崔 菊,陳愛群,龐 婧,李 瑾,李云炫,張鐵梅,蔡劍平

(北京醫(yī)院,國家老年醫(yī)學(xué)中心,衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學(xué)研究所,衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100730;*通訊作者,E-mail:tmzhang126@126.com;#共同通訊作者,E-mail:caijp51@vip.sina.com)

高脂飲食影響小鼠體內(nèi)能量代謝的性別差異

崔 菊,陳愛群,龐 婧,李 瑾,李云炫,張鐵梅*,蔡劍平#

(北京醫(yī)院,國家老年醫(yī)學(xué)中心,衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學(xué)研究所,衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100730;*通訊作者,E-mail:tmzhang126@126.com;#共同通訊作者,E-mail:caijp51@vip.sina.com)

目的 比較高脂喂飼小鼠影響體內(nèi)能量代謝的性別差異,探討其可能機(jī)制。 方法 C57BL/6小鼠分為4組,雌、雄鼠各兩組,每組各10只。其中一組雄鼠和一組雌鼠喂飼正常飼料,另外一組雄鼠和一組雌鼠喂飼60%高脂飼料12周。觀察各組小鼠的體質(zhì)量、血清生化水平、24 h內(nèi)能量消耗的改變;采用Western blot檢測小鼠棕色脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白1(UCP1)和馬達(dá)蛋白KIF5B的表達(dá)水平。 結(jié)果 與雌鼠比較,高脂喂飼條件下,雄鼠的體質(zhì)量增長(P<0.05);葡萄糖耐受水平降低(P<0.05);空腹血糖、血清胰島素、瘦素和腫瘤壞死因子-α水平均顯著上升(P<0.05);血清甘油三酯、總膽固醇和脂聯(lián)素水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);能量消耗顯著下降(P<0.05),呼吸熵和活動能力沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);棕色脂肪組織中UCP1和KIF5B的表達(dá)下降。 結(jié)論 雄性小鼠在高熱量飲食下更容易肥胖,雌鼠棕色脂肪組織通過較強(qiáng)的產(chǎn)熱功能,消耗多余能量,維持機(jī)體能量代謝平衡。

高脂飲食; 能量代謝; 性別差異; 馬達(dá)蛋白

隨著人們生活方式的改變和人口老齡化,肥胖和2型糖尿病已經(jīng)成為危害人類健康和生活質(zhì)量的主要疾病,而肥胖等代謝性疾病存在顯著的性別差異[1]。雖然社會和文化環(huán)境等因素被認(rèn)為構(gòu)成男女之間的肥胖差異,但是生物差異的影響更加重要[2]。對性別差異的更廣泛了解將為基于證據(jù)的具體干預(yù)提供基礎(chǔ)[3]。

迄今為止,已有許多研究探討了與肥胖有關(guān)的性別差異因素,包括體脂分布[4]、活動量[3]、代謝率[5]、性激素[6]、脂肪因子信號通路[7]和食欲調(diào)節(jié)[8]。然而在對肥胖的易感性因素中,性別所起的作用尚未完全了解。一些研究表明,雄性較雌性動物更容易肥胖[9]。然而與之相反的研究結(jié)果也有報道,這可以通過種屬和性別之間的差異以及動物營養(yǎng)狀態(tài)的差異來解釋[10]。已有研究表明,能量代謝存在性別二態(tài)性,特別是在白色組織棕色化及棕色組織產(chǎn)熱能力存在顯著的差異[11,12]。

近年來,在基礎(chǔ)與臨床研究中發(fā)現(xiàn),馬達(dá)蛋白介導(dǎo)的胞內(nèi)運(yùn)輸失調(diào)可能直接影響細(xì)胞功能和疾病的病理生理過程。KIF5B是人體各個組織中普遍表達(dá)的驅(qū)動蛋白重鏈(ubiquitous kinesin heavy chain, uKHC)的同源基因。本課題組前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),脂肪組織中特異性敲除Kif5b加重了高脂誘導(dǎo)的肥胖程度,KIF5B通過調(diào)節(jié)脂肪因子分泌、胰島素信號通路、線粒體生成和功能從而在糖代謝、脂代謝和能量代謝中發(fā)揮重要作用[13],是一種潛在的治療代謝疾病的新藥靶。

本研究旨在比較高脂喂飼對雌、雄小鼠體內(nèi)能量代謝以及棕色脂肪組織中UCP1和KIF5B的蛋白表達(dá)水平的影響差異,探討導(dǎo)致代謝紊亂性疾病的性別差異的可能機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 小鼠及飼養(yǎng)

8周齡SPF級C57BL/6雌、雄小鼠各20只購自北京維通利華公司。C57BL/6小鼠飼養(yǎng)于具有恒定環(huán)境溫度的12 h光/暗循環(huán)房間中。實(shí)驗(yàn)小鼠分為4組,雌、雄鼠各兩組,每組10只,其中一組雄鼠和一組雌鼠喂飼正常飼料,另外一組雄鼠和雌鼠喂飼高脂飼料12周。每周對小鼠體重進(jìn)行稱量。所有動物護(hù)理和實(shí)驗(yàn)方案由國家老年醫(yī)學(xué)中心和北京老年醫(yī)學(xué)研究所的機(jī)構(gòu)動物護(hù)理和使用委員會批準(zhǔn)。

1.2 小鼠飼料和主要試劑

小鼠飼養(yǎng)正常飼料(12.8%脂肪,21.6%蛋白質(zhì),65.6%碳水化合物)和高脂飼料(60%脂肪,20%蛋白質(zhì)和20%碳水化合物)購自北京華阜康公司;血糖試紙購自Johnson公司;血清甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)試劑盒購于南京建成生物工程研究所;檢測血清胰島素(insulin)、脂聯(lián)素(Acrp)、瘦素(Acrp)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的ELISA劑盒分別購于ALPCO公司、Millipore公司和Raybiotech公司;兔源KIF5B抗體由香港大學(xué)黃建東教授提供;兔源β-Actin抗體購自康為世紀(jì)公司。

1.3 葡萄糖耐量試驗(yàn)

小鼠禁食16 h,自由飲水,腹膜內(nèi)注射濃度為2 mg/g體重的葡萄糖。葡萄糖注射之前30 min和注射后15,30,60和120 min,葡萄糖試紙監(jiān)測血糖水平。

1.4 血清指標(biāo)檢測

1.5 代謝籠實(shí)驗(yàn)

通過代謝籠實(shí)驗(yàn)檢測高脂飲食對小鼠體內(nèi)代謝的影響。將5月齡小鼠單獨(dú)飼養(yǎng)在代謝籠(OxyletPro呼吸能量飲食飲水代謝檢測系統(tǒng),西班牙Panlab公司)中,自由獲得飲食和水。適應(yīng)24 h,檢測每個籠子的代謝參數(shù)(包括能量消耗、呼吸熵)。通過活性傳感器檢測小鼠的動態(tài)活動。使用SMART3.0軟件(代謝v2.2)自動記錄和計(jì)算所有數(shù)據(jù)。

1.6 Western blot檢測棕色脂肪組織中UCP1和KIF5B的表達(dá)情況

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 高脂飼料誘導(dǎo)雌、雄小鼠體重變化差異

實(shí)驗(yàn)開始時,正常飼料喂飼的雄性組小鼠體質(zhì)量[(24.00±1.23)g]與高脂飼料喂飼的雄性組小鼠體質(zhì)量[(24.60±0.55)g]沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05,見圖1)。正常飼料喂飼的雌性組小鼠體質(zhì)量[(20.67±1.66)g]與高脂飼料喂飼的雌性組小鼠體質(zhì)量[(19.67±2.05)g]也不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P

同周齡與Female?HFD組比較，?P<005；同周齡與Male?SCD組比較，#P<001A．各組小鼠體質(zhì)量變化曲線同周齡與雌鼠比較，?P<005，??P<001；SCD：正常飼料；HFD：高脂飼料B．實(shí)驗(yàn)開始及喂飼12周各組小鼠體質(zhì)量比較

圖1 正常飼料和高脂飼料喂飼的雌、雄小鼠的體質(zhì)量比較
Figure 1 Comparison of the body weights of mice beween female and male after fed with standard chow diet or high fat diet >0.05,見圖1)。喂飼3周,高脂喂飼的雄性組小鼠體質(zhì)量[(30.60±1.14)g]顯著高于正常飼料喂飼的雄性組小鼠[(25.8±1.78)g，P<0.05,見圖1A]。喂飼5周,高脂飼料喂飼的雌性組小鼠體質(zhì)量[(24.22±1.98)g]與正常飼料喂飼的雌性組小鼠體質(zhì)量[(22.42±1.98)g]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見圖1A)。喂飼12周,高脂飼料喂飼的雄性組小鼠平均體質(zhì)量比正常飼料喂飼的雄性組小鼠高30%,高脂飼料組的雌性組小鼠平均體質(zhì)量比正常飼料喂飼的雌性組小鼠高10%(見圖1B)。

2.2 高脂飲食對雌、雄小鼠糖代謝的影響差異

為了研究高脂飲食對雌雄小鼠糖代謝的影響,檢測了各組小鼠的血糖情況。正常飼料喂飼的雄性組小鼠的血糖[(5.48±0.14)mmol/L]與雌性組小鼠的血糖水平[(5.2±0.21)mmol/L]差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見圖2)。持續(xù)12周的高脂飲食,雌、雄小鼠的空腹血糖水平均升高(P<0.05,見圖2A)。伴隨著血糖水平的升高,血清胰島素水平也升高(P<0.05,見圖3C)。雄鼠的空腹血糖[(8.64±0.17)mmol/L]、血清胰島素[(0.62±0.06)ng/ml]水平顯著高于雌鼠血糖[(6.48±0.19)mmol/L]和血清胰島素[(0.37±0.18)ng/ml]水平(P<0.05,見圖2A和3C)。高脂飼料喂飼的雌、雄小鼠的葡萄糖耐受水平均下降(圖2B，2C)。雄鼠的葡萄糖耐受能力受損更為嚴(yán)重,腹腔注射葡萄糖2 h,高脂喂飼的雄性組小鼠較高脂喂飼的雌性組小鼠的血糖水平高0.5倍(見圖2B)。

與正常飼料雄鼠組比較，?P<005；與正常飼料雌鼠比較，#P<005；與高脂飼料雌鼠比較，&P<005A．小鼠空腹血糖水平與Female?HFD組比較，?P<005，??P<001；SCD：正常飼料；HFD：高脂飼料B．葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn)中全血葡萄糖濃度變化曲線與正常飼料雄鼠組比較，?P<005；與正常飼料雌鼠比較，#P<005；與高脂飼料雌鼠比較，&P<005C．葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn)中血糖變化曲線下面積

圖2 高脂飲食對雌、雄小鼠糖代謝的影響
Figure 2 Effects of high fat diet on glucose metabolism in male and female mice

2.3 高脂飲食對雌、雄小鼠脂代謝、血清脂肪因子水平的影響差異

為了觀察高脂飲食對雌、雄小鼠脂代謝的影響差異,檢測了血清甘油三酯和總膽固醇的水平。小鼠的血清甘油三酯水平在飲食和性別方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05,見圖3A)。正常飼料喂飼小鼠的血清總膽固醇水平不存在性別差異(P>0.05)。高脂飲食誘導(dǎo)雄、雌小鼠均產(chǎn)生高膽固醇血癥,其血清總膽固醇水平分別達(dá)到(2.92±0.41)mmol/L和(3.09±0.55)mmol/L(見圖3B),但是雌、雄小鼠的血清總膽固醇水平仍差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見圖3B)。高脂飼料喂飼的雌、雄組小鼠分別較正常飼料喂飼的雌、雄組小鼠的血清脂聯(lián)素水平偏低,差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.095 3，0.153 8)。在任何飲食狀況下,小鼠的脂聯(lián)素水平均不存在性別差異(P>0.05,見圖3D)。正常飼料喂飼小鼠的血清瘦素水平不存在性別差異(P>0.05)。高脂飲食誘導(dǎo)血清瘦素水平升高,雄性組小鼠的血清脂聯(lián)素水平達(dá)到(10.40±4.5)ng/ml,雌性小鼠的血清脂聯(lián)素水平上升到(1.98±0.87)mmol/L。雄性小鼠血清中瘦素水平升高較雌性小鼠更為明顯(P<0.05,見圖3E)。正常飼料組雌、雄小鼠血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)濃度不存在性別差異(P>0.05)。高脂飼料喂飼3個月,雄性小鼠血清中TNF-α濃度增加2倍(P<0.05),雌鼠血清TNF-α濃度增加差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.297 8,見圖3F)。

與正常飼料雄鼠組比較,*P<0.01;與正常飼料雌鼠比較,#P<0.05，##P<0.01;與高脂飼料雌鼠比較,&P<0.05圖3 高脂飲食對雌、雄小鼠血清生化指標(biāo)的影響Figure 3 Comparison of serum biochemical parameters between female and male mice fed with standard chow diet or high fat diet

2.4 高脂飲食對雌、雄小鼠能量代謝的影響差異

由于高脂飲食對雌、雄小鼠體質(zhì)量增長存在差異,通過Panlab公司呼吸能量飲食飲水代謝檢測系統(tǒng)檢測了小鼠的能量消耗(energy expenditure)、呼吸熵(RER)和活動能力(ambulatory activity),進(jìn)而評估其能量代謝的差異。正常飼料喂飼的雌、雄小鼠的24 h能量消耗無性別差異(P>0.05，見圖4),高脂飼料喂飼的雄、雌小鼠的24 h能量消耗顯著低于正常飼料喂飼的同性別小鼠(P<0.05,見圖4A),并且高脂飼料喂飼的雌性組小鼠的能量消耗顯著高于高脂飼料喂飼的雄性組小鼠(P<0.05)。高脂飲食使小鼠呼吸熵顯著降低(P<0.05),但不存在性別差異(P>0.05,見圖4B)。小鼠的活動能力無性別和飲食的差異(見圖4C)。

2.5 高脂飲食對雌、雄小鼠棕色脂肪組織中UCP1和KIF5B蛋白表達(dá)水平的影響差異

能量消耗的減少通常伴有棕色脂肪組織功能的障礙。棕色脂肪細(xì)胞的線粒體內(nèi)的解耦聯(lián)蛋白1(UCP1)使葡萄糖和脂肪酸分解產(chǎn)生的能量不轉(zhuǎn)化為ATP,而只能轉(zhuǎn)化為熱能[14]。為了探討UCP1和KIF5B蛋白水平與雌、雄小鼠能量代謝差異的相關(guān)性,棕色脂肪組織中UCP1和KIF5B的蛋白表達(dá)水平通過Western blot來檢測。結(jié)果顯示,正常飼料喂飼的雌性組小鼠的棕色脂肪組織中UCP1和KIF5B的蛋白表達(dá)量較正常飼料喂飼的雄性組小鼠高(見圖5)。高脂飼料喂飼3個月,雌、雄小鼠棕色脂肪組織中UCP1和KIF5B的蛋白表達(dá)量均下降,但是雌性小鼠棕色脂肪組織中的UCP1和KIF5B的蛋白表達(dá)量仍高于雄性小鼠。

A．小鼠能量消耗比較B．小鼠呼吸熵比較C．小鼠活動能力比較

與正常飼料雄鼠組比較,*P<0.05;與正常飼料雌鼠比較,#P<0.05;
與高脂飼料雌鼠比較,△P<0.05；SCD:正常飼料;HFD:高脂飼料

圖4 高脂飲食對雌、雄小鼠體內(nèi)能量代謝的影響

Figure 4 Comparison of energy expenditure, respiratory quotient and ambulatory activities between female and male mice fed with standard chow diet/high fat diet

SCD:正常飼料;HFD:高脂飼料圖5 KIF5B和UCP1蛋白在小鼠棕色脂肪組織中的表達(dá)Figure 5 Western blot analysis of KIF5B and UCP1 levels in brwon adipose of mice

3 討論

肥胖是一種慢性代謝性疾病,可引起嚴(yán)重的并發(fā)癥,包括2型糖尿病,內(nèi)分泌失調(diào),心腦血管疾病,甚至加速衰老和死亡[15]。肥胖是由熱量的攝入和能量消耗的長期失衡,這導(dǎo)致脂肪細(xì)胞增殖和體積變大[16]。動物體內(nèi)存在白色脂肪組織和棕色脂肪組織,這兩種脂肪組織都參與調(diào)節(jié)能量代謝平衡[17]。白色脂肪細(xì)胞的胞質(zhì)包含一個大單房脂滴,其主要以甘油三酯的形式儲存能量[18]。棕色脂肪細(xì)胞含有豐富的線粒體和小脂滴,它可以將甘油三酯分解產(chǎn)熱來調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)比例[19]。

本研究比較了高脂飲食對雌、雄小鼠體內(nèi)能量代謝的影響差異。結(jié)果顯示,與雌性小鼠比較,高脂飲食誘導(dǎo)雄性小鼠體質(zhì)量增加更為明顯。肥胖與代謝紊亂直接相關(guān)。在高脂飼料喂飼的情況下,雄鼠較雌鼠的血糖和胰島素水平上升更為顯著,表明高脂飲食對雄性小鼠的糖代謝平衡影響更為嚴(yán)重。普遍認(rèn)為,高脂飲食能夠誘導(dǎo)甘油三酯血癥[20]。本研究結(jié)果顯示,3個月高脂飲食并沒有增加雌、雄小鼠體內(nèi)的血清甘油三酯水平,表明C57BL/6J小鼠動物模型和人體代謝途徑存在差異。白色脂肪組織不僅是一個被動的儲存能量的器官,它還是一個內(nèi)分泌器官,能夠分泌脂肪因子從而調(diào)節(jié)代謝平衡[18]。本研究結(jié)果顯示,小鼠在高脂飼料喂飼下,脂聯(lián)素的血清水平降低,瘦素和TNF-α的血清水平升高。脂聯(lián)素的血清水平不存在性別差異,但是高脂飲食誘導(dǎo)雄鼠的瘦素和TNF-α的血清水平顯著高于雌鼠。這一結(jié)果表明,高脂誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)存在性別差異。本研究結(jié)果顯示,高脂飲食下,雄鼠的24 h能量消耗顯著低于雌鼠。已有研究表明,能量消耗的減少通常伴有棕色脂肪組織功能的障礙[19]。本研究結(jié)果進(jìn)一步顯示,高脂飲食誘導(dǎo)小鼠棕色脂肪組織中UCP1和KIF5B的表達(dá)下降,而雄鼠棕色脂肪組織中UCP1和KIF5B的表達(dá)水平下降較雌鼠更為明顯。本課題組已發(fā)表的研究結(jié)果顯示,KIF5B通過調(diào)節(jié)線粒體生成和功能從而在能量代謝中發(fā)揮重要作用[13]。雌鼠棕色脂肪中UCP1和KIF5B高表達(dá)加強(qiáng)了機(jī)體的產(chǎn)熱功能,進(jìn)而維持機(jī)體能量代謝平衡。因此,深入了解KIF5B的表達(dá)調(diào)控機(jī)制有助于為肥胖等代謝相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供新的途徑。

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Difference of energy metabolism between male and female mice exposed to high fat diet

CUI Ju,CHEN Aiqun,PANG Jing,LI Jin,LI Yunxuan,ZHANG Tiemei

*,CAI Jianping#(MOHKeyLaboratoryofGeriatrics,BeijingHospital,NationalCenterofGerontology,Beijing100730,China;*Correspondingauthor,E-mail:tmzhang126@126.com;#Co-correspondingauthor,E-mail:caijp51@vip.sina.com

ObjectiveTo compare the difference of energy metabolism between male and female mice, and to explore the possible mechanism of gender difference in metabolic disorders.MethodsThe C57BL/6 mice were divided into 4 groups(n=10 each): two groups of male mice and two groups of female mice. The mice in one male group and one female group were fed with standard chow diet, and the mice in the other groups were fed with 60% high fat diet for 12 weeks. The body weight, serum biochemical levels and 24 h energy consumption in the mice were observed. Western blot was used to detect the expression of KIF5B and UCP1 in brown adipose tissues.ResultsAfter fed with high fat diet, the body weight gain was significantly higher in the male mice than that of female mice(P<0.05), and the levels of fating blood glucose, serum insulin, leptin, and TNF-α were also significantly higher(P<0.05), while the glucose tolerance level was lower(P<0.05). There was no statistical difference in the levels of serum triglyceride, total cholesterol and adiponectin between male and female mice after fed with high fat diet(P>0.05). The energy expenditure was significantly lower in the male mice compared with the female mice after fed with high fat diet(P<0.05). There was no statistical difference in the respiratory quotient and ambulatory activities between the male mice and female mice after fed with high fat diet(P>0.05). Western blot results revealed that the expression levels of KIF5B and UCP1 in brown adipose were higher in male mice than that in female mice after fed with high fat diet.ConclusionCompared with female mice, male mice have a higher susceptibility to obese on the condition of high fat diet. The brown adipose of the female mice have stronger thermogenice function which can help the body to consume excess energy and maintain energy metabolic balance.

high fat diet; energy metabolism; gender difference; KIF5B

國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(31400995);北京醫(yī)院“科技新星”項(xiàng)目(BJ-2016-034)

崔菊,女,1983-10生,博士,副研究員,E-mail:juzi.cui@gmail.com

2017-03-21

R589.2

A

1007-6611(2017)07-0658-07

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.07.005