張巖巖， 朱 婉， 張靜萍， 陳佰義

利奈唑胺致乳酸酸中毒及全血細(xì)胞減少1例報(bào)道及50例文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張巖巖， 朱 婉， 張靜萍， 陳佰義

目的 了解利奈唑胺在臨床應(yīng)用過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，尤其是導(dǎo)致乳酸酸中毒或全血細(xì)胞減少的發(fā)病特點(diǎn)。方法 報(bào)告1例長(zhǎng)療程應(yīng)用利奈唑胺致乳酸酸中毒及全血細(xì)胞減少的病例，并對(duì)2000－2015年國(guó)內(nèi)外報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，對(duì)患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間、預(yù)后等情況進(jìn)行總結(jié)分析。結(jié)果 50例統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果：患者男女比例為1.78∶1，65歲以上患者占42.0 %，肝、腎功能不全者20例（占40.0 %），乳酸酸中毒平均出現(xiàn)于用藥后5.5周，全血細(xì)胞減少平均出現(xiàn)于用藥后3.5周。結(jié)論 利奈唑胺致乳酸酸中毒或全血細(xì)胞減少更多出現(xiàn)于肝功能受損、長(zhǎng)療程用藥和高齡的患者。

利奈唑胺； 乳酸酸中毒； 全血細(xì)胞減少； 不良反應(yīng)

1 病例報(bào)告

患者男性，37歲。既往體健，入院前6個(gè)月于勞作時(shí)右手受外力創(chuàng)傷，手背側(cè)局部皮膚破損，伴紅腫，因活動(dòng)不受限，未處理，至入院前3個(gè)月患者逐漸出現(xiàn)左手背側(cè)多處皮膚破潰伴周圍紅腫，右手背側(cè)皮膚反復(fù)破潰未愈合，不影響日常活動(dòng)，仍未就診。入院前1周，患者因雙手皮膚破潰加重，并出現(xiàn)雙手及雙上肢彌漫性腫脹，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行局部清創(chuàng)，應(yīng)用頭孢菌素類藥物（具體不詳）靜脈滴注1周，治療過程中出現(xiàn)高熱，體溫最高可達(dá)40?℃，抽取血培養(yǎng)結(jié)果提示金黃色葡萄球菌感染（未做藥敏），于2013年3月20日轉(zhuǎn)至我院。入院時(shí)臨床檢查：體溫38.1?℃，脈搏116次 / min，呼吸16次 / min，血壓140 / 70 mmHg。雙手背多處破潰，表面流膿，雙上肢彌漫性腫脹，表面發(fā)紅，皮溫升高，皮膚觸痛陽性，心、肺、腹檢查未見異常。化驗(yàn)血常規(guī)提示白細(xì)胞18.80×109/ L，粒細(xì)胞比率0.961，紅細(xì)胞3.36×1012/ L，血紅蛋白112 g / L，血小板216×109/ L；炎性反應(yīng)指標(biāo)C反應(yīng)蛋白（CRP）180.00 mg / L，降鈣素原（PCT）0.30 ng / L。上肢局部彩超提示病變處肌間液性病變伴氣體樣回聲，皮下軟組織不規(guī)則低密度影。入院診斷考慮為社區(qū)獲得性cSSTI，壞死性筋膜炎，金黃色葡萄球菌血流感染。經(jīng)驗(yàn)性給予萬古霉素1.0 g靜脈滴注每12小時(shí)1次，治療1周患者仍反復(fù)寒戰(zhàn)、高熱，局部癥狀無好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞12.80×109/ L，紅細(xì)胞2.96×1012/ L，血紅蛋白94 g / L，血小板260×109/ L；CRP 137 mg / L，PCT 0.27 ng / L；血清乳酸1.30 mmol / L（正常參考值0.50～1.78 mmol / L），再次抽取血培養(yǎng)及局部膿液培養(yǎng)，結(jié)果均提示金黃色葡萄球菌，甲氧西林耐藥?？紤]萬古霉素在局部組織中的滲透性不足，以及患者可能存在混合感染（如革蘭陰性桿菌、厭氧菌等），將治療方案調(diào)整為利奈唑胺0.6 g靜脈滴注每12小時(shí)1次，同時(shí)合用美羅培南1.0 g每8小時(shí)1次靜脈滴注，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血乳酸等指標(biāo)。利奈唑胺應(yīng)用2周患者體溫逐漸下降，雙上肢腫痛略有緩解，應(yīng)用5周體溫基本降至正常，上肢腫痛癥狀明顯緩解，復(fù)查血常規(guī)提示白細(xì)胞4.16×109/ L，紅細(xì)胞2.80×1012/ L，血紅蛋白74 g / L，血小板213×109/ L；血清乳酸1.70 mmol / L，考慮患者可能出現(xiàn)藥物相關(guān)骨髓抑制，將利奈唑胺改為糖肽類抗生素靜脈滴注，患者在應(yīng)用萬古霉素、替考拉寧后均出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、皮膚潮紅伴瘙癢等癥狀，復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞3.43×109/ L，紅細(xì)胞2.76×1012/ L，血紅蛋白93 g / L，血小板181×109/ L；CRP 9.03 mg / L，PCT 0.05 ng / L；過敏原總IgE 1 560 ng / mL；血清乳酸1.75 mmol / L，考慮患者可能對(duì)糖肽類藥物過敏，再次更換為利奈唑胺靜脈滴注。利奈唑胺累計(jì)應(yīng)用8周時(shí)，患者體溫已恢復(fù)正常水平，雙手皮膚破潰處愈合良好，雙上肢腫脹消退，但逐漸出現(xiàn)乏力、惡心癥狀，復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞2.67×109/ L，紅細(xì)胞1.90×1012/ L、血紅蛋白59 g / L，血小板35×109/ L，血清乳酸水平升高至2.60 mmol / L，考慮患者出現(xiàn)藥物相關(guān)乳酸酸中毒及全血細(xì)胞減少，立即停用利奈唑胺，更換為達(dá)托霉素0.5 g每天1次靜脈滴注。停用利奈唑胺1周后，患者乏力、惡心等癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查血清乳酸及血常規(guī)均恢復(fù)至用藥前水平，隨訪至停用利奈唑胺后6周，血清乳酸及血常規(guī)維持正常水平。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

為進(jìn)一步了解利奈唑胺在臨床應(yīng)用過程中導(dǎo)致乳酸酸中毒或全血細(xì)胞減少的發(fā)病特點(diǎn)，我們對(duì)2000－2015年國(guó)內(nèi)外報(bào)道的相關(guān)病例進(jìn)行復(fù)習(xí)。

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

原始的臨床病例報(bào)告；應(yīng)用利奈唑胺后出現(xiàn)乳酸酸中毒或全血細(xì)胞減少。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)報(bào)道的病例；聯(lián)合用藥方案中包含可能導(dǎo)致乳酸升高或血細(xì)胞減少的其他藥物；存在飲酒、肥胖、懷孕、劇烈運(yùn)動(dòng)等可能導(dǎo)致乳酸升高或血細(xì)胞減少的因素。

2.3 指標(biāo)定義

乳酸酸中毒：“確切的”乳酸酸中毒定義為血清乳酸≥5 mmol / L，并動(dòng)脈血pH＜7.25?！翱赡艿摹比樗崴嶂卸径x為血清乳酸值升高，但血pH值不確定；或明確有代謝性酸中毒，但血清乳酸值不確定。根據(jù)Naranjo的藥物不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，藥物性乳酸酸中毒的定義應(yīng)與“可能的”級(jí)別一致[5]。

全血細(xì)胞減少：藥物所致的血細(xì)胞（包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板）減少的定義為：基線正常者，用藥后血細(xì)胞＜正常值下限的75 %，其中中性粒細(xì)胞為＜50 %；基線異常者，為用藥后血細(xì)胞計(jì)數(shù)＜75 %基線值，中性粒細(xì)胞＜基線值50 %[5]。

2.4 結(jié)果

共38篇文獻(xiàn)50例病例[1-4、6-39]被納入統(tǒng)計(jì)，包括乳酸酸中毒36例（國(guó)內(nèi)2例），全血細(xì)胞減少16例（國(guó)內(nèi)4例），其中2例乳酸酸中毒合并全血細(xì)胞減少。

2.4.1 人口學(xué)情況 50例病例中，男32例，女18例，男女比例為1.78∶1。年齡6個(gè)月～88歲，平均年齡52.7歲，其中65歲以上患者21例，占42.0 %。見表1。

表1 人口學(xué)情況Table 1 Demographic data

2.4.2 患者的基礎(chǔ)疾病情況 50例患者中8例既往無基礎(chǔ)疾病，11例合并腎臟疾病，9例合并肝臟疾病。見表2。

表2 基礎(chǔ)疾病情況Table 2 Prof i le of underlying diseases

2.4.3 不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間 乳酸酸中毒患者血清乳酸峰值范圍2.8～38.0 mmol / L，中位數(shù)10.8 mmol / L，最早出現(xiàn)于用藥后4 h，最晚出現(xiàn)于用藥后16周，平均5.5周，有1例出現(xiàn)于停藥后2 d。全血細(xì)胞減少患者白細(xì)胞最低值范圍（1.6～5.9）×109/ L、中位數(shù)2.6×109/ L，血紅蛋白42～102 g / L、中位數(shù)73.5 g / L，血小板（13～93）×109/ L、中位數(shù)47.5×109/ L，最早出現(xiàn)于用藥后4 d，最晚出現(xiàn)于用藥后8周，平均3.5周。見表3。

2.4.4 臨床表現(xiàn) 乳酸酸中毒患者多以消化道癥狀為主，全血細(xì)胞減少患者多無明顯臨床癥狀。見表4。

2.4.5 轉(zhuǎn)歸 50例病例中，34例患者好轉(zhuǎn)， 8例患者死亡，另有8例患者未提及預(yù)后情況。34例好轉(zhuǎn)患者中5例未報(bào)道好轉(zhuǎn)時(shí)間，1例經(jīng)藥物減量后好轉(zhuǎn)，余28例患者指標(biāo)好轉(zhuǎn)出現(xiàn)于停藥后

1～28 d，平均10.2 d，其中24例于14 d內(nèi)好轉(zhuǎn)。8例死亡患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為乳酸酸中毒，其中4例因原發(fā)病病情較重且未及時(shí)停藥，

乳酸酸中毒未得到糾正，最終搶救無效，2例死亡原因?yàn)樵l(fā)病白血病，1例為轉(zhuǎn)移性癌。

表3 不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間Table 3 Onset time of adverse reaction

表4 利奈唑胺所致不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)Table 4 Clinical manifestations of the linezolid-induced adverse reactions

3 討論

乳酸酸中毒是利奈唑胺相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，可導(dǎo)致多器官衰竭，甚至死亡；利奈唑胺致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中血小板減少和白細(xì)胞減少均已有不少報(bào)道，但全血細(xì)胞減少仍較為少見。我院這例患者為皮膚軟組織感染，創(chuàng)面深達(dá)筋膜，入院后參照2011年美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)（IDSA）專家組發(fā)布的MRSA感染的循證治療指南，診斷為社區(qū)獲得性cSSTI，壞死性筋膜炎，金黃色葡萄球菌血流感染。對(duì)于cSSTI住院患者，該指南指出應(yīng)給予手術(shù)清創(chuàng)、使用廣譜抗生素，并在培養(yǎng)結(jié)果得出前進(jìn)行抗MRSA經(jīng)驗(yàn)性治療。本例患者在治療過程中表現(xiàn)出對(duì)糖肽類藥物過敏，在利奈唑胺累計(jì)應(yīng)用8周時(shí)出現(xiàn)乳酸酸中毒及全血細(xì)胞減少，經(jīng)及時(shí)停藥與支持治療，患者血象及血乳酸水平均恢復(fù)。

通過對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用利奈唑胺后發(fā)生不良反應(yīng)的患者男性多于女性，這與國(guó)內(nèi)許多文獻(xiàn)相似[40-44]，但目前國(guó)內(nèi)外暫無統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)說明不良反應(yīng)的發(fā)生情況是否與性別有關(guān)。利奈唑胺的Ⅲ期臨床研究中，共2 046例患者接受了利奈唑胺治療，未見高齡患者安全性和有效性與年輕患者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[45]，而本文統(tǒng)計(jì)的50例患者中高齡患者所占比例較高，田瑛等[46]的研究提出老年患者用藥后全血細(xì)胞減少的發(fā)生率及嚴(yán)重程度都明顯高于其他人群，可能由于老年患者免疫功能相對(duì)較低、合并基礎(chǔ)疾病多、各種臟器功能減退、藥物代謝減緩等多方面因素共同作用，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)更多見于高齡患者。但目前尚無研究報(bào)道明確提出高齡是利奈唑胺發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

所有病例中以肝腎功能不全患者發(fā)生不良反應(yīng)居多，利奈唑胺在體內(nèi)代謝后經(jīng)肝（約65 %）、腎（約35 %）雙通道排泄[47]，Stalker等[48]在不同人群中研究發(fā)現(xiàn)輕至重度腎功能損害患者利奈唑胺的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與健康志愿者相似，說明腎臟在利奈唑胺的代謝中可能并不發(fā)揮主要的作用。乳酸的清除也主要在肝臟（約60 %）、腎臟（約30 %）中進(jìn)行，其余少量在骨骼肌、心肌被清除，當(dāng)肝、腎功能受損時(shí)，可通過影響血乳酸清除率，進(jìn)一步加重乳酸酸中毒的發(fā)展程度，因此嚴(yán)重腎功能不全會(huì)影響乳酸酸中毒的嚴(yán)重程度及死亡率。有研究表明，肝臟移植術(shù)后患者利奈唑胺血藥濃度是肝功能正?；颊叩?～6倍[49]，由此推測(cè)肝功能受損可影響藥物排泄進(jìn)而發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。

經(jīng)統(tǒng)計(jì)后可見長(zhǎng)療程用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)所占比例更高，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)利奈唑胺的療程為1～2周，最長(zhǎng)不超過4周，然而一些患者因人工關(guān)節(jié)感染、骨髓炎等復(fù)雜感染，用藥常常超過推薦療程，本院這例患者因?qū)μ请念愃幬镞^敏，可供選擇的抗菌藥物有限，利奈唑胺累積應(yīng)用達(dá)8周。Im等[50]提出超過6周的長(zhǎng)療程用藥是利奈唑胺相關(guān)乳酸酸中毒的危險(xiǎn)因素，Birmingham等[51]研究表明，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率也逐漸升高。但由表3可以看出利奈唑胺在規(guī)定療程內(nèi)也可出現(xiàn)不良反應(yīng)，用藥數(shù)小時(shí)出現(xiàn)的早發(fā)乳酸酸中毒也已被報(bào)道[6]。Pea等[7]提出早發(fā)高乳酸血癥可能與利奈唑胺藥物濃度過高有關(guān)，晚發(fā)高乳酸血癥與利奈唑胺的治療時(shí)間有關(guān)。因此，我們推測(cè)長(zhǎng)療程應(yīng)用利奈唑胺與不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)，但并不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

利奈唑胺引起乳酸酸中毒的機(jī)制目前多認(rèn)為可能與線粒體蛋白質(zhì)合成抑制和線粒體基因多態(tài)性有關(guān)，臨床表現(xiàn)多以消化道癥狀為主，大多數(shù)患者經(jīng)及時(shí)停藥和對(duì)癥支持治療后可好轉(zhuǎn)，而長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用利奈唑胺可能會(huì)導(dǎo)致更大的線粒體損傷，如未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并停藥，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。全血細(xì)胞減少的機(jī)制一般認(rèn)為是骨髓抑制，近年來也有學(xué)者認(rèn)為是免疫介導(dǎo)學(xué)說，多為可逆性[8]，患者大多無明顯臨床癥狀。

綜上，臨床醫(yī)師在應(yīng)用利奈唑胺過程中應(yīng)高度關(guān)注乳酸酸中毒、全血細(xì)胞減少等罕見的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其是合并肝功能受損、長(zhǎng)療程用藥以及高齡的患者，建議在使用利奈唑胺早期或患者出現(xiàn)消化道癥狀即開始監(jiān)測(cè)血乳酸及血常規(guī)，一旦發(fā)現(xiàn)血乳酸超過正常范圍或血細(xì)胞減少，應(yīng)立即停藥并及時(shí)調(diào)整治療方案，避免因治療給患者帶來不必要的損害，更加安全、合理的應(yīng)用利奈唑胺，使患者在最大程度上獲益。

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Linezolid-induced lactic acidosis and pancytopenia: one case report and literature review of 50 cases

ZHANG Yanyan, ZHU Wan, ZHANG Jingping, CHEN Baiyi. （Department of Infectious Diseases, the First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China）

Objective To understand the adverse reaction pro fi le of linezolid during clinical treatment, especially lactic acidosis and pancytopenia. Methods One case of linezolid-induced lactic acidosis and pancytopenia was described in a patient receiving long-term treatment in our hospital. Similar cases were searched and identi fi ed from literatures reports both in China and abroad from 2000 to 2015 for further review. The data were analyzed in terms of patient age, sex, underlying conditions, as well as onset time, clinical characteristics, and outcomes of the adverse reaction. Results A total of 50 similar cases (male/female ratio: 1.78:1) were analyzed, 42.0 % of which were old patients (at least 65 years old). Liver and/or renal insuf fi ciency was found in 20 cases (40.0 %). The onset of lactic acidosis was at 5.5 weeks after initiation of linezolid on average, and the onset of pancytopenia was at 3.5 weeks after initiation of linezolid. Conclusions Linezolid-induced lactic acidosis or pancytopenia is more frequently found in the elderly patients with hepatic dysfunction and long-term treatment.

linezolid; lactic acidosis; pancytopenia; adverse reaction

R978.1

A

1009-7708 ( 2017 ) 04-0365-06

10.16718/j.1009-7708.2017.04.004

2016-07-05

2017-04-01

遼寧省科技廳項(xiàng)目（2013225303）。

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，沈陽 110001。

張巖巖（1988—），女，碩士研究生，主要從事感染性疾病的診治。

張靜萍，E-mail:zjp809302@163.com。