原 娜，王 磊，武雪亮

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院放療科，張家口 075000)

凝血酶原片段1+2、血漿D-二聚體預(yù)測(cè)惡性腫瘤PICC相關(guān)性靜脈血栓的研究

原 娜，王 磊，武雪亮

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院放療科，張家口 075000)

目的 研究凝血酶原片段1+2(F1+2)和血漿D-二聚體(D-Dimer)對(duì)惡性腫瘤患者經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICC)相關(guān)性靜脈血栓的影響。 方法 選取207例符合PICC置管的同步放化療的惡性腫瘤患者,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分別檢測(cè)F1+2及D-Dimer。根據(jù)多普勒超聲是否有血栓形成分為血栓組和對(duì)照組,采用卡方檢驗(yàn)分析年齡、性別、腫瘤類型、臨床分期、放化療和不同部位的腫瘤在兩組間的差異。采用t檢驗(yàn)進(jìn)行差異分析,采用多變量Cox回歸和Kaplan-Meier生存分析F1+2、D-Dimer對(duì)PICC相關(guān)性靜脈血栓的影響。 結(jié)果 207例PICC惡性腫瘤患者中33例發(fā)生靜脈血栓(15.9%),F1+2、D-Dimer在血栓組的水平分別為(572.939±172.139)pmol/L和(0.909±0.243)μg/ml，明顯高于對(duì)照組水平[(418.569±121.990)pmol/L，(0.601±0.193)μg/ml]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；多變量Cox回歸分析中,惡性腫瘤患者中F1+2、D-Dimer升高發(fā)生PICC相關(guān)性靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)率(HR)分別為1.003，2.850,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將F1+2和D-Dimer的截止水平設(shè)在總研究群體的50%,Cox回歸分析顯示,F1+2(≥443.719 pmol/L)、D-Dimer(≥0.651 μg/ml)二者均高時(shí)發(fā)生PICC相關(guān)性靜脈血栓的HR為5.223,高于單獨(dú)高F1+2的1.270和單獨(dú)高D-Dimer的2.584,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 結(jié)論 F1+2及D-Dimer是惡性腫瘤患者PICC相關(guān)性靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

惡性腫瘤; 凝血酶原片段1+2; 血漿D-二聚體; 中心靜脈置管相關(guān)性靜脈血栓

靜脈血栓是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥,其中經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管術(shù)(PICC)已成為導(dǎo)致惡性腫瘤靜脈血栓的重要因素之一,可引發(fā)肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥,危及生命[1]。據(jù)報(bào)道,惡性腫瘤發(fā)生PICC相關(guān)性靜脈血栓的概率為6%-15%,癌癥相關(guān)性血栓導(dǎo)致死亡在肺癌中上升至14%[2]。

D-Dimer是交聯(lián)纖維蛋白降解的產(chǎn)物,其水平的升高在一定程度上反映機(jī)體纖溶活性的增強(qiáng)[3];凝血酶原片段1+2(F1+2)是激活的因子X裂解凝血酶原時(shí)釋放的物質(zhì),反映體內(nèi)凝血酶的生成[4]。目前,對(duì)于F1+2、D-Dimer與PICC相關(guān)性靜脈血栓影響關(guān)系的報(bào)道較少,本研究通過(guò)檢測(cè)F1+2和D-Dimer水平的變化,探討二者對(duì)PICC相關(guān)性靜脈血栓的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014-01～2015-01在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院放療科住院的病理證實(shí)的惡性腫瘤207例進(jìn)行回顧性研究。

入選標(biāo)準(zhǔn):病理證實(shí)為癌癥、初次置管、無(wú)血栓史、無(wú)心腦血管疾病、無(wú)糖尿病及相關(guān)血液病,擬行放化療治療;排除標(biāo)準(zhǔn):多次置管、既往血栓病史、嚴(yán)重的心腦血管及血液病、難以耐受放化療治療。本研究通過(guò)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核及患者簽署知情同意書。

根據(jù)多普勒超聲結(jié)果分為血栓組和對(duì)照組，血栓組(n=33)：<50歲13例，≥50歲20例；男性13例，女性20例；ⅡB-ⅢA期為11例，ⅢB-ⅣA期為22例；食管癌9例、肺癌7例、宮頸癌10例、鼻咽癌5例、下咽癌2例；根治性同步放化療13例，術(shù)后同步放化療20例。對(duì)照組(n=174)：<50歲89例，≥50歲85例；男性66例，女性108例；ⅡB-ⅢA期為78例，ⅢB-ⅣA期為96例；食管癌21例、肺癌29例、宮頸癌77例、鼻咽癌30例、下咽癌17例；根治性同步放化療113例，術(shù)后同步放化療61例，兩組患者一般情況具有可比性(P>0.05,見表1)。

表 1 惡性腫瘤患者207例的臨床特征 (例)

臨床特征血栓組(n=33)對(duì)照組(n=174)χ2P年齡14010364 <50歲1389 ≥50歲2085性別02780875 男1366 女20108臨床分期14150109 ⅡB?ⅢA1178 ⅢB?ⅣA2296腫瘤類型12560220 食管癌921 肺癌729 宮頸癌1077 鼻咽癌530 下咽癌217化療方式23470078 根治性同步放化療13113 術(shù)后同步放化療2061

1.2 PICC置管材料及放化療情況

PICC管均采用美國(guó)巴德公司生產(chǎn)的三向瓣膜式PICC,型號(hào)7617405,規(guī)格4Fr,連接正壓無(wú)針密封輸液接頭,型號(hào)9907.20,并每周統(tǒng)一采用0.9%生理鹽水作為封管液體及3M Tegaderm敷貼。按標(biāo)準(zhǔn)具有PICC操作資質(zhì)的副主任護(hù)師進(jìn)行操作,在超聲引導(dǎo)下以賽丁格式選擇貴要靜脈行PICC置管術(shù),PICC導(dǎo)管尖端位置由胸部X線確認(rèn),尖端位于上腔靜脈內(nèi)。

放療設(shè)備:醫(yī)用直線加速器、KV級(jí)錐形束斷層掃描圖像CT(kV-CBCT)和iviewGT實(shí)時(shí)圖像驗(yàn)證系統(tǒng)均為醫(yī)科達(dá)公司,采用調(diào)強(qiáng)或三維適形放療,不同部位的腫瘤按中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院培訓(xùn)的靶區(qū)勾畫,劑量符合美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)站(NCCN)指南要求。化療:同步單藥順鉑單周或含鉑類3周方案。

1.3 檢測(cè)方法

采集PICC置管前1 d、靜脈血栓形成后1 d或拔管后1 d的空腹靜脈血,按照血液 ∶109 mmol/L檸檬酸鈉為9 ∶1的比例置于抗凝管中,血液標(biāo)本以1 500-2 500 r/min離心15 min,分離血漿。F1+2和D-Dimer的檢測(cè):采用奧地利Anthos公司的全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀,試劑均為上海江萊生物科技有限公司產(chǎn)品。靜脈血栓確診的方法:綜合患者的臨床癥狀及超聲檢查[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)數(shù)資料采用百分比描述,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行血栓組與對(duì)照組的差異分析,對(duì)F1+2、D-Dimer采用t檢驗(yàn)、多變量Cox回歸分析、Kaplan-Meier生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可信區(qū)間(confidence interval,CI)取95%。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

207例中,33例出現(xiàn)血栓,發(fā)生部位在貴要靜脈11例,腋靜脈9例,鎖骨下靜脈5例、在貴要并腋靜脈4例,發(fā)生在腋并鎖骨下靜脈3例,發(fā)生在貴要靜脈、腋靜脈及鎖骨下靜脈1例。發(fā)生在PICC置管后2周內(nèi)共3例,發(fā)生在置管后2-4周20例,發(fā)生在4-6周6例,發(fā)生在置管后6周以上4例。

2.2 F1+2、D-Dimer在血栓組與對(duì)照組的差異分析

F1+2在血栓組中的水平明顯高于對(duì)照組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；D-Dimer在血栓組中的水平明顯高于對(duì)照組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,見表2)。

表 2 F1+2、D-Dimer在血栓組與對(duì)照組的差異分析

組別 nF1+2(pmol/L)D?Dimer(ug/ml)血栓組 33572．939±172．1390．909±0．243對(duì)照組 174418．569±121．9900．601±0．193t 225179144P 00000000

2.3 F1+2、D-Dimer對(duì)惡性腫瘤PICC相關(guān)性靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)分析

207例PICC置管的惡性腫瘤患者中,考慮了年齡、性別、放化療及臨床分期等多變量Cox分析,發(fā)現(xiàn)F1+2對(duì)惡性腫瘤PICC相關(guān)性靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)率(HR)為1.003,D-Dimer的HR為2.850,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究把高F1+2和高D-Dimer的截止水平設(shè)在總研究群體的50%,高F1+2(閾值為443.719 pmol/L)出現(xiàn)在107例患者中(51.7%),其中90例(84.1%)患者為高D-Dimer(閾值為0.651 μg/ml)。多變量Cox回歸分析顯示:高F1+2對(duì)惡性腫瘤PICC相關(guān)性靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)率(HR)為1.535,高D-Dimer的HR為3.811(見表3)。提示F1+2、D-Dimer的升高,惡性腫瘤患者發(fā)生PICC相關(guān)性靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)性也會(huì)增加。

表 3 F1+2、D-Dimer等多變量對(duì)PICC相關(guān)性靜脈血栓的Cox回歸分析

指標(biāo) HRP95%CIF1+2100300001001-1004D?Dimer285000002085-3896高F1+2153500051141-2066高D?Dimer381100002063-7041年齡099503830983-1006性別107606340796-1453臨床分期093206590683-1272同步放化療109005530819-1451

F1+2升高:≥443.719 pmol/L;D-Dimer升高:≥0.651 μg/ml

2.4 F1+2和D-Dimer值對(duì)PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的多變量Cox回歸分析

在F1+2、D-Dimer均高出現(xiàn)靜脈血栓的HR為5.223,而單獨(dú)高F1+2的HR為1.270,單獨(dú)高D-Dimer的HR為2.584(見表4),表明F1+2、D-Dimer均高的惡性腫瘤患者出現(xiàn)PICC相關(guān)性靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)性最高。

表 4 F1+2、D-Dimer值對(duì)惡性腫瘤PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的Cox風(fēng)險(xiǎn)模型

項(xiàng)目HRP95%CIF1+2/D?Dimer均高522300003317-8225僅F1+2高127000411852-1987僅D?Dimer高258400001069-4152F1+2/D?Dimer均不高1

高F1+2:≥443.719 pmol/L;高D-Dimer:≥0.651 μg/ml

2.5 F1+2和D-Dimer對(duì)PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的生存分析

Kaplan-Meier分析顯示PICC相關(guān)性靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)概率在F1+2和D-Dimer均高的惡性腫瘤患者中為26.8%,高F1+2單獨(dú)存在為16.7%，D-Dimer單獨(dú)存在為17.9%,兩者均不高為7.5%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見圖1)。

圖1 F1+2和D-Dimer對(duì)PICC相關(guān)性靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的Kaplan-Meier分析

3 討論

據(jù)報(bào)道,惡性腫瘤PICC相關(guān)性靜脈血栓的危險(xiǎn)因素包括導(dǎo)管相關(guān)因素(導(dǎo)管尖端位置、置管史及血管內(nèi)徑等)、疾病相關(guān)因素(高血壓等)及藥物使用因素(化療等)等方面[6-8]。近年來(lái),人們已尋找新的危險(xiǎn)因子或靜脈血栓相關(guān)的生物標(biāo)記物,如:血紅蛋白、紅細(xì)胞生成刺激劑的使用、血漿D-二聚體等,來(lái)預(yù)測(cè)惡性腫瘤發(fā)生PICC相關(guān)性靜脈血栓的高風(fēng)險(xiǎn)患者[9，10]。腫瘤患者的血液多處于高凝狀態(tài),代表體內(nèi)高凝狀態(tài)的指標(biāo)有F1+2及D-Dimer[11],因此本研究通過(guò)檢測(cè)F1+2和D-Dimer的水平變化來(lái)預(yù)測(cè)惡性腫瘤患者發(fā)生PICC相關(guān)性靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

李秀翠等[12]研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤化療患者中,F1+2和D-Dimer水平呈上升趨勢(shì),且血栓組高于非血栓組,進(jìn)一步研究顯示隨著F1+2和D-Dimer水平的上升,惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的幾率增加。原因在于惡性腫瘤壓迫血管導(dǎo)致血流緩慢及漩渦,分泌促凝物質(zhì)及化療藥物的血管刺激,誘發(fā)凝血功能障礙,致使凝血相關(guān)指標(biāo)上升。有文獻(xiàn)報(bào)道,長(zhǎng)期中心靜脈導(dǎo)管留置行營(yíng)養(yǎng)治療或化療對(duì)血管壁的損傷增加了靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)[13，14],認(rèn)為PICC導(dǎo)管不僅造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷,而且影響局部血流狀態(tài),從而易誘發(fā)靜脈血栓。本實(shí)驗(yàn)研究惡性腫瘤PICC置管后,同樣發(fā)現(xiàn)血栓組中F1+2和D-Dimer的水平高于對(duì)照組。本研究還發(fā)現(xiàn),F1+2與PICC相關(guān)性靜脈血栓的關(guān)系優(yōu)于D-Dimer,與Wexels等[15]研究結(jié)果相似,認(rèn)為PICC相關(guān)性靜脈血栓始于內(nèi)源性凝血功能障礙,進(jìn)而出現(xiàn)纖溶異常。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),考慮年齡、性別、放化療及臨床分期等多變量Cox分析中,F1+2和D-Dimer均是惡性腫瘤患者發(fā)生PICC相關(guān)性靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)因素。為了尋找一個(gè)截止點(diǎn)來(lái)鑒別哪些惡性腫瘤患者更易發(fā)生PICC相關(guān)性靜脈血栓,我們選取總研究群體的50%,結(jié)果顯示約26.8%的研究群體中F1+2與D-Dimer均高,數(shù)據(jù)遠(yuǎn)高于Cihan等[16]的研究,原因考慮與Cihan等使用抗凝治療有關(guān),而本實(shí)驗(yàn)在發(fā)生血栓前未使用抗凝藥物。多變量Cox分析也顯示高F1+2、高D-Dimer聯(lián)合檢測(cè)使PICC相關(guān)性靜脈血栓的危險(xiǎn)因素增加約5倍,遠(yuǎn)高于單獨(dú)高F1+2、單獨(dú)高D-Dimer。因而,惡性腫瘤患者PICC置管后F1+2和D-Dimer聯(lián)合檢測(cè)更易發(fā)現(xiàn)靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,F1+2及D-Dimer升高是惡性腫瘤患者PICC相關(guān)性靜脈血栓形成的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,聯(lián)合檢測(cè)二者水平能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究不足之處在于研究對(duì)象涉及的惡性腫瘤類型相對(duì)較少,未納入更多類型的腫瘤,這將是本課題今后的研究方向。

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張家口市科學(xué)技術(shù)和地震局科學(xué)技術(shù)與發(fā)展計(jì)劃自籌經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(1421129D)

原娜,1983-04生,碩士,主治醫(yī)師,E-mail:yuannuo1983@126.com

2017-03-31

R446

A

1007-6611(2017)07-0694-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.07.012