鄭 翼，白叢霞，何 森，張銀輝，張禪那，陳曉平

(1．四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科，四川 成都 610041;2．北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院·中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院·國(guó)家心血管病中心·阜外醫(yī)院·心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100037)

外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)與腦卒中患者全因死亡的相關(guān)性研究

鄭 翼1，白叢霞2，何 森1，張銀輝2，張禪那2，陳曉平1

(1．四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科，四川 成都 610041;2．北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院·中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院·國(guó)家心血管病中心·阜外醫(yī)院·心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100037)

目的 探討外周血白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)水平與腦卒中患者全因死亡的相關(guān)性。方法1742例腦卒中患者，根據(jù)入院時(shí)WBC計(jì)數(shù)下降、正常和升高分為A(n=66)、B(n=1428)、C(n=248)三組，根據(jù)腦卒中亞型分為腦血栓組(n=758)，腔隙性腦梗塞組(n=503)，腦出血組(n=481)。收集患者入院時(shí)的基線(xiàn)資料及采集靜脈血標(biāo)本，檢測(cè)白細(xì)胞、血小板、甘油三酯及總膽固醇等指標(biāo)，終點(diǎn)事件定義為全因死亡。結(jié)果平均隨訪(fǎng)4.5年后，C組的死亡率顯著高于A、B組(P＜0.001)。在調(diào)整了年齡、BMI等影響預(yù)后因素后，以WBC≤10×109/L為基線(xiàn)資料，WBC＞10×109/L全因死亡率增高(P＜0.001)。基于腦卒中分類(lèi)分組，WBC計(jì)數(shù)升高主要在腦血栓和腦出血患者中顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)(P=0.01)。結(jié)論白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高對(duì)腦卒中患者的死亡具有促進(jìn)作用，主要增加腦血栓患者和腦出血患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

白細(xì)胞計(jì)數(shù);腦卒中;全因死亡

腦卒中又稱(chēng)中風(fēng)或腦血管意外，是一種由于腦部血管突然破裂或血管阻塞導(dǎo)致血流不能流入大腦而引起腦組織損傷的急性腦血管疾病，具有發(fā)病率高、死亡率高、復(fù)發(fā)率高及致殘率高等特點(diǎn)。根據(jù)病因不同，腦卒中分為缺血性腦卒中(包括腦血栓和腔隙性腦梗塞)和出血性腦卒中(即腦出血)，缺血性腦卒中的發(fā)病率高于出血性腦卒中，占腦卒中總數(shù)的60%～70%。根據(jù)WHO的報(bào)告，腦卒中是全世界第二大死因，中國(guó)腦卒中的發(fā)病率為246.8/10萬(wàn)，死亡率為114.8/10萬(wàn)［1］，僅次于前西伯利亞地區(qū)(300/10萬(wàn))，居世界第2位。腦卒中的危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、心臟病、血脂異常以及吸煙、過(guò)度飲酒、年齡老化和遺傳因素等［2，3］。研究發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)增多與腦卒中的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有關(guān)，可作為心腦血管疾病的預(yù)測(cè)因子［4］，然而關(guān)于WBC計(jì)數(shù)高低與腦卒中及其亞型全因死亡的關(guān)系尚不明確。本文旨在討論腦卒中患者入院不同WBC水平對(duì)腦卒中及其亞型全因死亡的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究人群來(lái)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院中德實(shí)驗(yàn)室承擔(dān)的多中心合作的973項(xiàng)目［5］。2000年11月至2001年11月從北京、天津、兗州、西安、重慶和武漢6個(gè)地區(qū)的7個(gè)醫(yī)療中心收集腦卒中患者1742例，男1097例(63%)，女645例(37%)，年齡(60.39±9.23)歲，并于 2004年 11月至2009年6月進(jìn)行隨訪(fǎng)。診斷標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)1989年WHO的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性起病，局灶腦神經(jīng)功能缺損(少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損)，癥狀和體征持續(xù)24小時(shí)以上或在24小時(shí)內(nèi)死亡，排除非血管性病因。腦CT/MRI排除蛛網(wǎng)膜下腔出血以及其他非卒中顱內(nèi)疾?。?］。

1.2 方法臨床資料采集:采集患者的基線(xiàn)資料包括個(gè)人特征(年齡、性別、BMI、腰圍、婚姻狀況、文化程度、職業(yè)等);既往病史(腦卒中、高血壓、糖尿病、心臟病、腎臟病等);家族史、吸煙史、飲酒史;實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、影像學(xué)資料及記錄首次血壓測(cè)量值如收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板等。BMI=體重(kg)/身高2(m2)。本研究以調(diào)查問(wèn)卷和電話(huà)的形式隨訪(fǎng)腦卒中人群至2006年5月31日。此研究獲得合作醫(yī)院倫理委員會(huì)的同意，所有參加者均被告知此研究之詳情，并簽署知情同意書(shū)。根據(jù)患者入院時(shí)WBC計(jì)數(shù)降低、正常和升高將患者分為A、B、C三組，A 組(n=66)WBC＜4×109/L，B組(n=1428)WBC(4～10)×109/L，C 組(n=248)WBC＞10×109/L;根據(jù)患者腦卒中分類(lèi)分為腦血栓組(n=758)，腔隙性腦梗塞組(n=503)，腦出血組(n=481)。終點(diǎn)事件定義為隨訪(fǎng)期間的全因死亡，包括心血管病因死亡和其他原因死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布時(shí)以中位數(shù)25%和75%百分位數(shù)表示;分類(lèi)變量資料以率表示。根據(jù)變量類(lèi)型，不同組基線(xiàn)臨床資料的比較分別應(yīng)用方差分析、秩和檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier分析法建立生存曲線(xiàn)，采用Cox回歸模型分析腦卒中患者WBC計(jì)數(shù)水平與全因死亡的相關(guān)性，以風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦卒中患者的基線(xiàn)資料平均隨訪(fǎng)4.5年后，總?cè)蛩劳雎蕿?7.6%(307/1742)，其中165例死于心血管疾病，142例死于其他原因。各組患者基線(xiàn)資料見(jiàn)表1、表2。

表1 腦卒中患者入院不同WBC水平分組的臨床基線(xiàn)資料

2.2 WBC不同水平與腦卒中患者的全因死亡率三組全因死亡率分別為A組13.6%(9/66)、B組15.4%(220/428)、C 組 31.5%(78/248)，C 組的死亡率顯著高于A、B組(P＜0.001)。進(jìn)一步分析腦卒中患者長(zhǎng)期死亡的危險(xiǎn)因素，應(yīng)用單因素COX回歸分析年齡、性別、BMI、收縮壓、舒張壓等危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。以A組為基線(xiàn)資料，C組的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR=2.667，95%CI:1.338～5.318，P ＜0.001)，B組與A組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.547)。年齡和BMI也是增加腦卒中患者死亡的危險(xiǎn)因素(P＜0.001)。應(yīng)用多因素COX回歸分析，在調(diào)整了年齡、BMI等影響預(yù)后因素后，以WBC≤10×109/L為基線(xiàn)資料，WBC＞10×109/L的患者全因死亡率增加(HR=2.491，95%CI=1.915～3.240)，P ＜0.001)。WBC＞10×109/L的腦卒中患者較WBC≤10×109/L的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.491倍，見(jiàn)表4。

表2 不同類(lèi)別腦卒中患者臨床資料比較

表3 單因素COX回歸分析與全因死亡有關(guān)的因素

表4 多因素COX回歸分析與全因死亡有關(guān)的因素

2.3 各組患者生存曲線(xiàn)比較C組死亡率(31.5%)明顯高于A組(13.6%)和B組(15.4%)(P＜0.001)，見(jiàn)圖1。WBC計(jì)數(shù)與腦卒中患者的生存時(shí)間呈顯著負(fù)相關(guān)。

圖1 外周血WBC水平分三組的生存曲線(xiàn)

2.4 各組死亡率比較 腦血栓組總死亡率19.3%(146/758)，A、B、C 組死亡率分別為 13%(3/23)、17.3%(111/640)、33.7%(32/95)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.44，P=0.002)。腔隙性腦梗塞組總死亡率11.5%(58/503)，根據(jù)WBC計(jì)數(shù)分組A、B、C三組的死亡率分別為15.4%(4/26)、10.8%(49/452)、20%(5/25)，各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.1，P=0.35)。腦出血組死亡率 21.4%(103/481)，根據(jù)WBC計(jì)數(shù)分組A、B、C三組的死亡率分別為 11.8%(2/17)、17.9%(60/336)、32%(41/128)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.7，P=0.001)，見(jiàn)圖2。WBC計(jì)數(shù)升高主要在腦血栓和腦出血患者中顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 外周血WBC水平在不同類(lèi)型腦卒中的全因死亡率

2.5 平均生存時(shí)間A、B、C組平均生存時(shí)間分別為4.868、5.420、4.275年，見(jiàn)表 5;其中生存比例占77.8%，心血管病因死亡和其他死亡占17.6%，失訪(fǎng)比例占4.6%，見(jiàn)表6。

表5 不同WBC水平腦卒中患者生存時(shí)間

表6 平均隨訪(fǎng)4.5年后的生存情況

3 討論

腦卒中是常見(jiàn)的危重急癥，隨著治療手段的不斷改進(jìn)，其預(yù)后有所改善，但仍有較高的病死率和致殘率，目前是引起致殘的首要原因。研究腦卒中的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床治療及二級(jí)預(yù)防提供指導(dǎo)意義。關(guān)于WBC計(jì)數(shù)升高與腦卒中預(yù)后的關(guān)系，目前國(guó)內(nèi)外有一定數(shù)量的研究，但高質(zhì)量的較大樣本的前瞻性研究少見(jiàn)，且結(jié)果尚不統(tǒng)一。本研究為大規(guī)模的前瞻性研究，分析了1742例腦卒中患者入院時(shí)的WBC計(jì)數(shù)水平與腦卒中全因死亡的相關(guān)性，結(jié)果顯示W(wǎng)BC＞10×109/L的患者死亡率顯著增加，生存曲線(xiàn)顯示腦卒中患者WBC計(jì)數(shù)與死亡率呈顯著性負(fù)相關(guān)。在校正了年齡、性別、BMI等因素后，WBC＞10×109/L死亡風(fēng)險(xiǎn)比 WBC≤10×109/L的患者增加了2.491倍。進(jìn)一步分析WBC計(jì)數(shù)水平在腦卒中不同亞型中全因死亡的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)升高主要增加腦血栓和腦出血患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果表明，WBC計(jì)數(shù)升高是腦卒中患者死亡的危險(xiǎn)因素，這與國(guó)內(nèi)外幾項(xiàng)樣本量較大的多因素分析結(jié)果一致［7～9］，提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高可作為腦卒中患者死亡的預(yù)測(cè)因素。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)3416例急性缺血性腦卒中患者隨訪(fǎng)17年發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞每升高1個(gè)五分位，該病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別升高67%和93%，趨勢(shì)性P值分別為0.03和0.02［10］?？盗岬龋?1］研究顯示，在調(diào)整了年齡、入院時(shí)間、高血壓及心臟病史等變量后，與 WBC＜10×109/L相比，隨著WBC計(jì)數(shù)增加，發(fā)生不良結(jié)局的危險(xiǎn)性也隨之增加。Kazmierski等前瞻性研究［12］顯示入院白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞9.7×109/L腦的急性卒中患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是其余病人的8倍多。Ambrosius等［13］對(duì)400例住院急性缺血性腦卒中患者隊(duì)列研究顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的患者比不升高的患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)升高了7.26倍，上述結(jié)果提示入院白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高是腦卒中患者死亡的危險(xiǎn)因素。

關(guān)于白細(xì)胞升高促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生機(jī)制目前已有很多研究，探討白細(xì)胞計(jì)數(shù)在腦卒中進(jìn)展過(guò)程中的作用，可能機(jī)制主要包括增多的白細(xì)胞堵塞微循環(huán)從而降低血流量、活化白細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)損傷血腦屏障和腦組織、參與凝血機(jī)制直接促進(jìn)血栓形成等［14］。入院WBC計(jì)數(shù)升高可能作為炎性及應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度的現(xiàn)象指標(biāo)，反映組織損傷的嚴(yán)重程度，在腦卒中病理生理進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。炎癥反應(yīng)時(shí)，白細(xì)胞浸潤(rùn)、聚集，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，白細(xì)胞聚集、黏附阻塞血管，妨礙局部循環(huán)的通暢，加重局部缺血，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷使血管通透性增加，造成腦水腫，引起顱內(nèi)壓升高，從而使腦灌注量不足，腦部損害加重，引起缺血性腦卒中［15］。黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞及腦組織的大量白細(xì)胞相互激活，活化，產(chǎn)生血管活性因子、炎癥因子，并釋放氧自由基。釋放的血管活性因子可促進(jìn)腦血管收縮，引起腦組織進(jìn)一步缺血、缺氧。研究發(fā)現(xiàn)，在梗死相關(guān)動(dòng)脈中升高的白細(xì)胞可刺激CRP及CD62p的表達(dá)［16］，CRP是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志物，CD62p是血小板活化的特異性標(biāo)志物，血小板活化是形成血栓的重要原因，且參與白細(xì)胞的穩(wěn)定血栓過(guò)程，從而加重微循環(huán)障礙。因此白細(xì)胞增多與腦卒中發(fā)生、發(fā)展形成惡性循環(huán)，加重病情。

本研究?jī)H分析了入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)腦卒中及其亞型全因死亡的相關(guān)性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)是否對(duì)于卒中的預(yù)后有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步研究。此外，白細(xì)胞計(jì)數(shù)與腦卒中及其亞型長(zhǎng)期預(yù)后的相關(guān)性也有待多中心、大樣本的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)研究。

本研究表明白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高腦卒中患者全因死亡的危險(xiǎn)因素，促進(jìn)腦卒中患者的死亡，主要發(fā)生在在腦血栓患者和腦出血患者中，在臨床治療中可將其作為評(píng)估病情、判斷預(yù)后的重要參考指標(biāo)。

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Correlation between peripheral blood while blood cell counts and all-cause mortality of stroke

ZHENG Yi1，HE Sen1，ZHANG Yin-hui2，ZHANG Chan-na2，CHEN Xiao-ping1(1．Department of Cardiology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu610041，China;2．Sino-German Laboratory for Molecular Medicine，State Key Laboratory of Cardiovascular Disease，National Center for Cardiovascular Diseases，F(xiàn)uwai Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100037，China)

CHEN Xiao-ping

Objective To explore the relationship between the level of peripheral blood white blood cell(WBC)counts with all-cause mortality in stroke patients．MethodsA total of 1，742 stroke patients were divided into group A(n=66)，B(n=1，428)and C(n=248)according to whether WBC count was normal，increased and decreased，respectively．The patients were further divided into cerebral thrombosis group(n=758)，cerebral infarction group(n=503)and brain hemorrhage group(n=481)according to subtypes of stoke．The basic information was collected in all groups and white blood cells，platelets(PLT)，triglycerides(TG)，total cholesterol(TC)and other indicators were examined．The primary endpoint was all-cause mortality．ResultsThe average followed-up period was 4.5 years．After follow-up，the mortality in the group C was significantly higher than that in the group A and B(P ＜ 0.001)．After adjustment of age，BMI and other relevant factors，WBC≤10 ×109/L was set up as a reference．The mortality in patients with WBC＞ 10 ×109/L was increased(P ＜ 0.001)．The increase in WBC counts significantly increased the risk of death in patients with cerebral thrombosis and brain hemorrhage(P=0.01)．ConclusionIncreased white blood cell counts increases the risk of death in stroke patients，mainly in patients with cerebral thrombosis and brain hemorrhage．

White Blood Counts;Stroke;All-cause Mortality

R743.34

A

1672-6170(2017)04-0128-05

2017-02-12;

2017-05-24)

國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):81600299)

陳曉平