陳斌

·專家筆談·

經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)后尿膿毒血癥危險因素分析及防治進(jìn)展

陳斌

泌尿系結(jié)石； 經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)； 尿膿毒血癥

經(jīng)皮腎鏡碎石取石(percutaneous nephrolithotomy，PCNL)術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、適應(yīng)證較廣，但仍有結(jié)石殘留、出血、感染等并發(fā)癥。當(dāng)尿路感染出現(xiàn)臨床感染癥狀并且伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征 (systemic inflammatory response syn-drome,SIRS)即可診斷為尿膿毒血癥。PCNL術(shù)后尿膿毒血癥是指在PCNL術(shù)中、術(shù)后出現(xiàn)由泌尿系感染誘發(fā)的SIRS表現(xiàn)，如合并器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF)、血流灌注不足或低血壓就考慮為嚴(yán)重膿毒血癥[2]。尿膿毒血癥極易發(fā)展為嚴(yán)重膿毒血癥及感染性休克，感染性休克的死亡率達(dá)20%～40%[3]。探討并分析影響PCNL術(shù)后感染的危險因素及防治策略，對指導(dǎo)泌尿系結(jié)石臨床治療及預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

PCNL術(shù)后尿膿毒血癥危險因素

一、結(jié)石相關(guān)危險因素

1.感染性結(jié)石：McAleer等[4]報道，感染性結(jié)石中平均含內(nèi)毒素12 223 ng/gm，非感染性結(jié)石中僅340 ng/gm，感染性結(jié)石容易導(dǎo)致內(nèi)毒素及細(xì)菌釋放進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，引起尿膿毒血癥。隨著細(xì)菌、毒素短時間大量入血，產(chǎn)生大量內(nèi)源性炎癥因子，觸發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，即引起SIRS，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起血管內(nèi)抗凝/凝血失調(diào)，進(jìn)而使微循環(huán)和器官功能障礙[5]。

2.結(jié)石復(fù)雜性：Tefekli等[6]認(rèn)為，腎結(jié)石復(fù)雜程度與PCNL術(shù)后尿膿毒血癥發(fā)生相關(guān)；姚建等[7]認(rèn)為，直徑≥1.0 cm的結(jié)石患者術(shù)后發(fā)生感染的比例明顯高于直徑<1.0 cm的結(jié)石患者。有研究表明，結(jié)石直徑較大容易并發(fā)較為嚴(yán)重的泌尿系感染[8-9]。Mariappan等[10]的研究得出同樣結(jié)論。結(jié)石復(fù)雜程度影響結(jié)石細(xì)菌含量，增加手術(shù)時間，增加手術(shù)通道，更易損傷腎盂黏膜，導(dǎo)致內(nèi)毒素的吸收，從而加大尿膿毒血癥的發(fā)生概率。

3.結(jié)石合并梗阻：當(dāng)結(jié)石合并梗阻時，結(jié)石表面的細(xì)菌大量繁殖，尿液引流不暢，嚴(yán)重者易形成膿腎，增加PCNL術(shù)中、術(shù)后感染的風(fēng)險[10]。梗阻易造成腎積水，導(dǎo)致腎集合系統(tǒng)引流不暢、尿路閉塞和感染。

二、術(shù)中灌注壓力

曾國華等[11]發(fā)現(xiàn)，PCNL術(shù)中最高腎盂內(nèi)壓可達(dá)200 mmHg，遠(yuǎn)大于正常腎盂壓力，術(shù)中腎盂內(nèi)高壓容易促進(jìn)灌注液吸收。Malhotra等[12]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)灌注液量>10 L或手術(shù)>30 min或流速>200 ml/min時吸收更加明顯，認(rèn)為灌注液吸收的程度與灌注液的總量，手術(shù)時間，灌注流速密切相關(guān)。在PCNL術(shù)中測定腎盂內(nèi)壓≥30mmHg狀態(tài)持續(xù)>50秒，總平均腎盂內(nèi)壓升高，將引起術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率增高，存在潛在的尿膿毒血癥的風(fēng)險[13]。

三、手術(shù)時間

Chen等[14]認(rèn)為，PCNL術(shù)后SIRS發(fā)生率與手術(shù)時間明顯相關(guān)。Wang等[15]對420例經(jīng)PCNL治療的患者統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時間>90分鐘與術(shù)后感染性休克發(fā)生明顯相關(guān)。Kumar等[16]認(rèn)為，結(jié)石大小與尿膿毒血癥有關(guān)，同時也認(rèn)為手術(shù)時間是PCNL術(shù)后并發(fā)膿毒血癥的獨立影響因素。Gonen等[17]分析61例患者PCNL術(shù)后發(fā)熱的影響因素，認(rèn)為手術(shù)時間與術(shù)后發(fā)熱密切相關(guān)。隨著手術(shù)時間的延長，發(fā)生SIRS的風(fēng)險增加。吳海洋等[18]認(rèn)為，碎石時間越長、灌注壓力越高，反流性的發(fā)生率越高。目前眾多學(xué)者認(rèn)為，手術(shù)時間應(yīng)當(dāng)引起足夠的重視，采取措施控制手術(shù)時間(<90 min)可能減少尿膿毒血癥的發(fā)生。

四、多通道

Chen等[14]發(fā)現(xiàn)，多通道PCNL患者術(shù)后出現(xiàn)尿膿毒血癥的危險明顯高于單通道組，可能與多通道組創(chuàng)傷更大、感染性結(jié)石居多、手術(shù)時間相對較長有關(guān)。

五、術(shù)前尿路感染

徐文淵等[19]通過6例PCNL術(shù)后尿膿毒血癥的分析認(rèn)為，尿膿毒血癥與術(shù)前尿路感染未能控制有關(guān)。余家俊等[20]認(rèn)為，術(shù)前尿培養(yǎng)陽性是尿膿毒血癥的獨立危險因素。尿路感染與結(jié)石、梗阻發(fā)生相關(guān)，感染、結(jié)石、梗阻三者相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，增加了術(shù)后尿膿毒血癥發(fā)生的幾率。但是不能完全根據(jù)尿常規(guī)結(jié)果來判斷患者是否合并泌尿系感染和病情的嚴(yán)重程度，臨床工作中偶能遇到完全梗阻合并膿腎的患者,尿常規(guī)正常，但是患者高熱、血象升高，臨床癥狀嚴(yán)重，術(shù)中發(fā)現(xiàn)患者結(jié)石合并膿腎，這類患者臨床中要警惕其出現(xiàn)感染性休克的可能[21]。

六、患者自身因素

1.性別：高子琨等[22]通過分析628例患者圍手術(shù)期資料認(rèn)為，女性PCNL術(shù)后尿膿毒血癥組與男性比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.糖尿?。禾悄虿∈切g(shù)后尿膿毒血癥的另一個獨立高危因素。陳光等[23]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病是尿膿毒血癥的危險因素,對于糖尿病患者的細(xì)胞免疫及體液免疫均遭受破壞的病理基礎(chǔ)。術(shù)前嚴(yán)格控制血糖不高于8.3 mmol/L,可以減少術(shù)后出現(xiàn)感染性休克的風(fēng)險[24]。

3.其他：患者合并貧血、低蛋白血癥等，高齡、免疫抑制劑(器官移植)、接受化療或服用糖皮質(zhì)激素、獲得性免疫缺陷綜合征、慢性腎功能衰竭等可能為尿源性膿毒癥的高危因素[25]。

防治策略

一、術(shù)前識別和準(zhǔn)備

術(shù)前應(yīng)該整體評估患者，識別高危人員，患者合并貧血、低蛋白血癥等，高齡、免疫抑制劑(器官移植)、接受化療或服用糖皮質(zhì)激素、獲得性免疫缺陷綜合征、慢性腎功能衰竭等均應(yīng)提高警惕[22]。術(shù)前明確尿路感染患者至少應(yīng)在PCNL術(shù)前1周開始接受抗生素治療，最好根據(jù)尿培養(yǎng)選擇敏感抗生素或廣譜抗生素[26]；術(shù)中建議行患側(cè)腎盂尿細(xì)菌培養(yǎng)，或行結(jié)石的細(xì)菌培養(yǎng)，為尿膿毒血癥發(fā)生后必要的抗生素治療做準(zhǔn)備。

二、術(shù)中減少和避免危險因素

大部分學(xué)者認(rèn)為PCNL術(shù)中對腎臟血管、腎盂黏膜的損傷易使得細(xì)菌、內(nèi)毒素快速吸收入血，從而引起發(fā)熱、SIRS，導(dǎo)致尿膿毒血癥發(fā)生風(fēng)險增加。如果結(jié)石較大、多發(fā)、CT值較高、手術(shù)時間較長或者術(shù)中出血較多，不應(yīng)盲目加大灌注壓力，可考慮二期手術(shù)取石以降低術(shù)后發(fā)生SIRS、尿膿毒血癥的危險[27]。

三、術(shù)后早期識別和持續(xù)監(jiān)測

歐洲重癥監(jiān)護(hù)協(xié)會于2016年2月在JAMA雜志上發(fā)表膿毒癥和膿毒性休克更新定義，建議膿毒癥應(yīng)為宿主對感染的特異性反應(yīng)導(dǎo)致的威脅生命的器官功能障礙。器官障礙可表現(xiàn)為序貫(膿毒癥相關(guān)的)器官衰竭評分(SOFA)為2分或更高，住院死亡率超過10%。膿毒性休克為膿毒癥的一個子集，是指極其嚴(yán)重的循環(huán)，細(xì)胞和代謝異常，與更高的死亡率相關(guān)。發(fā)生膿毒癥休克的病人臨床定義為：需要使用血管升壓藥維持平均動脈壓為65 mmHg或更高；血容量減少時血清乳酸水平>2 mmol/L(>18 mg/dL)[28]。

成人可疑感染如果包含至少2項以下臨床標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)迅速識別，而不能等到出現(xiàn)典型的膿毒血癥癥狀，否則預(yù)后不良。這些標(biāo)準(zhǔn)組成了新的床邊評分方法，稱為快速SOFA(qSOFA)，包括(1)呼吸頻率>22次/分或更高；(2)意識改變；(3)收縮壓100 mmHg。

這次更新的定義和臨床標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)取代之前的定義，為流行病學(xué)研究和臨床試驗提供更加一致的標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)對膿毒癥或有發(fā)展成為膿毒癥風(fēng)險人群的早期診斷和及時治療。

對于如何提高實驗室檢查對早期尿膿毒血癥的診斷價值，李建忠等[29]研究發(fā)現(xiàn)，尿膿毒血癥組手術(shù)開始2小時降鈣素原和內(nèi)毒素水平均高于非尿膿毒癥組(對照組)(P<0.01)，而術(shù)前1天測定降鈣素原和內(nèi)毒素水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，對兩者單項及聯(lián)合檢測結(jié)果進(jìn)行ROC曲線分析顯示，兩者聯(lián)合檢測時敏感度為85.7% ，特異度為86.5% ，顯示聯(lián)合診斷的敏感度、特異度明顯高于單項檢測(P<0.01)。因此，術(shù)后2小時聯(lián)合檢測降鈣素原和內(nèi)毒素對早期診斷尿膿毒血癥具有重要價值。根基美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會/危癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會(ACCP/SCCM)關(guān)于診斷膿毒癥相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，降鈣素原最佳截斷點是>2.0 g/ml，內(nèi)毒素最佳截斷點是>20.0 g/ml。

PCNL術(shù)后發(fā)生尿膿毒血癥的治療

關(guān)于PCNL術(shù)后發(fā)生尿膿毒血癥的治療，2014版CUA指南提出，針對復(fù)蘇、支持治療，抗菌藥物治療，控制合并因素和特殊治療四方面進(jìn)行。

一、復(fù)蘇、支持治療(推薦)

在復(fù)蘇、支持治療中2015年歐洲泌尿系感染指南仍推薦早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(early goal-directed therapy，EGDT)即早期達(dá)到以下目標(biāo)：中心靜脈壓(central venous pressure,CVP)維持在8～12 mmHg；平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)維持在65～90 mmHg；中心靜脈氧含量(central venous oxygen,CVO2)≥70%；紅細(xì)胞壓積(hematokrit,HKT)>30% ；尿量(urine output)>40 ml/h。但在2014～2015年間，NEJM發(fā)布了3項膿毒癥臨床試驗：ProCESS、PRISE、ProMISe。這些研究表明：EGDT不能降低膿毒性休克患者90天死亡率。對EGDT提出了爭議。

對此，拯救膿毒癥運動委員會進(jìn)行了回應(yīng)，發(fā)布了3小時和6小時集束化復(fù)蘇管理的更新，即要求積極把握黃金治療窗，在3小時和6小時內(nèi)完成檢查和相應(yīng)的治療(表1)。

表1 拯救膿毒癥運動委員會推薦的膿毒癥集束化治療意見

值得注意的是，委員會并未對3小時集束化目標(biāo)進(jìn)行修訂：測量乳酸，應(yīng)用抗生素(廣譜)前獲取血培養(yǎng)，低血壓或乳酸高于4 mmol/L時輸注30ml/kg晶體液。

中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014年)針對復(fù)蘇、支持治療提出：晶體液作為復(fù)蘇的首選液體(1B)，不建議使用羥乙基淀粉(2B)，認(rèn)為羥乙基淀粉會顯著增加患者死亡及急性腎損傷風(fēng)險[30-31]。臨床試驗薈萃分析結(jié)果顯示，羥乙基淀粉增加腎臟替代療法及紅細(xì)胞輸注使用頻率，且導(dǎo)致敗血癥患者發(fā)生更多不良事件[32]；嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者液體復(fù)蘇時可考慮應(yīng)用白蛋白(2B)；建議對無組織灌注不足，且無心肌缺血、重度低氧血癥或急性出血的患者，可在血紅蛋白<70 g/L時輸注紅細(xì)胞，使血紅蛋白維持在目標(biāo)值70～90 g/L(2B)；推薦縮血管藥物治療的初始目標(biāo)是平均動脈壓達(dá)到65 mmHg(1C)；推薦去甲腎上腺素作為首選縮血管藥物(1B)。

二、 抗菌藥物治療(推薦)

根據(jù)2014年中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南[30]，可應(yīng)用降鈣素原對可疑感染的重癥患者進(jìn)行膿毒癥的早期診斷(2B)；一旦明確診斷嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克，應(yīng)在1小時內(nèi)開始有效的靜脈抗菌藥物治療(1C)，關(guān)禮賢等[33]提出，早期足量使用碳青霉烯類抗感染，優(yōu)先使用亞胺培南或者烏司他?。唤?jīng)驗性的聯(lián)合用藥不應(yīng)該超過3～5天，應(yīng)盡快依據(jù)藥敏結(jié)果，降級選用最合適的單一藥物(1D)；低水平的降鈣素原可作為膿毒癥停用抗菌藥物的輔助手段(2C)。2016年3月，降鈣素原指導(dǎo)停藥研究(stop antibiotics on procalcitonin guidance study，SAPS)的研究成果指出：降鈣素原測得值與菌血癥和感染的嚴(yán)重程度高度相關(guān)，降鈣素原較峰值減少 80% 及以上或降至 0.5 μg/L 及以下時則停止使用抗菌藥；當(dāng)感染病原菌的鑒別診斷涉及侵襲性真菌病時，建議采用 1，3-β-D 葡聚糖檢測 (G 試驗)(2B)和 ( 或)甘露聚糖(GM 試驗)和抗甘露聚糖抗體檢測(2C)。病毒源性嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克患者應(yīng)盡早開始抗病毒治療(UG)[34]。

三、控制合并因素(推薦)

如果合并因素與治療相關(guān)，治療策略中的關(guān)鍵措施則是馬上控制和(或)去除這些因素。首先采取微創(chuàng)治療手段(如置入膀胱引流管，雙J管或經(jīng)皮腎穿刺造瘺)控制合并因素。對泌尿道的任何梗阻進(jìn)行引流和去除異物，例如導(dǎo)尿管和結(jié)石。

四、特殊治療(可選)

2014版CUA指南提出，對腦垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能相對不足的患者應(yīng)用氫化可的松可能是有益的，但對劑量的多少尚有爭議。應(yīng)用胰島素嚴(yán)密控制血糖，也能降低死亡率。

但是，2014年中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南不推薦常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療膿毒性休克(1B) ，認(rèn)為糖皮質(zhì)激素不能降低病死率[30]。有研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素會引起休克復(fù)發(fā)、消化道出血的可能性[35]。

2014年中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南提出，伴有高血糖(連續(xù)兩次血糖>10 mmol/L)的嚴(yán)重膿毒癥患者，應(yīng)控制血糖≤10 mmol/L，并建議采用規(guī)范化(程序化)血糖管理方案(1A)；建議膿毒癥/膿毒性休克患者每1～2 小時監(jiān)測1次血糖，直至血糖和胰島素用量穩(wěn)定后可每4小時監(jiān)測1次(UG)[30]。

五、膿毒血癥治療的其他問題

2014年中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南對以下方面問題給出了意見[30]。

1.碳酸氫鈉：對低灌注導(dǎo)致的高乳酸血癥患者，當(dāng)pH≥7.15時，不建議使用碳酸氫鹽來改善血流動力學(xué)狀態(tài)或減少血管活性藥物的使用(2B)。

2.免疫調(diào)理：不建議嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克成人患者常規(guī)靜脈注射免疫球蛋白(2B)。

3.深靜脈血栓預(yù)防：建議在無禁忌證的情況下，推薦對嚴(yán)重膿毒癥患者應(yīng)用肝素進(jìn)行深靜脈血栓的預(yù)防(2B)。

4.營養(yǎng)支持治療：嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克復(fù)蘇后血流動力學(xué)穩(wěn)定者盡早開始營養(yǎng)支持(48小時內(nèi))，首選腸內(nèi)營養(yǎng)(2C)。

5.應(yīng)激性潰瘍：使用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防有出血危險因素的嚴(yán)重膿毒癥患者發(fā)生應(yīng)激性潰瘍(2B)。應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防，建議優(yōu)先使用質(zhì)子泵抑制劑(2C)。

綜合來看，尿膿毒血癥是PCNL術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高，膿毒血癥可防可治，正確認(rèn)識尿膿毒血癥的危險因素，采取綜合防治策略,積極監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)，早期治療可有效防治尿膿毒血癥導(dǎo)致的感染性休克甚至死亡的發(fā)生。

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(本文編輯：徐文聃)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.02.005

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2016-11-28)