邊文海, 劉成程, 李 倩, 王超展, 邊六交

1.西北大學化學與材料科學學院, 西安 710069; 2.西北大學生命科學學院, 西安 710069

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玉米微孔淀粉制備止血劑研究

邊文海1§, 劉成程2§, 李 倩2, 王超展1*, 邊六交2

1.西北大學化學與材料科學學院, 西安 710069; 2.西北大學生命科學學院, 西安 710069

為了制備玉米微孔淀粉止血劑，并對止血劑性能進行評價研究，采用酸酶序解法制備玉米微孔淀粉，測定其孔密度和吸水率，用動物創(chuàng)面出血模型檢驗其止血效果。研究結果顯示，該方法所得微孔淀粉孔密度為3.4×104/mm2，吸水率為156.98%，無病原微生物和內毒素；兔耳創(chuàng)面和兔肝臟創(chuàng)面完全止血時間分別在140 s和80 s之內，止血迅速、牢固，優(yōu)于云南白藥。研究結果表明，該微孔淀粉組織相容性良好，符合生物材料安全性的要求，可望開發(fā)為新型止血材料。

玉米淀粉；微孔淀粉；止血劑；生物相容性

日常突發(fā)事故、外科手術和戰(zhàn)爭是造成人體出血的主要原因，如未及時處理或處理不當，往往危及生命[1]。臨床中常用止血紗布等材料，由于止血時間較長、傷口易化膿感染和易與傷口粘附等缺點，使得其局限于實際應用。因此，快速止血和功能性止血是新型止血材料的發(fā)展方向[2]。

目前，醫(yī)學上用于止血的材料主要分為沸石類、多肽類、多糖類、多糖-多肽復合類和微孔淀粉類。多孔沸石粉末止血材料，商品名為QuikClot，由美國Z-Medica公司生產[3]。該止血材料未添加任何生物成分，避免了免疫反應和物種間的疾病傳播，但由于其無法被人體降解和易于放熱使創(chuàng)口灼傷的缺點，限制了其應用。纖維蛋白敷料為多肽類止血材料的主要成分，包括纖維蛋白原粉末、鈣離子和凝血酶等，其性質穩(wěn)定，可被人體吸收，在內臟與動脈出血時具有良好效果，但易碎性限制了它的廣泛應用[4,5]。殼聚糖為蝦蟹殼中一種帶正電荷的粘性多糖，與血液接觸后可粘附于創(chuàng)口[6]，吸引負電荷血細胞以促進凝血，美國HemCon公司以其為基質，發(fā)明了一種止血繃帶，止血效果良好，且無毒副作用。舒寧[7]為一種殼聚糖-多肽復合止血材料，具有高效、安全、生物相容性好的特點，通過聚集紅細胞和血小板促進凝血。此外，美國Medafor公司以馬鈴薯淀粉為基質生產了一種海綿狀止血材料(TraumaDEX)，可在傷口處吸收大量水分，利用血液自身凝結作用和淀粉的生物相容性達到止血效果，其缺點在于吸水的同時會使創(chuàng)面溫度升高，不利于傷口愈合[8～10]。

隨著科技的發(fā)展，人們對止血材料提出了更高的要求。新型止血材料必須具備止血迅速、抑菌抗菌、促進傷口愈合、可被人體降解及生物相容性好等特點[11,12]。多孔淀粉是一種原料來源廣泛、制備工藝簡便、安全無毒且可被人體降解的新型變性淀粉，可開發(fā)為止血材料，具有廣闊的發(fā)展空間和市場前景，為多孔淀粉的應用提供一種新思路[13]。本研究以玉米微孔淀粉為原料，制備一種新型止血劑，并對其止血效果和生物相容性進行評估，有望為臨床與生活止血提供一種新選擇。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

玉米淀粉購自西安市淀粉廠；濃鹽酸、磷酸氫二鈉、檸檬酸、氫氧化鈉、無水碳酸鈉由國藥集團化學試劑有限公司提供；α-淀粉酶(1.0×104U/g)和葡萄糖淀粉酶(1.0×105U/mL)購自西安潤德生物技術有限公司；牛肉粉、蛋白胨、硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基和改良馬丁氏培養(yǎng)基購自美國Ameresco公司；鱟試劑購自廈門鱟試劑廠；新西蘭大白兔和昆明小鼠均購自第四軍醫(yī)大學動物實驗中心；云南白藥、烏拉坦、一次性注射器、醫(yī)用碘伏等購自老百姓大藥房。

1.2 儀器

高壓滅菌鍋(SS-326，日本TOMY公司)，超凈工作臺(ZHJH-C1112C，上海智誠分析儀器制造有限公司)，恒溫水浴鍋(HH-W21-420，天津泰斯特儀器有限公司)，生化培養(yǎng)箱(GH4500，天津泰斯特儀器有限公司)，石蠟切片機(RM2135，德國Leica公司)，烘片機(HI1220，德國Leica公司)，攤片機(HI1210，德國Leica公司)，多功能光學顯微鏡(日本OLYMPUS公司)。

1.3 方法

1.3.1 玉米微孔淀粉的制備 采用實驗室前期研究成果(酸酶序解法)[14]制備玉米微孔淀粉。酸處理條件為：鹽酸濃度3%，淀粉乳濃度40%，反應時間70 min，反應溫度50℃。酶解條件為：復合酶加入量為理論水解量的40%，反應時間18 h，反應溫度40℃，pH 4.0。

1.3.2 無菌試驗 在超凈工作臺內將多孔淀粉置于小燒杯內，加入適量無菌水，使液面浸沒過多孔淀粉，然后用玻璃棒充分攪拌，使其充分吸水并使無菌水在多孔淀粉的孔隙間進出足夠多的次數(shù)，用微量移液管移至倒好牛肉膏蛋白胨培養(yǎng)基的一次性培養(yǎng)皿內，用玻璃涂布器涂布后置于生化培養(yǎng)箱37℃下培養(yǎng)5 d、10 d和15 d后觀察培養(yǎng)皿是否有菌落長出。向試管中分別加入5 mL的硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基和改良馬丁氏培養(yǎng)基，無菌條件下分別加入適量洗滌液，將試管分別置于37℃培養(yǎng)箱和25℃培養(yǎng)箱內培養(yǎng)5 d、10 d和15 d后觀察液體培養(yǎng)基是否渾濁并判斷結果(實驗中所用的實驗器具和試劑均已滅菌)。

1.3.3 內毒素檢測 浸提液的制備參照國家16886標準[15]，制備多孔淀粉的浸提液。內毒素的檢測參照中國藥典[16]《細菌內毒素檢查法》—凝膠法進行操作。

1.3.4 兔耳創(chuàng)面止血效果研究 將新西蘭大白兔隨機分為3組(每組4只)：實驗組(多孔淀粉組)、陽性對照組(云南白藥組)和陰性對照組。將新西蘭大白兔固定在解剖臺上，剪去耳部絨毛，耳緣靜脈消毒后緩慢注射10 mL 20%(w/V)烏拉坦溶液麻醉，然后在大白兔耳部中央動脈處用碘伏進行消毒和醫(yī)用酒精進行脫碘，后做一個1 cm2大小的創(chuàng)口，切斷中央動脈并撕下表皮。動脈血涌出后先用滅菌的醫(yī)用紗布吸收，然后將0.2 g干燥的多孔淀粉或云南白藥施加于創(chuàng)面，施壓時用已滅菌的醫(yī)用紗布按壓止血，記錄完全止血時間。實驗數(shù)據(jù)采用平均值±標準差表示，統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0分析軟件，組間差異采用單因素方差分析，P<0.01具有統(tǒng)計學意義。

1.3.5 兔肝臟創(chuàng)面止血效果研究 將新西蘭大白兔隨機分為3組(每組4只)：實驗組(多孔淀粉組)、陽性對照組(云南白藥組)和陰性對照組。首先將新西蘭大白兔固定在解剖臺上，耳緣靜脈消毒后緩慢注射10 mL 20%(w/V)烏拉坦溶液麻醉。剪去腹部絨毛，用碘伏進行消毒，后用醫(yī)用酒精脫碘，逐層開腹并暴露肝臟。用手術刀在肝葉上做一個1 cm2創(chuàng)面，血液涌出后先用滅菌的醫(yī)用紗布吸收，將0.2 g干燥的多孔淀粉或云南白藥施加于創(chuàng)面，施壓時用醫(yī)用紗布按壓止血，記錄完全止血時間，以平均值±標準差表示， SPSS 17.0軟件進行分析，單因素方差分析組間差異，P<0.01具有統(tǒng)計學意義。

1.3.6 組織相容性研究 將昆明小鼠隨機分成2組，每組12只。腹腔注射2.5%戊巴比妥那麻醉后剪去右股處絨毛，用碘伏進行消毒，后用醫(yī)用酒精脫碘，在右股處劃出長約1 cm，深約0.5 cm的條形切口，實驗組將0.2 g無菌多孔淀粉填入其中，對照組不填塞?？p合切口。各組小鼠飼養(yǎng)在同樣條件下，分別于2 d、6 d、10 d、14 d各取3只小鼠，觀察一般狀況后斷頸處死，切取肝臟、腎臟和右股部肌肉的組織塊，厚度以5 mm左右為宜，迅速加入10%甲醛溶液，固定24 h。固定后的組織塊先用自來水沖洗30 min，后進行脫水。脫水的具體方法是：將組織塊投入75%乙醇25 min→85%乙醇30 min→95%乙醇30 min(2次)→無水乙醇30 min→無水乙醇25 min→無水乙醇25 min。撈出后瀝干無水乙醇，立即投入至二甲苯10 min→二甲苯6 min，直至組織塊達到透明為止，隨后開始浸蠟，浸蠟過程溫度需控制在58℃左右。具體方法是將透明的組織塊從二甲苯中取出后浸入含有二甲苯的石蠟(二甲苯：石蠟為1∶3)30 min→含有二甲苯的石蠟(二甲苯：石蠟為1∶8)→純石蠟24 h。浸蠟后取出組織塊用銅制包埋框進行包埋。包埋后取出蠟塊用切片機切成4 μm厚的組織，42℃條件下在攤片機上進行攤片，用載玻片撈出后置于烘片機上60℃烘烤24 h。

染色：將烘烤過的載玻片投入二甲苯15 min(2次)→無水乙醇5 min(2次)→95%乙醇5 min→90%乙醇5 min→85%乙醇5 min→80%乙醇5 min→自來水沖洗10 min→蘇木精染色20 min→自來水沖洗1 min→1%鹽酸乙醇分20 s→自來水沖洗1 min→1%氨水反藍30 s→自來水沖洗1 min→伊紅染色5 min→自來水沖洗30 s→85%乙醇20 s→90%乙醇25 s→95%乙醇1 min(2次)→無水乙醇2 min(2次)→二甲苯2 min(3次)，后用中性樹膠封片，待樹膠干燥后顯微鏡下觀察。

2 結果與分析

2.1 玉米微孔淀粉表征

計算結果表明，多孔淀粉顆粒表面小孔的孔半徑為0.76 μm，孔直徑為1.5 μm，小于人體血小板的平均直徑(2～8 μm)。利用此多孔結構，微孔淀粉在吸收血液的同時能夠阻止血小板進入其多孔結構之內，利于血小板的聚集?？酌芏葴y定表明經酸酶序解法制備的多孔淀粉的孔密度為3.4×104個/mm2。此外，該微孔淀粉吸水率為156.98%，較單用復合酶解方法制備的多孔淀粉的吸水率提高約20%。

2.2 無菌試驗結果

微孔淀粉無菌實驗結果見表1，由表1可知，微孔淀粉在生產過程中經最后一步Co60照射滅菌，未檢驗出任何微生物。牛肉膏蛋白胨培養(yǎng)基是一種應用廣泛的細菌培養(yǎng)基，含細胞生長繁殖所必需的基本營養(yǎng)物質，可供細菌生長繁殖之用。硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基是藥典中明確規(guī)定的需氧菌檢查用培養(yǎng)基，不但可以檢查需氧菌，也可檢查厭氧菌。而改良馬丁氏培養(yǎng)基是藥典中規(guī)定的用于檢查真菌存在與否的培養(yǎng)基。因此使用上述3種培養(yǎng)基可以確保各種微生物都不被漏檢。多孔淀粉作為一種新型的止血材料，在止血效果良好的同時還必須保證其未檢測出任何病原微生物，這樣才能確保其止血的安全性。

表1 多孔淀粉的無菌實驗結果

2.3 內毒素檢測

內毒素是革蘭氏陰性菌中存在的毒性物質的總稱，化學成分為有磷脂多糖-蛋白復合物。各種革蘭氏陰性菌的內毒素毒性作用大致相同，可引起發(fā)熱、內毒素休克、播散性血管內凝血及微循環(huán)障礙等，因此又稱為“熱原”。內毒素抗原性弱，耐熱穩(wěn)定。人體對內毒素極為敏感。微量(1～5 ng/kg)內毒素就能引起體溫上升，發(fā)熱反應持續(xù)約4 h后消退。因此，內毒素含量是衡量止血材料安全性的一個非常重要的指標。經檢測，多孔淀粉浸提液的內毒素檢測結果為陰性。高吸水性多孔淀粉的內毒素檢測結果為陰性，符合止血材料安全性的要求。

2.4 兔耳創(chuàng)面止血效果研究

多孔淀粉和云南白藥對兔耳創(chuàng)面完全止血時間結果如圖1所示。

SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析表明，在創(chuàng)傷處施加多孔淀粉后用醫(yī)用紗布加壓的止血時間與單純用紗布加壓的止血時間相比具有極顯著差異(P<0.01)。在創(chuàng)傷處施加多孔淀粉的止血時間和施加云南白藥的止血時間相比差異極顯著(P<0.01)。和目前市場上廣泛應用的云南白藥相比，高吸水性多孔淀粉在兔耳創(chuàng)面的止血效果實驗中能夠表現(xiàn)出更好的止血效果。

圖1 不同處理兔耳創(chuàng)面止血時間比較Fig.1 Comparison of the hemostatic time in different treatment of the rabbit ear trauma.注：不同大寫字母表示數(shù)據(jù)在P<0.01水平上有極顯著性差異。

由圖2(彩圖見圖版二)可知，在創(chuàng)面出血情況大致相同的情況下，多孔淀粉的顆粒間空隙和顆粒的多孔結構能夠吸收大量血液，并且由于淀粉的凝膠作用，聚集的直鏈淀粉分子會把血液包含在部分締合的直鏈淀粉網中形成凝膠體，因而止血更加牢固。而云南白藥僅能依靠顆粒間的空隙吸收血液，因此止血效果不甚理想，并在血液凝固過程中伴有微量滲血現(xiàn)象。

圖2 不同處理兔耳創(chuàng)面止血效果Fig.2 The hemostasis effect of the rabbit ear trauma in different treatment.A：微孔淀粉組；B：云南白藥組。(彩圖見圖版二)

2.5 兔肝臟創(chuàng)面的止血效果研究

多孔淀粉和云南白藥對兔肝臟創(chuàng)面完全止血時間結果如圖3所示。SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析表明，多孔淀粉止血時間與紗布加壓止血時間相比具有極顯著差異(P<0.01)。在創(chuàng)傷處施加多孔淀粉的止血時間和施加云南白藥的止血時間相比具有顯著差異(P<0.01)。與目前市場上廣泛應用的云南白藥相比，高吸水性多孔淀粉在兔耳創(chuàng)面的止血實驗中表現(xiàn)出更好的止血效果。止血時間表明，多孔淀粉對實質性臟器的止血效果更好。這是因為和動脈出血相比,臟器出血多為隱蔽的毛細血管滲血，出血速度較慢，而多孔淀粉可以緊密的粘附于創(chuàng)面并形成一層血痂，同時協(xié)助凝血因子發(fā)揮作用，最終達到快速止血的目的。

圖3 不同處理兔肝臟創(chuàng)面止血時間比較Fig.3 The hemostatic time in different treatment of the rabbit liver trauma.注：不同大寫字母表示數(shù)據(jù)在P<0.01水平上有極顯著性差異。

由圖4(彩圖見圖版二)可知，在兔肝創(chuàng)面的止血效果實驗中，多孔淀粉組的肝臟表面干燥，這充分說明了多孔淀粉具有極強的吸水能力，多孔淀粉在與血液接觸后能形成一層牢固的血痂而緊密粘附于創(chuàng)傷表面。而云南白藥組的肝臟表面時刻伴有滲血現(xiàn)象，止血效果并不理想。

2.6 組織相容性結果

2.6.1 小鼠一般觀察 術后小鼠毛色光亮，飲食、活動正常。右股部傷口無明顯溢膿、滲血、紅腫等炎癥反應。手術切口處周圍組織無明顯化膿、積液、壞死等現(xiàn)象。肝臟、腎臟和未填塞組小鼠相比無明顯變化。圖5A(彩圖見圖版二)表明，在植入多孔淀粉2 d后，多孔淀粉已基本被吸收，但伴有少量炎癥反應。由圖5B可知，在植入多孔淀粉6 d后，多孔淀粉已全部被吸收，無明顯炎癥反應，手術切口處周圍組織愈合情況良好。

圖4 不同處理兔肝臟創(chuàng)面止血效果Fig.4 The hemostasis effect of the rabbit liver trauma in different treatment.A：微孔淀粉組；B：云南白藥組。(彩圖見圖版二)

2.6.2 HE染色分析 植入淀粉2 d、6 d、10 d、14 d后肝臟、腎臟和淀粉植入處周圍組織的HE染色結果如圖6(彩圖見圖版三)所示，多孔淀粉植入2 d后基本被完全吸收并開始降解，植入組織周圍有少量炎性細胞浸潤，植入6 d、10 d、14 d后多孔淀粉被完全吸收，炎癥反應消除，未見明顯纖維細胞包膜，肝、腎組織切片未見異常。

圖6 植入微孔淀粉后2 d、6 d、10 d、14 d小鼠肝臟、腎臟和傷口周圍組織HE染色圖Fig.6 HE stain images of rat liver, kidney and surrounding tissues of wound after administration with microporous starch for 2 days, 6 days, 10 days and 14 days.A：2 d(肝臟)；B：2 d(腎臟)；C：2 d(傷口周圍組織)；D：6 d(肝臟)；E：6 d(腎臟)；F：6 d(傷口周圍組織)；G：10 d(肝臟)；H：10 d(腎臟)；I：10 d(傷口周圍組織)；J：14 d(肝臟)；K：14 d(腎臟)；L：14 d(傷口周圍組織)(彩圖見圖版三)

3 討論

采用酸酶序解法制備微孔淀粉，吸水率為156.98%，比單用復合酶解法制備的微孔淀粉吸水率提高約20%，其浸提液未檢出病原微生物，內毒素檢測為陰性，表明該微孔淀粉可滿足止血材料的基本要求。

兔耳創(chuàng)面和兔肝臟創(chuàng)面出血模型檢驗微孔淀粉止血效果，發(fā)現(xiàn)其止血迅速、牢固，優(yōu)于云南白藥。分析多孔淀粉與云南白藥的止血效果的差異性，可能存在以下3方面原因：①多孔淀粉具有良好的吸附能力，能夠迅速吸收血液從而起到輔助止血的作用。②多孔淀粉顆粒表面粗糙，有助于血小板的粘附和聚集，從而激活凝血機制。③多孔淀粉在較濃的淀粉懸浮液中會形成凝膠體，并形成一層血痂，阻止血液外溢。

臨床中已使用的微孔淀粉基質止血劑主要為AristaTM和PerClotTM，兩種止血劑均為美國進口，雖止血效果較好，但其價格昂貴，難以大范圍推廣使用[17,18]。杜寶堂等[19]發(fā)明了一種具有自主知識產權的微孔真空多聚糖止血微球，該微球基質為馬鈴薯微孔淀粉，止血效果良好，可被體內的淀粉酶酶解為單糖，生物安全性較高。該微孔淀粉需經糊化、酶解、交聯(lián)、乳化等工藝制備，與本研究中使用的微孔淀粉在性能上無明顯差異，但制備工藝較為復雜，其性價比有待進一步提高。

本研究采用酸酶序解法制備微孔淀粉，細胞毒性為0～1級，組織相容性良好，符合生物材料安全性的要求，有望開發(fā)為新型止血材料。

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Research on the Hemostatic Preparation with Corn Microporous Starch

BIAN Wenhai1§, LIU Chengcheng2§, LI Qian2, WANG Chaozhan1*, BIAN Liujiao2

1.CollegeofChemistryandMaterialsScience,NorthwestUniversity,Xi′an710069,China; 2.CollegeofLifeSciences,NorthwestUniversity,Xi′an710069,China

To prepare and evaluate the hemostatic that made of corn microporous starch, a sequential hydrochloric acid and composite enzyme hydrolysis method was utilized for preparation of corn microporous starch. The density and water-absorbing ratio of the microporous starch were determined. The hemostatic effect was evaluated by animal wound hemorrhage model. Results showed that, the density and water-absorbing ratio of the microporous starch were determined to be 3.4×104/mm2and 156.98%, respectively. The microorganism and endotoxin had been picked out. The hemostatic time of the microporous starch to the rabbit ear and liver trauma were within 140 s and 80 s, and the hemostasis effect was superior to Yunnan Baiyao. The microporous starch had good biocompatibility and met the safety criterion of biomaterial. It has potential to be a promising biomaterial for hemostasis.

corn starch; microporous starch; hemostatic; biocompatibility

2016-10-29; 接受日期：2017-01-20

陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計劃項目(2016KTCQ02-18)；陜西省科技研究發(fā)展(攻關)計劃項目(2013K01-48-01)資助。

§邊文海與劉成程為本文共同第一作者。邊文海，本科生，主要從事微孔淀粉制備及應用研究。E-mail：837758820@qq.com。劉成程，碩士研究生，主要從事微孔淀粉制備及應用研究。*通信作者：王超展，教授，主要從事新型分離材料制備與應用及色譜分析研究。E-mail：czwang@nwu.edu.cn

10.19586/j.2095-2341.2016.0126