孫姍姍, 高亞輝, 陳俊德

1.廈門大學生命科學學院, 福建 廈門 361005; 2.國家海洋局第三海洋研究所, 國家海洋局海洋生物資源綜合利用工程技術(shù)研究中心, 福建 廈門 361005

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膠原蛋白肽金屬螯合物及其生產(chǎn)制備工藝的研究進展

孫姍姍1,2, 高亞輝1, 陳俊德2*

1.廈門大學生命科學學院, 福建 廈門 361005; 2.國家海洋局第三海洋研究所, 國家海洋局海洋生物資源綜合利用工程技術(shù)研究中心, 福建 廈門 361005

膠原蛋白肽金屬螯合物是膠原蛋白肽與金屬離子通過配位共價結(jié)合或吸附結(jié)合方式形成的螯合物。該螯合物作為金屬礦物元素補充劑，具有生物利用率高、安全性高、生物活性高等優(yōu)點。綜述了膠原蛋白肽金屬螯合物的螯合機理、穩(wěn)定性、吸收利用、功能活性和生產(chǎn)制備工藝并展望了其開發(fā)應(yīng)用前景，以期為相關(guān)研究提供參考。

膠原蛋白肽金屬螯合物；螯合機理；生物活性；生產(chǎn)制備工藝

隨著社會的快速發(fā)展，受膳食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境、生活習慣等多種因素的影響，人們普遍存在缺乏鈣、鎂、鋅、銅、鐵等金屬礦物元素的現(xiàn)象[1]。這些金屬礦物元素存在于人體組織和體液中，不僅作為人體內(nèi)酶反應(yīng)的活化劑，而且是人體各種代謝功能中的調(diào)節(jié)劑，具有明顯的營養(yǎng)作用和生理功能[2]。膳食金屬礦物元素的缺乏會導致多種疾病[3～5]，例如，缺鐵會引起小細胞低色素性貧血、體力活動和耐力受損、兒童認知障礙[6,7]；缺鈣可能會對細胞內(nèi)的代謝、骨骼生長、凝血、神經(jīng)傳導、肌肉收縮和心臟功能有影響，同時，會增加骨質(zhì)疏松的風險[8]；鋅缺乏可能會引起侏儒病、皮炎、生長智力發(fā)育不正常、厭食癥等[9]；缺銅會導致貧血、骨骼改變、冠心病等[10]。為此，營養(yǎng)學家建議消費者在日常飲食中應(yīng)選擇富含金屬礦物元素的食物[2]。因而，開發(fā)適宜的金屬礦物元素補充劑具有重要的現(xiàn)實意義。

市售的金屬礦物元素補充劑有三個發(fā)展階段：無機礦物質(zhì)添加劑、有機礦物質(zhì)添加劑、蛋白肽(氨基酸)金屬礦物元素螯合物。前兩種礦物質(zhì)補充劑雖能在一定程度上補充人體所需的金屬礦物元素，但會與胃酸或者食物中的草酸結(jié)合形成沉淀，進而阻礙吸收；而有些則具有較強的堿性，會對人體的胃腸道產(chǎn)生較大的刺激。由于這兩種礦物質(zhì)補充劑具有較大的毒副作用，且在人體內(nèi)的吸收利用效率低下[10]，故開發(fā)高效無毒的第三代蛋白肽金屬螯合物礦物元素補充劑成為該領(lǐng)域的研究熱點。膠原蛋白中存在很多潛在的具有生物活性的肽段[11,12]，低分子量的膠原蛋白肽容易被人體吸收，且具有顯著地與二價金屬礦物離子(如鈣離子、鐵離子、銅離子)結(jié)合的能力[13]，其分子結(jié)構(gòu)中的氨基、羧基、羥基、弧基等側(cè)基在不同條件下可以與金屬離子發(fā)生配位反應(yīng)，形成穩(wěn)定的螯合物[3～5]。形成的螯合物同時具有金屬礦物質(zhì)和膠原蛋白肽的功能[10]，進入人體時，不受食物以及胃腸道環(huán)境的影響，可以直接通過主動運輸?shù)姆绞奖蝗梭w吸收，提高了金屬礦物元素的吸收利用效率[10]。因而，膠原蛋白肽金屬螯合物具有生物效價高、吸收快、營養(yǎng)性強等特點，開發(fā)價值和應(yīng)用前景巨大。本文擬從膠原蛋白肽金屬螯合物的螯合機理、特性及其生產(chǎn)制備工藝等方面進行討論，以期為相關(guān)研究提供參考。

1 膠原蛋白肽金屬螯合物的螯合機理及特性

1.1 螯合機理

膠原蛋白肽金屬螯合物的螯合方式主要為配位共價結(jié)合和吸附結(jié)合。膠原蛋白肽鏈上氨基酸的基團類型是影響螯合物配位共價結(jié)合的重要因素。膠原蛋白肽鏈氨基酸的氰基、羰基、氨基、羧基、羰基、羥基、巰基和亞氨基與鈣離子(Ca2+)、銅離子(Cu2+)、錳離子(Mn2+)和鋅離子(Zn2+)結(jié)合形成離子鍵或配位鍵，緩解金屬礦物離子之間的拮抗作用，可確保螯合物的穩(wěn)定性[14～18]。膠原蛋白肽鏈氨基酸序列也是影響螯合物配位共價結(jié)合的主要因素。膠原蛋白肽 GPAGPHGPPG和Ca2+、Fe2+和Cu2+的螯合能力分別為 11.52±2.23 nmol/μmol、1.71±0.17 nmol/μmol 和 0.43±0.02 μmol/μmol[4]；GPYGPFGPWG和Zn2+的螯合能力為 56.74 μg/mg[19]；GKTGWPG和Zn2+的螯合能力為 83.56 μg/mg[20]；AGPAGPK與Ca2+的螯合能力為0.88±0.02 μg/mg[21]。此外，氯化鈣晶粒能夠通過吸附作用“嵌入”膠原蛋白肽的表面，形成膠原蛋白肽鈣螯合物[15,22～23]。

1.2 穩(wěn)定性

膠原蛋白肽的相對分子質(zhì)量是影響螯合物穩(wěn)定性的重要因素。蛋白肽和金屬的螯合能力與肽的分子量之間存在線性關(guān)系，隨著蛋白肽分子量的降低,螯合能力提高[24]，但當?shù)鞍纂牡姆肿恿拷档偷揭欢ǔ潭群螅衔锊环€(wěn)定[25]。膠原蛋白肽的氨基酸殘基、肽鏈氨基酸序列及空間立體結(jié)構(gòu)亦是影響膠原蛋白肽金屬螯合物穩(wěn)定性的重要因素[26,27]。膠原蛋白肽的半胱氨酸(Cys)殘基、組氨酸(His)殘基、天冬氨酸(Asp)殘基和谷氨酸(Glu)殘基有助于提高膠原蛋白肽金屬螯合物的穩(wěn)定性[26,28～30]。而對于鱈魚皮膠原蛋白肽金屬螯合物，肽鏈氨基酸序列是影響其穩(wěn)定性的首要因素，空間立體結(jié)構(gòu)是次要因素[21]。

1.3 吸收利用

人體內(nèi)存在著獨立的小肽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，具有轉(zhuǎn)運速度快、耗能低、不易飽和等特點。當金屬礦物離子和膠原蛋白肽螯合后，通過抑制刷狀緣上肽酶的水解活性，防止肽的水解，肽作為金屬礦物元素的配體，通過肽轉(zhuǎn)運機制進入粘膜細胞。膠原蛋白肽金屬螯合物以螯合態(tài)經(jīng)過胃及小腸，不但能夠被人體快速吸收，而且能夠降低螯合物之間的金屬礦物質(zhì)的拮抗作用，提高其吸收利用率[31]。研究表明，肽金屬螯合物的吸收率可高達90%以上，遠高于傳統(tǒng)金屬礦物元素補充劑[32]。在膠原蛋白肽金屬螯合物的利用方面，膠原蛋白肽鈣螯合物的股骨鈣含量、股骨指數(shù)、鈣表觀吸收率、鈣保留率、提高骨密度能力、提高骨強度能力均高于傳統(tǒng)的碳酸鈣補充劑[10,33～34]。

1.4 功能活性

膠原蛋白肽金屬螯合物具有多種功能活性。膠原蛋白肽-鉻(Ⅲ)螯合物可以顯著地降低血糖、增加肝糖原的合成并提高葡萄糖激酶的活性[35, 36]，還能夠顯著提高小鼠肝臟內(nèi)的超氧化物歧化酶(SOD)的表達[37]。膠原蛋白肽鐵螯合物具有較強的清除二苯基苦酰肼基自由基(DPPH)和2,2-聯(lián)氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二銨鹽(ABTS+)自由基的能力[38]。膠原蛋白肽-鋅螯合物對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌均具有抗菌活性，其抗菌活性優(yōu)于其他類型的螯合物，且可隨著鋅含量增加而快速增加[39]。

2 生產(chǎn)制備工藝

膠原蛋白肽金屬螯合物的生產(chǎn)制備工藝主要采用水相合成技術(shù)和固相合成技術(shù)。

2.1 水相合成技術(shù)

膠原蛋白肽金屬螯合物的水相合成技術(shù)是指膠原蛋白肽和金屬離子在溶液中，以離子態(tài)或者適當?shù)碾娮优帕邪l(fā)生螯合，在配體與金屬離子之間形成配位鍵和(或)離子鍵，得到膠原蛋白肽金屬螯合物[40]。水相合成技術(shù)是在膠原蛋白肽金屬螯合物生產(chǎn)制備中最常用的方法。研究表明，利用水相合成技術(shù)生產(chǎn)制備金屬螯合物，所發(fā)生反應(yīng)的本質(zhì)是溶液中的游離配體取代金屬離子上配位水分子的過程。

影響螯合效果的因素主要有pH、原料配比、螯合時間和螯合溫度等。本課題組在實驗中發(fā)現(xiàn)，pH是影響螯合效果最重要的因素之一[41]。不同類型的膠原蛋白肽和金屬離子螯合反應(yīng)所需的最佳pH不同。當反應(yīng)體系的pH偏低時，反應(yīng)體系中多余的氫離子與金屬離子競爭供電子基團(即膠原蛋白肽分子)；當pH偏高時，反應(yīng)體系中多余的羥基離子則與膠原蛋白肽分子爭奪電子受體(金屬離子)，從而降低反應(yīng)體系的螯合效率。此外，在螯合過程中，隨著反應(yīng)的進行，原料的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)發(fā)生變化，需隨時調(diào)節(jié)pH，保證反應(yīng)體系處于最佳狀態(tài)，以提高螯合效率。原料配比也是影響螯合效果的重要因素。螯合反應(yīng)需要合適的原料配比(即膠原蛋白肽與無機鹽的質(zhì)量之比)，過低配比會導致螯合反應(yīng)生成的螯合物結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，過高的配比則會造成配位分子的浪費。此外，為了確定螯合的最佳工藝，還需要考察螯合時間和螯合溫度對螯合效果的影響。目前，考察膠原蛋白肽金屬螯合物的生產(chǎn)制備工藝時，通常以螯合率為指標，pH、原料配比、螯合時間和螯合溫度為考察因素，利用單因素實驗、正交實驗或響應(yīng)面實驗、中心組合實驗、最陡爬坡試驗等多種分析方法確定膠原蛋白肽金屬螯合物的最佳螯合工藝(表1)。水相合成技術(shù)因其工藝簡單、成本低，成為膠原蛋白肽金屬螯合物生產(chǎn)制備的主要方法。然而，該方法在反應(yīng)過程中產(chǎn)生大量的鹽類，影響其產(chǎn)品的附加值。為了提高膠原蛋白肽金屬螯合物的產(chǎn)品質(zhì)量和附加值，根據(jù)其產(chǎn)品特性，將目前國內(nèi)外生產(chǎn)蛋白質(zhì)、活性肽及其衍生物的關(guān)鍵技術(shù)應(yīng)用到螯合物的生產(chǎn)制備上是十分必要的。如構(gòu)建連續(xù)流離心、多級膜分離協(xié)同快速干燥集成工藝技術(shù)、規(guī)?；蛛x純化，得到分子量集中的膠原蛋白肽金屬螯合物；利用離子色譜、反相色譜等層析技術(shù)分離純化，得到高附加值的膠原蛋白肽金屬螯合物單體。

表1 多種分析方法確定的最佳螯合條件

除常規(guī)的水相合成技術(shù)外，磷酸化技術(shù)、硫醇化技術(shù)、超聲技術(shù)也被應(yīng)用到膠原蛋白肽螯合物的水相合成技術(shù)中。研究表明，與未磷酸化的類人膠原蛋白肽相比，磷酸化后的類人膠原蛋白肽與鐵離子螯合，在結(jié)合位點和表觀吸附常數(shù)上都顯著增加[45]；磷酸化后膠原蛋白肽螯合鈣的螯合率遠高于普通膠原蛋白肽螯合鈣，吸收率遠高于氯化鈣和葡萄糖酸鈣[46,47]。而硫醇化后的類人膠原蛋白，能提供更多的羰基、巰基基團與鋅離子結(jié)合，與類人膠原蛋白相比，硫醇化類人膠原蛋白熱力學性質(zhì)更穩(wěn)定，具有更好的生物相容性[48]。超聲波的空化作用可以產(chǎn)生微沖流，能有效打破邊界層，加快反應(yīng)物的反應(yīng)速度，提高膠原蛋白肽和金屬離子的螯合率[49]。采用超聲技術(shù)制備魚膠原蛋白肽螯合鋅，螯合率可高達96.07%，遠高于傳統(tǒng)的水相合成技術(shù)[50]。與傳統(tǒng)的水相合成技術(shù)相比，超聲技術(shù)具有反應(yīng)時間短、螯合率高等特點。但該技術(shù)在規(guī)?；a(chǎn)時，對廠房的安全措施、操作人員的安全意識要求較高。

2.2 固相合成技術(shù)

膠原蛋白肽金屬螯合物的固相合成技術(shù)是指將固態(tài)膠原蛋白肽和含金屬礦物元素的無機鹽混合，經(jīng)過螯合反應(yīng)得到螯合物。水相合成技術(shù)主要用于制備生產(chǎn)溶解性良好的膠原蛋白肽金屬螯合物，對于溶解性差和不溶的螯合物卻無能為力。為解決水相合成技術(shù)在生產(chǎn)上的不足，開發(fā)了固相合成技術(shù)，用于制備生產(chǎn)溶解性差和不溶的膠原蛋白肽金屬螯合物[51]。然而，傳統(tǒng)的固相合成技術(shù)存在的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低等缺點，影響其產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用，使得微波固相合成技術(shù)生產(chǎn)制備溶解性差和不溶的膠原蛋白肽金屬螯合物成為研究的熱點。

膠原蛋白肽與金屬離子的配比是影響微波固相合成螯合效果的關(guān)鍵因素。配比過低，合成反應(yīng)生成的螯合物結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，容易降解；配比過高，導致螯合能力降低，生產(chǎn)成本增加。此外，微波輻射時間、微波合成功率、引發(fā)劑和脫酸劑的選擇、反應(yīng)物粒度等都會影響微波固相合成的螯合效果。如微波輻射時間過短，膠原蛋白肽金屬螯合物的螯合率較低；若輻射時間過長，則易造成反應(yīng)體系溫度過高，熱量無法快速釋放，導致螯合物分解。因此，需加快微波固相合成的生產(chǎn)制備工藝技術(shù)的研發(fā)工作，以期生產(chǎn)出高質(zhì)量、高附加值、低成本的螯合物產(chǎn)品[51,52]。如采用微波固相合成技術(shù)合成鱈魚皮膠原蛋白肽鋅螯合物，確定最佳反應(yīng)條件為：微波時間105 s，微波功率252 W，膠原蛋白肽和硫酸鋅質(zhì)量比3∶1，合成的鱈魚皮膠原蛋白肽鋅螯合物的螯合率為29.34%[53]；采用微波固相合成技術(shù)，制備真鯛魚膠原蛋白肽-鉻(Ⅲ)螯合物，確定最佳螯合條件為，微波功率為100 W，微波反應(yīng)時間為5 min，配體與鉻離子(Ⅲ)的摩爾比為1∶1[54]。微波固相合成技術(shù)具有縮短反應(yīng)時間、提高原料的利用效率、減少能耗、減少廢液排放等優(yōu)點, 但該技術(shù)方法在規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)時需要制定嚴格的安全防護措施。

3 展望

近年來，營養(yǎng)素補充劑已經(jīng)成為我國保健品領(lǐng)域的最快增長點之一，其市場需求呈快速增長的趨勢。如此巨大的市場催生了大量的產(chǎn)品。隨著競爭的加劇和廣大消費者對保健產(chǎn)品認識的不斷提高，高安全性、高生物利用度的膠原蛋白肽金屬螯合物營養(yǎng)補充劑深受消費者的青睞，具有巨大的市場前景。然而，與美國、西歐等發(fā)達國家相比，我國的膠原蛋白肽金屬螯合物營養(yǎng)補充劑行業(yè)尚處于初級階段，行業(yè)集中度不高，產(chǎn)品同質(zhì)化現(xiàn)象嚴重。造成該現(xiàn)象的原因在于：一方面，雖然我國高校、研究所在膠原蛋白肽金屬螯合物的機理、穩(wěn)定性、吸收利用和功能活性方面取得了豐碩的研究成果，然而，科研工作者對市場需求不甚了解，難以突破膠原蛋白肽金屬螯合物行業(yè)存在的實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸；另一方面，我國企業(yè)家以市場需求為導向，在膠原蛋白肽金屬螯合物生產(chǎn)制備工藝研究方面做了大量的工作，但由于缺乏基礎(chǔ)理論支撐，開發(fā)高質(zhì)量、高附加值的產(chǎn)品困難重重。因此，急需建立科研院所、高校和企業(yè)為主要支撐的產(chǎn)業(yè)技術(shù)聯(lián)盟，發(fā)揮科研院所、高校和企業(yè)相互聯(lián)合、優(yōu)勢互補的作用，將膠原蛋白肽金屬螯合物的理論研究和生產(chǎn)制備工藝與規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)相結(jié)合，以期研發(fā)一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)和國際競爭力的產(chǎn)品，進而帶動我國營養(yǎng)素補充劑保健品產(chǎn)品集群的形成。

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Progress of Collagen Peptide Metal Chelates and Related Production Technologies

SUN Shanshan1,2, GAO Yahui1, CHEN Junde2*

1.SchoolofLifeSciences,XiamenUniversity,FujianXiamen361005,China; 2.MarineBiologicalResourceComprehensiveUtilizationEngineeringResearchCenteroftheStateOceanicAdministration,theThirdInstituteofOceanographyoftheStateOceanicAdministration,FujianXiamen361005,China

Collagenpeptidemetalchelatesareformedbycollagenpeptidesandmetalionsthroughcoordinatecovalentbondingoradsorptionbinding.Theyhavebeenconsideredasthepotentialapproachtodeliveringmetalmineralelementstoconsumerswithmanyvirtues,suchashigherbioavailability,highersafetyandhigherbioactivity.Chelatemechanism,stability,absorptionandutilization,functionalactivityandproductiontechnologiesofcollagenmetalchelateswerereviewedandthedevelopmentprospectwerealsoforeseeninthispaper,whichwasexpectedtoprovidereferenceforrelatedreasearches.

collagenpeptidemetalchelates;chelatemechanism;functionalactivity;productiontechnologies

2017-04-07; 接受日期：2017-05-18

國家自然科學基金項目(41106149；41676129)資助。

孫姍姍，碩士研究生，主要從事蛋白工程研究。E-mail: shshsun123@163.com。*通信作者：陳俊德，副研究員，主要從事蛋白工程研究。E-mail:jdchen@tio.org.cn

10.19586/j.2095-2341.2017.0024