對患者的營養(yǎng)狀態(tài)存在著不利影響。

網(wǎng)膜素作為一種脂肪因子，是機體在代謝失衡狀態(tài)下分泌的一種保護性因子，主要有omentin－1和omentin－2兩種成分，人體血漿中存在的主要是前者。omentin－1能夠影響MHD患者心血管疾病與之相關(guān)的免疫炎癥、代謝紊亂等復雜病理生理進程［12］。Tekce等［13］研究發(fā)現(xiàn)omentin－1通過促進絲氨酸／蘇氨酸液酶信號通路的激活，來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞內(nèi)的一氧化氮合成酶，從而可能對內(nèi)皮功能紊亂產(chǎn)生潛在影響，而內(nèi)皮功能紊亂是動脈粥樣硬化發(fā)病過程的關(guān)鍵步驟，其研究表明低水平的omentin－1是動脈粥樣硬化的危險因素，因此omentin－1可能具有抗動脈硬化的作用。既往研究發(fā)現(xiàn)MHD患者合并CHD，其血漿omentin－1水平較正常人顯著下降，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）［14］，這與本研究結(jié)果一致。說明omentin－1水平的下降可能與CHD的發(fā)生密切有關(guān)，提示omentin－1可能是一種保護性因子。鄔元平等［15］通過對血管平滑肌細胞炎癥反應(yīng)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，omentin－1是一種新的抗炎細胞因子，而且其抗炎作用至少部分是由抗氧化自由基作用所引起的。這些研究結(jié)果表明炎癥與脂肪細胞因子之間可能存在著密不可分的聯(lián)系。但也有研究發(fā)現(xiàn)omentin－1與hs－CRP、IL－6無相關(guān)性，可能其與致炎作用無關(guān)［16］。本實驗在對MHD患者研究中發(fā)現(xiàn)，omentin－1與hs－CRP、IL－6的相關(guān)程度相對高于其他各項因素，說明omentin－1與hs－CRP、IL－6相互影響，可能參與了MHD患者體內(nèi)的微炎性反應(yīng)過程，最終導致心血管疾病的發(fā)生。另外，本研究Logistic回歸分析結(jié)果提示omentin－1、hs－CRP和IL－6為CHD的危險因素，即隨著hs－CRP、IL－6水平的升高，omentin－1水平相應(yīng)降低，CHD的患病風險也逐漸提高。本研究與國內(nèi)外大部分研究結(jié)果相一致，這為臨床檢測hs－CRP、IL－6和血漿omentin－1水平的意義提供了依據(jù)，并為進一步研究提供了新的思路。

表1 2組各參數(shù)的變化（珚x±s）

表2 Logistic多因素回歸分析

綜上所述，在MHD患者中，hs－CRP、IL－6水平的升高及omentin－1水平的降低均可能參與了CHD的發(fā)生發(fā)展過程。

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Correlation of micro－inflammatory reaction and level of omentin－1 expression with coronary heart disease in maintenance hemodialysis patients

ZHU Shi－yan，CHEN Jian－quan，LUO Cheng－zhi，LI Dan－ni，F(xiàn)U Ling－ling，CHEN Chang－ming，GAN Ping．
Department of Nephrology，the Third Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，F(xiàn)oshan528318，China

Objective To investigate the correlation between the micro－inflammatory reaction and the level of omentin－1 expression with the presence of coronary heart disease（CHD）in maintenance hemodialysis（MHD）patients．Methods Methods A total of 70 patients with MHD were admitted into our research during June 2010 to November 2016．All the patients were divided into 2 groups：CHD group（group A）（n＝36）and non－CHD group（group B）（n＝34）．The plasma levels of high sensitivity c－reactive protein（hs－CRP），interleukin－6（IL－6），omentin－1 and other clinical markers were also measured during the first 3 days．After three times of measurements with the same techniques at different time points（the first month，the third month，and the sixth month），the average values were taken as a reference．We analyzed the change of the parameters and evaluated their correlation with the CHD．Results The hs－CRP and IL－6 levels were significantly higher（P＜0．05），and ALB and Hb levels were significantly lower in group A than in group B（P＜0．05）．The level of SCr and BUN had no statistically significant difference between two groups（P＞0．05）．The level of omentin－1 in the group A（12．85±6．35 ng／mL）was significantly lower than that in the group B（18．58±7．68）ng／mL（P＜0．05）．Pearson correlation analysis revealed that the level of omentin－1 was negatively correlated with hs－CRP and IL－6（r＝－0．235，P＜0．05；r＝－0．186，P＜0．05），and positively correlated with Alb and Hb（r＝0．324，P＜0．05；r＝0．296，P＜0．05），but not correlated with SCr and BUN（r＝－0．028，P＞0．05；r＝－0．032，P＞0．05）．Logistic regression analysis showed that the increases in hs－CRP and IL－6 or the decreases in omentin－1 were the risk factors for CHD，and the Alb，Hb，SCr and BUN had no correlation with the incidence of CHD．Conclusions The increases in hs－CRP and IL－6 or the decrease in omentin－1 may be involved in the occurrence and development of CHD．

Maintenance hemodialysis；Micro－inflammation；High sensitive C－reactive protein；Interleukin－6；Omentin－1；Coronary heart disease

2016－11－04

2017－04－15）

10．3969／j．issn．1671－2390．2017．07．006

佛山市順德區(qū)科技局醫(yī)學類科研立項（No．2013068）

528318 佛山，廣東醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科（朱士彥，陳劍泉，羅承志，李丹妮，符玲玲，陳昌明）；550001 貴陽，貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科（甘平）