李軍霞， 趙 青， 何紅彥， 陳顏強(qiáng) ， 張 慶， 孟藝哲， 李 薇

基質(zhì)金屬蛋白酶-9與血腦屏障和結(jié)核性腦膜炎

李軍霞， 趙 青， 何紅彥， 陳顏強(qiáng) ， 張 慶， 孟藝哲， 李 薇

基質(zhì)金屬蛋白酶-9； 血腦屏障； 結(jié)核性腦膜炎； 單核-星形膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)

基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9，）是MMP家族中的一員，因其能降解細(xì)胞外基質(zhì)和上皮細(xì)胞基底膜而廣泛參與機(jī)體的生理和病理過(guò)程[1]。血腦屏障是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）與外周血液之間的重要屏障。在生理情況下，它能阻止血液中的病原微生物和其他大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織，從而保持了腦組織內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定。血腦屏障的破壞是許多CNS疾?。廴缍喟l(fā)性硬化、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿爾茨海默病、結(jié)核性腦膜炎（TBM）、病毒性腦膜炎等］的病理基礎(chǔ)[2]。TBM是結(jié)核分枝桿菌侵犯腦實(shí)質(zhì)及腦膜引起的大腦炎癥性病變，致殘率及致死率均較高，給患者和社會(huì)帶來(lái)了巨大負(fù)擔(dān)。TBM多由肺結(jié)核血行播散至腦組織。近年來(lái)，關(guān)于MMP-9在血腦屏障的破壞及結(jié)核感染尤其是在TBM的發(fā)病中所發(fā)揮的作用得到廣泛的研究。本文對(duì)TBM的發(fā)病機(jī)制及可能的治療靶點(diǎn)作一綜述。

1 MMP及其組織抑制劑

1.1 MMP

MMP是一組鈣離子依賴的肽鏈內(nèi)切酶[3]，擁有共同的功能結(jié)構(gòu)域：一個(gè)信號(hào)肽、一個(gè)前肽、一個(gè)包含鋅離子的結(jié)合位點(diǎn)催化結(jié)構(gòu)域[4]。它能降解所有細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，從而參與細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)之間的聯(lián)系。迄今為止，MMP家族共發(fā)現(xiàn)28個(gè)成員[5]，依據(jù)其結(jié)構(gòu)和作用底物不同分為6大類（見表1）。MMP活性可被其內(nèi)在抑制因子所抑制，即組織抑制因子（TIMP）。TIMP可以按1∶1比例以非共價(jià)鍵形式與MMP結(jié)合而抑制MMP的活性。他們同樣在組織發(fā)育和重塑中表達(dá)，并具有抗血管再生和抗細(xì)胞凋亡的作用[6]。

1.2 MMP-9在神經(jīng)系統(tǒng)中的分泌和調(diào)控

MMP-9廣泛存在于CNS和外周神經(jīng)系統(tǒng)中。其作用底物為Ⅳ型及Ⅴ型膠原，另外還降解除膠原以外的其他基質(zhì)，如明膠、彈性蛋白和纖維蛋白原。神經(jīng)組織中MMP-9的分泌細(xì)胞可分為3大類：①炎性細(xì)胞。如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞；②神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞；③組織細(xì)胞。神經(jīng)元、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。在生理?xiàng)l件下，MMP-9以前體形式（pro-MMP-9）被上述細(xì)胞分泌，在體內(nèi)含量很少且活性很低，它的活性可以在轉(zhuǎn)錄、翻譯、酶原激活及與TIMP相互作用等多個(gè)水平被多種物質(zhì)所調(diào)節(jié)。研究表明，生長(zhǎng)因子，炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-4 、 IL-6，腫瘤壞死因子（TNFα），γ干擾素，趨化因子及糖皮質(zhì)激素等[7]

表1 MMP和TIMP[3-6]

2 MMP-9與血腦屏障

血腦屏障的破壞與許多CNS疾?。ㄈ鐒?chuàng)傷性腦損傷、腦炎、多發(fā)性硬化等）緊密相關(guān)[8]。廣義的腦屏障分三部分，即血腦屏障、血-腦脊液屏障、腦脊液-腦屏障。其中血腦屏障位于血液和CNS的神經(jīng)組織之間，由CNS無(wú)窗孔的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及細(xì)胞間緊密連接、基膜、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板組成[9]。血腦屏障破壞時(shí)血液中的抗原成分進(jìn)入腦組織，引起感染及免疫反應(yīng)。血-腦脊液屏障破壞則導(dǎo)致血中大量炎性細(xì)胞由脈絡(luò)叢進(jìn)入腦脊液，促進(jìn)了腦膜炎的發(fā)生。MMP-9與血腦屏障關(guān)系密切，主要體現(xiàn)在：①層黏素和Ⅳ型膠原是血腦屏障基膜和CNS基質(zhì)的主要成分，也是MMP-9的主要作用底物；②血腦屏障的通透性主要取決于血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，而MMP-9對(duì)于細(xì)胞間緊密聯(lián)系起關(guān)鍵作用[10-11]。

大量實(shí)驗(yàn)表明，在CNS病理狀態(tài)下[12-15]，如腦出血、腦梗死、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病時(shí)，血腦屏障被破壞，血液MMP-9含量及活性增加，引起血腦屏障通透性增加及神經(jīng)系統(tǒng)損傷。創(chuàng)傷性腦損傷患者腦脊液中MMP-9含量及活性明顯增加，而且應(yīng)用MMP-9抑制劑褪黑素可以使創(chuàng)傷性腦損傷的大鼠血腦屏障的通透性得以恢復(fù)[16]；在細(xì)菌性腦膜炎小鼠模型中，MMP-9通過(guò)破壞海馬區(qū)域和大腦皮質(zhì)的血腦屏障而損害了小鼠的認(rèn)知能力[17]；另外，Sellner等[18]發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性腦膜炎大鼠腦組織中MMP-9 / TIMP-1比例與血腦屏障受損程度明顯相關(guān)。

3 MMP與TBM

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌侵犯機(jī)體引起的全身性疾病，肺部結(jié)核分枝桿菌可通過(guò)血行播散至腦、骨、腎、腸道等全身多個(gè)器官，其中TBM發(fā)病率占結(jié)核感染的1 %，其病死率卻高達(dá)30 %，是結(jié)核感染中最嚴(yán)重的類型。目前關(guān)于TBM發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，基于對(duì)上述MMP-9與血腦屏障關(guān)系的認(rèn)識(shí)，MMP-9在結(jié)核分枝桿菌感染，尤其是TBM發(fā)病中的作用受到廣泛關(guān)注。

3.1 MMP-9與結(jié)核分枝桿菌感染

肺結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)，單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)是肺組織抵抗結(jié)核分枝桿菌的主要免疫系統(tǒng)，它可以在結(jié)核分枝桿菌刺激下分泌大量MMP-9。MMP-9一方面分解細(xì)胞外基質(zhì)并降解基底膜，造成細(xì)胞間黏附力降低，結(jié)核感染播散，結(jié)核空洞形成[19]，另一方面，MMP-9還參與結(jié)核肉芽腫形成[20]。MMP-9表達(dá)升高是肺結(jié)核病變組織區(qū)別于正常肺組織的重要特征之一。人們應(yīng)用結(jié)核分枝桿菌的菌體成分如阿拉伯甘露聚糖刺激單核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞反應(yīng)性分泌MMP-9[21]。肺結(jié)核患者血清MMP-9和結(jié)核性胸膜炎患者的胸腔積液MMP-9的含量較正常人明顯增加[22-23]。另外，MMP-9可作為評(píng)估結(jié)核感染病情程度的參考指標(biāo)。如實(shí)驗(yàn)觀察到肺內(nèi)結(jié)核病變?cè)街?，血清MMP-9濃度越高[24]。Matsuura等[25]也發(fā)現(xiàn)TBM時(shí)，出現(xiàn)CNS并發(fā)癥（如意識(shí)障礙、排尿障礙等）的患者腦脊液MMP-9含量明顯高于無(wú)并發(fā)癥的患者。

3.2 MMP-9與TBM

近年來(lái)，由于HIV感染者增加以及耐藥結(jié)核菌的產(chǎn)生，使得TBM診斷及治療越來(lái)越復(fù)雜。

3.2.1 TBM與血腦屏障 目前認(rèn)為，TBM的主要發(fā)病機(jī)制為：肺內(nèi)結(jié)核分枝桿菌經(jīng)血液循環(huán)（菌血癥）入腦，破壞血腦屏障通透性，在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)及腦膜表面種植，形成結(jié)核瘤及腦膜結(jié)核結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)破潰后，結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入腦脊液形成腦膜炎[25]。但對(duì)于結(jié)核分枝桿菌以何種途徑入腦，何種機(jī)制破壞腦組織，目前尚在研究中。但可以肯定的是，血腦屏障的破壞為TBM病理基礎(chǔ)中重要的一環(huán)[26]，應(yīng)用釓噴酸葡胺行頭磁共振強(qiáng)化，顯示腦實(shí)質(zhì)病灶有結(jié)節(jié)樣、環(huán)形強(qiáng)化，腦膜呈線型強(qiáng)化等表現(xiàn)，同樣強(qiáng)有力地證明了TBM中血腦屏障被破壞。

3.2.2 TBM時(shí)單核-星形膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)參與分泌MMP-9 目前認(rèn)為，MMP-9主要由單核-星形膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生，大量的MMP-9破壞血腦屏障的通透性，降解細(xì)胞外基質(zhì)及CNS基膜，促進(jìn)了TBM的發(fā)病。星形膠質(zhì)細(xì)胞是CNS數(shù)量最多的細(xì)胞，在CNS感染時(shí)，可以發(fā)揮“抗原遞呈細(xì)胞”的作用，引發(fā)免疫反應(yīng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞的這種功能使得“腦是與免疫系統(tǒng)隔絕的特免器官”這一傳統(tǒng)觀念被打破。Harris等[27]觀察到用結(jié)核分枝桿菌直接感染星形膠質(zhì)細(xì)胞并不能使之產(chǎn)生更多的MMP-9，而應(yīng)用含有被結(jié)核分枝桿菌刺激的單核細(xì)胞的培養(yǎng)基（不含結(jié)核分枝桿菌）來(lái)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞，MMP-9的合成及分泌明顯增加， TIMP-1分泌卻無(wú)明顯變化。提示TBM時(shí)，單核-星形膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)在MMP-9的分泌和TBM的發(fā)病過(guò)程中均發(fā)揮重要作用。即機(jī)體免疫系統(tǒng)針對(duì)結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生了一系列復(fù)雜的炎性反應(yīng)，構(gòu)建了由血液?jiǎn)魏思?xì)胞和CNS星形膠質(zhì)細(xì)胞共同參與的復(fù)雜炎性細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，參與到此網(wǎng)絡(luò)的還包括眾多細(xì)胞因子如γ干擾素、TNF-α、IL-1b和 NFκB轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族等。另外，小膠質(zhì)細(xì)胞在TBM時(shí)亦分泌上述諸多細(xì)胞因子[28]，因此也發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。

3.2.3 TBM不同時(shí)期腦脊液炎性細(xì)胞參與分泌MMP-9 TBM時(shí)，血液中的炎性細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等）通過(guò)被破壞的血-腦脊液屏障進(jìn)入到腦脊液中。腦脊液會(huì)隨著TBM不同時(shí)期或病情不同而呈現(xiàn)不同的細(xì)胞學(xué)。TBM時(shí)，腦脊液中MMP-9含量及活性明顯增加[25，27，29]，腦脊液中的炎性細(xì)胞參與分泌MMP-9并調(diào)節(jié)其活性，而MMP-9則全程參與了TBM的炎性反應(yīng)。TBM早期，腦脊液以中性粒細(xì)胞為主，呈中性粒細(xì)胞反應(yīng)，經(jīng)過(guò)治療后，腦脊液中性粒細(xì)胞逐漸下降，淋巴細(xì)胞逐漸增多，呈淋巴細(xì)胞反應(yīng)。Green等[30]研究發(fā)現(xiàn)，TBM急性期時(shí)，腦脊液中MMP-9與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈明顯正相關(guān)，且治療后呈同步變化，提示腦脊液中性粒細(xì)胞參與分泌MMP-9，而后者如前所述參與了細(xì)胞外基質(zhì)和上皮細(xì)胞基底膜的破壞。Matsuura 等[25]發(fā)現(xiàn)，處于亞急性期的TBM腦脊液中MMP-9含量明顯高于急性期TBM，說(shuō)明亞急性期腦脊液中淋巴細(xì)胞同樣分泌高水平MMP-9，并參與了血腦屏障的重構(gòu)。

3.2.4 MMP-9在TBM免疫反應(yīng)中發(fā)揮雙重作用 結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)保護(hù)性的免疫反應(yīng)和破壞性的遲發(fā)變態(tài)反應(yīng)之間存在著錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，迄今機(jī)制尚未完全闡明。TBM的不同轉(zhuǎn)歸取決于上述2種反應(yīng)的孰優(yōu)孰劣。MMP-9功能影響著TBM的轉(zhuǎn)歸，其活性與TBM嚴(yán)重程度及有無(wú)并發(fā)癥直接相關(guān)[24-25]。適量的MMP-9（結(jié)核感染早期或輕度感染時(shí)）可以募集更多的巨噬細(xì)胞，形成增生性肉芽腫，發(fā)揮機(jī)體的正面抵抗作用[31]，而過(guò)量的MMP-9（亞急性期或有并發(fā)癥的TBM時(shí)）則參與了機(jī)體過(guò)度炎性反應(yīng)，大量破壞細(xì)胞外基質(zhì)和上皮細(xì)胞基底膜，引起機(jī)體遲發(fā)變態(tài)反應(yīng)，造成炎性滲出、增生，結(jié)核感染播散。故在TBM早期，血或腦脊液的中性粒細(xì)胞或許因分泌MMP-9而發(fā)揮了保護(hù)性免疫抵抗作用。如研究發(fā)現(xiàn)，TBM病初腦脊液淋巴細(xì)胞比例越高，中性粒細(xì)胞比例越低，其病死率也越高[32]；血淋巴細(xì)胞越高，中性粒細(xì)胞越低，越提示結(jié)核感染，也是因?yàn)榻档偷闹行粤＜?xì)胞分泌的MMP-9不足以募集更多巨噬細(xì)胞，不利于結(jié)核分枝桿菌的清除[33]。

3.2.5 MMP-9有可能成為TBM的治療靶點(diǎn)MMP-9通過(guò)破壞血腦屏障和血-腦脊液屏障的通透性而參與了TBM的發(fā)病和病情轉(zhuǎn)歸，因此，調(diào)節(jié)（甚或抑制）MMP-9的活性或許可以成為TBM治療靶點(diǎn)之一。糖皮質(zhì)激素是TBM治療的重要方法，研究表明，糖皮質(zhì)激素在TBM治療初期（3～8 d）可以通過(guò)降低腦脊液中MMP-9的濃度來(lái)保護(hù)血腦屏障，促進(jìn)病變恢復(fù)，但對(duì)TIMP-1及其他MMP/ TIMP作用不大[30]。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，在病毒性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、腦寄生蟲感染等其他CNS感染時(shí)[5，24]，MMP-9也均有不同程度的增高，故其作為TBM診斷指標(biāo)的意義可能不大。目前多數(shù)研究表明，MMP-9在TBM中有更為明顯的升高，但其能否成為TBM的一個(gè)特異性的治療靶點(diǎn)，值得進(jìn)一步探討。

綜上所述，MMP-9參與了CNS中血腦屏障和血-腦脊液屏障的破壞，在TBM的發(fā)病和發(fā)展中起重要作用。TBM時(shí)，血腦屏障和血-腦脊液屏障被破壞，腦組織中MMP-9的表達(dá)明顯增加，同時(shí)腦脊液中各類炎性細(xì)胞參與合成、分泌MMP-9并調(diào)節(jié)其活性，引起一系列免疫反應(yīng)。MMP-9可作為研究TBM發(fā)病中的重要因子，幫助我們更好地理解TBM的病理過(guò)程，并且MMP-9可作為血腦屏障破壞程度和TBM病情評(píng)估的參考指標(biāo)，具有重大意義。

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Matrix metalloproteinase 9, blood brain barrier and tuberculous meningitis

LI Junxia, ZHAO Qing, HE Hongyan, CHEN Yanqiang, ZHANG Qing, MENG Yizhe, LI Wei. （Department of Neurology, Hebei Chest Hospital, Shijiazhuang 050041, China）

R529.3

A

1009-7708 ( 2017 ) 04-0463-05

10.16718/j.1009-7708.2017.04.022

2016-08-15

2016-10-29

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃（20160491）。

河北省胸科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，石家莊 050041。

李軍霞（1984—），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事結(jié)核性腦膜炎診治。

趙青，E-mail：zhaoqing2006817@126.com。