李小龍,王榮麗

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸一科,瀘州 646000;*通訊作者,E-mail:scybwrl@sina.com)

替加環(huán)素治療1例泛耐藥短黃桿菌醫(yī)院獲得性肺炎的療效觀察并文獻復習

李小龍,王榮麗*

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸一科,瀘州 646000;*通訊作者,E-mail:scybwrl@sina.com)

泛耐藥短黃桿菌; 醫(yī)院獲得性肺炎(HAP); 替加環(huán)素

短黃桿菌是一種非發(fā)酵G-(革蘭氏陰性)桿菌,屬于黃桿菌屬,這類菌屬的主要特點是能夠產生黃色素。短黃桿菌屬條件致病菌,患有肺部基礎疾病(如慢性阻塞性肺疾病)、長期使用廣譜抗生素、機體免疫力低下(自身疾病、長期使用激素及免疫抑制劑等)、合并侵襲性操作等是感染短黃桿菌的高危因素。短黃桿菌耐藥性高,目前能有效針對短黃桿菌所致醫(yī)院獲得性肺炎的抗菌素較少[1,2]。而替加環(huán)素作為米諾環(huán)素衍生出來的一種新型的甘氨酰環(huán)素抗菌素,其在短黃桿菌醫(yī)院獲得性肺炎治療中發(fā)揮的療效如何,還有待于我們進一步研究分析。為提高對此疾病的認識及治療,現(xiàn)就西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸一科收治的1例泛耐藥短黃桿菌醫(yī)院獲得性肺炎患者的診治過程進行分析,報道如下。

1 病例報告

1.1 入院情況

患者,男性,69歲,因“反復咳嗽、咳痰25年,活動后呼吸困難1+年,加重10 d”于2015年2月12日入院?；颊哂谠和庵委? d,具體治療方案不詳。院外痰培養(yǎng)示:溶血性葡萄球菌?；颊呒韧鶡o高血壓、糖尿病史。偶吸煙。入院查體:各項生命體征平穩(wěn),體溫36.8 ℃,脈搏85次/min,呼吸20次/min,血壓118/82 mmHg,體質量58 kg,身高168 cm;雙肺聞及廣泛濕性啰音,劍突下心音搏動增強,腹部(-),雙下肢輕度水腫。入院時血常規(guī)示:WBC 6.12×109/L中性粒細胞比率(NE%)69.40%,淋巴細胞比率(LY%)4.25%,Hb 105 g/L,PLT 395×109/L。動脈血氣分析:pH 7.40,PCO252.8 mmHg,PO285 mmHg。BNP 265 pg/ml。肝功示:總蛋白74.2 g/L,白蛋白32.8 g/L,球蛋白41.4 g/L。腎功、免疫球蛋白+C3+C4、心肌酶譜及電解質等未見明顯異常。入院診斷為:①慢性阻塞性肺疾病急性加重期;②Ⅱ型呼吸衰竭;③慢性肺源性心臟病。

1.2 診療經過

結合患者院外痰培養(yǎng)提示溶血性葡萄球菌,患者入院后予以萬古霉素1 g,8 h一次聯(lián)合頭孢哌酮他唑巴坦2 g 8 h一次靜脈滴注抗感染治療,甲強龍40 mg 1次/d靜滴抗炎解痙,營養(yǎng)支持等治療。患者于2015年2月16日呼吸困難突發(fā)加重,氧飽和度(SaO2)64%,血壓降至57/33 mmHg。急查血常規(guī):WBC 24.00×109/L,中性粒細胞比率(NE%)94.31%,淋巴細胞比率(LY%)22.63%,Hb 103 g/L,PLT 359×109/L;心肌酶譜及BNP等未見明顯異常。急查動脈血氣分析:pH 7.30,PCO286.5 mmHg,PO276 mmHg。遂立即轉入RICU氣管插管行機械通氣、去甲腎上腺素及多巴胺等維持生命體征等治療。2015年2月25日痰培養(yǎng)示:銅綠假單胞菌(++)。根據藥敏試驗予以將抗生素換用哌拉西林舒巴坦3 g8 h一次聯(lián)合鹽酸左氧氟沙星注射液0.6 g,1次/d,靜脈滴注抗感染。經歷上述治療后,患者呼吸困難較前好轉,雙肺濕啰音范圍較前減小,但仍可聞及明顯濕啰音。2015年3月8日患者痰培養(yǎng)示:短黃桿菌(3+)。藥敏試驗提示僅對替加環(huán)素、復方新諾明敏感,對四環(huán)素中度敏感(藥敏結果見表1)。遂在使用哌拉西林舒巴坦的基礎上加用替加環(huán)素治療。用法用量按照替加環(huán)素說明書推薦劑量,予以首劑100 mg,之后予以替加環(huán)素50 mg 12 h一次靜脈滴注治療。

1.3 預后

在使用替加環(huán)素抗感染治療7 d后,患者呼吸困難明顯緩解,雙肺濕啰音較前明顯減少,復查痰培養(yǎng)未見銅綠假單胞菌及短黃桿菌生長。復查血常規(guī):WBC 9.78×109/L,中性粒細胞比率(NE%)68.2%,淋巴細胞比率(LY%)30.8%,Hb 88 g/L,PLT 141×109/L。復查血氣分析、肝腎功、BNP等均恢復正常?；颊卟∏楹棉D后出院。

表 1 短黃桿菌藥敏試驗結果

抗菌藥物最低抑菌濃度(MIC)敏感度血藥濃度四環(huán)素8I口服4μg/ml，靜脈注射8μg/ml復方新諾明(A：磺胺甲惡唑B：甲氧芐啶)A≤2，B≤38SA(口服3μg/ml，靜脈注射9μg/ml)；B(口服46μg/ml，靜脈注射106μg/ml)替加環(huán)素≤2S口服14μg/ml替卡西林/棒酸>64R口服24μg/ml，靜脈注射42μg/ml妥布霉素>8R肌注4-6μg/ml，靜脈注射4-8μg/ml丁胺卡那霉素>32R肌注15-20μg/ml，靜脈注射20-40μg/ml氨芐青霉素>16R口服25-5μg/ml，肌注8-10μg/ml阿莫西林/棒酸>16/8R口服4μg/ml，靜脈注射10μg/ml安曲南(菌克單)>16R肌注45μg/ml，靜脈注射90-160μg/ml頭孢曲松(菌必治)>32R肌注40-50μg/ml，靜脈注射150μg/ml復達欣>16R肌注40μg/ml，靜脈注射70μg/ml頭孢噻肟/克拉維酸>2R肌注4μg/ml，靜脈注射16μg/ml頭孢噻肟>32R肌注20μg/ml，靜脈注射40-45μg/ml頭孢他啶/克拉維酸>4R肌注6μg/ml，靜脈注射26μg/ml頭孢西丁>16R肌注20-25μg/ml，靜脈注射55-110μg/ml頭孢唑林>16R肌注65μg/ml，靜脈注射185μg/ml環(huán)丙氟哌酸>2R口服25μg/ml頭孢吡肟>16R肌注30μg/ml，靜脈注射82μg/ml頭孢呋辛>16R肌注16μg/ml，靜脈注射32μg/ml厄他培南>4R靜脈注射2μg/ml慶大霉素>8R口服4-6μg/ml，靜脈注射4-8μg/ml亞胺培南>8R靜脈注射5μg/ml左氧氟沙星>4R口服55μg/ml，靜脈注射65μg/ml美羅培能>8R靜脈注射25-35μg/ml氧哌嗪青霉素/他唑巴坦>64R肌注14μg/ml，靜脈注射32μg/ml哌拉西林>64R靜脈注射36μg/ml

S=敏感，I=中敏，R=耐藥，MIC單位:μg/ml

2 討論

黃桿菌屬普遍存在于院內外環(huán)境中,其可生存在各種醫(yī)用導管、醫(yī)用器械、呼吸機、輸液瓶以及陰溝、浴盆及制冰機中。黃桿菌是一種條件致病菌,其時常引起院內感染?；加谢A疾病、長期使用廣譜抗生素、機體免疫力低下(自身疾病、長期使用激素及免疫抑制劑等)、合并侵襲性操作等是感染短黃桿菌的易感因素。該菌在成人感染中,以心內膜炎、敗血癥、肺部感染以及傷口感染發(fā)生較多見,在早產兒及新生兒中則主要引起腦膜炎。近些年來,分離的黃桿菌屬逐步增多,呈明顯增多趨勢,且大多具備高發(fā)性以及多耐藥性等特點[3]。因為黃桿菌屬對多種抗生素產生了耐藥性,因而在臨床上治療黃桿菌顯得步履維艱[4,5]。

2.1 黃桿菌屬耐藥機制

目前認為其耐藥機制大致為:①黃桿菌屬細菌外膜通透性較弱;②黃桿菌屬細菌能夠結合兩種β-內酰胺酶,這兩種β-內酰胺酶處于易被誘導而發(fā)生變化的染色體上[6]。其可水解大部分廣譜內酰胺類抗生素。由于該菌屬對不同抗生素耐藥效果不一,且其感染往往存在于混合感染當中,常與多種致病菌共存。因此，臨床上常常難以早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療。

2.2 黃桿菌屬感染臨床表現(xiàn)

2.3 黃桿菌屬藥敏情況

既往有國外學者對黃桿菌屬的細菌藥敏試驗結果顯示,所有菌株對米諾環(huán)素敏感,超過90%對司帕沙星、左氧氟沙星、林克沙星敏感,超過80%對利福平敏感。對頭霉素、青霉素、頭孢菌素類、氨曲南、亞胺培南、美羅培南等不敏感與其產生β-內酰胺酶相關。而黃桿菌屬對碳青霉烯類耐藥不敏感，一方面與其細菌外膜通透性較弱相關；另一方面可能與其能夠產生金屬β-內酰胺酶、廣譜苯唑西林酶及A類安布勒酶相關[8]。近年研究發(fā)現(xiàn)其對碳青霉烯類不敏感還可能與KPC-2基因相關,該基因能夠轉錄并翻譯成碳青霉烯酶降低黃桿菌屬對碳青霉烯類的敏感性[8,9]。因此喹諾酮類、氨基糖苷類、四環(huán)素類以及加用β-內酰胺酶抑制劑的抗生素可能是治療黃桿菌屬感染的優(yōu)選用藥,尤其是四環(huán)素類藥物[10]。本例患者短黃桿菌藥敏試驗結果與其相似,但本次收集的病例中,短黃桿菌只對替加環(huán)素以及復方新諾明敏感。對阿米卡星、左氧氟沙星、頭孢菌素類、碳青霉烯類均耐藥。可以看出多種抗菌素對其敏感性呈下降趨勢,而其對多種抗生素的耐藥則呈上升趨勢。

2.4 藥理機制

替加環(huán)素是因一個甘氨酰氨基以其獨特的取代形式取代了米諾環(huán)素的9位而形成的一種新型藥物(分子結構圖見圖1)。替加環(huán)素正因為如此才具備了其獨有的微生物學特征。替加環(huán)素可抑制細菌蛋白質的合成。其抑菌機制主要是替加環(huán)素經過與核糖體的30S亞單位相結合,妨礙了氨?；痶-RNA分子進入核糖體的A位從而抑制細菌合成相關蛋白質[13,14]。四環(huán)素類抗菌素對短黃桿菌療效欠佳,主要是因為其受到核糖體蛋白防御機制以及外排機制的影響。而替加環(huán)素則不受這兩大耐藥機制的影響。同時由于其特殊的取代方式,替加環(huán)素也不受β-內酰胺酶(超廣譜β-內酰胺酶也包含其中)、靶位修改裝飾、大環(huán)內酯類外排泵以及酶靶點位置變化等耐藥機制的影響。替加環(huán)素較四環(huán)素類藥物能更為緊密地結合核糖體[15],并且其還能通過結合其他四環(huán)素類未能結合的位點對核糖體介導的耐藥菌保持較好的活性[16]。

圖1 替加環(huán)素分子結構圖

2.5 替加環(huán)素用藥現(xiàn)狀

在本例泛耐藥短黃桿菌醫(yī)院獲得性肺炎當中,替加環(huán)素的使用為聯(lián)合用藥,在藥敏試驗的基礎上使用相應抗感染藥物,最終患者痊愈出院。本次取得的良好治療效果可能與替加環(huán)素特殊的作用機制以及其不受β-內酰胺酶的影響相關。目前對于使用替加環(huán)素治療醫(yī)院獲得性肺炎尚還存在爭論。不過隨著大量的臨床研究以及新型抗菌藥物的研發(fā),醫(yī)院獲得性肺炎也可能成為其新的適應證。隨著醫(yī)學的發(fā)展,各種侵入性及創(chuàng)傷性檢查及治療應用愈加廣泛,為了提高診斷及治療水準,預防及減少醫(yī)院細菌感染,應當嚴格做到各種醫(yī)療器械的消毒,合理使用抗生素,避免長期使用廣譜抗生素,并盡量取到標本行細菌藥物敏感試驗盡早根據藥敏結果調整抗生素的使用。在本例患者的治療中,替加環(huán)素在治療泛耐藥短黃桿菌醫(yī)院獲得性肺炎的治療中取得了良好的效果。但替加環(huán)素的使用應當綜合專家的意見,有合理的臨床依據以及臨床循證醫(yī)學的指導。并且應當根據患者的實際情況,在評估患者治療利弊情況后再決定是否使用。盡早取得病原學證據并聯(lián)合其他抗生素,避免單獨用藥來提高泛耐藥細菌感染的治愈率。同時也希望能夠有更多的臨床數據以及研究來指導臨床合理地使用。

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李小龍,男,1992-01生,在讀碩士,E-mail:1192488998@qq.com

2017-04-18

R563.1

B

1007-6611(2017)07-0750-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.07.027