童輝 徐勝前 麻璨琛 吳穎 龔勛 肖會(huì) 徐建華

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 合肥 230022

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種以慢性滑膜炎和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞為特征的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病，其主要癥狀為對(duì)稱性、周圍性多關(guān)節(jié)慢性炎癥病變導(dǎo)致的關(guān)節(jié)腫痛和功能障礙，是容易導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形致殘的主要疾病之一。骨質(zhì)疏松(osteoporosis, OP)是指骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)的改變，并導(dǎo)致骨的脆性和骨折危險(xiǎn)性增加的疾病[1]。RA是一種最常見的關(guān)節(jié)炎，OP是RA早期及常見的臨床表現(xiàn)之一，OP主要表現(xiàn)為骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加，可造成RA患者在日?；顒?dòng)或輕微創(chuàng)傷中即發(fā)生骨折，即骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fracture, OPF)，這也是OP的最大危害[2]，更進(jìn)一步加重RA患者的病情及功能障礙并最終致殘。但在臨床上常常觀察到發(fā)生OPF的RA患者的骨密度(bone mineral density, BMD)并沒有達(dá)到T值在-2.5以下，因此探討RA患者中發(fā)生OPF的BMD閾值，將對(duì)減少及防止OPF等嚴(yán)重后果的發(fā)生具有重要意義。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

入選2012年1月至2015年12月就診于我科的絕經(jīng)后女性RA患者334例，診斷均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟2009年RA分類標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)排除合并嚴(yán)重肝、腎疾病者、甲狀腺、甲狀旁腺等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者、長期雌激素或雄激素者及長期服用抗凝藥物者。絕經(jīng)后女性RA患者334例，年齡39～83歲，平均年齡為(59.5±9.1)歲；病程22天～42年，平均病程(10.3±8.7)年；體重指數(shù)(body mass index, BMI)為(11.87～33.95)kg/m2，平均BMI為(21.92±3.66)kg/m2。同時(shí)選擇50例年齡相匹配的正常絕經(jīng)后女性作為對(duì)照組，年齡為48～76歲，平均年齡為(59.0±6.7)歲，BMI為(18.59～31.39)kg/m2，平均BMI為(24.27±3.09)kg/m2，兩組間具有良好的可比性(P>0.05)。本研究得到安徽醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均簽署書面知情同意書。

1.2 臨床資料及實(shí)驗(yàn)室資料收集詳細(xì)記錄

RA 組及正常對(duì)照組的基本資料：年齡、性別、BMI。記錄RA患者的疾病活動(dòng)性指標(biāo)：病程、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白，健康評(píng)估問卷(health assessment questionnaire，HAQ)評(píng)分，記錄患者使用糖皮質(zhì)激素(glucocortocoid，GC)情況，計(jì)算基于28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)性積分(disease activity score, DAS28)。

1.3 BMD測(cè)定和OP、OPF判斷標(biāo)準(zhǔn)

采用GE Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀(Lunar Prodigy DF+310504，GE Healthcare, USA)，以雙能X線吸收法，測(cè)量腰椎(L2-4)的BMD(單位：g/cm2)。參照OP的推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：1個(gè)或1個(gè)以上部位BMD值低于正常同性別峰值1.0個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差診斷為骨量減少，低于正常同性別峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差即診斷為OP，正常骨量及骨量減少定義為非OP。采用MECALL castor-50-hf型號(hào)X線掃描儀進(jìn)行椎體部位骨折的判定，OPF定義為低骨量或非暴力性骨折，如從站高或小于站高跌倒或因其他日?；顒?dòng)而發(fā)生的骨折。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 RA與對(duì)照組腰椎2～4的BMD和OP發(fā)生率的比較

RA與對(duì)照組腰椎2～4的BMD和OP發(fā)生率的比較見表1，與對(duì)照組比較，RA組腰椎各部位BMD均明顯降低(P<0.05)；RA患者腰椎2～4的OP發(fā)生率為27.2%(91/334)，明顯高于正常對(duì)照組14.0%(7/50)(2=4.905，P<0.05)，約是正常對(duì)照組的2倍。

2.2 RA與對(duì)照組間OPF發(fā)生率比較

RA患者的腰椎OPF發(fā)生率16.8%(56/334)，明顯高于對(duì)照組6.0%(3/50)(2=3.877，P<0.05)，是對(duì)照組的2.8倍；RA患者中伴脊柱OPF組腰椎2～4的BMD明顯低于無脊柱OPF組患者(P<0.001)，見表2。

BMD(g/cm2)Group (n)BMDtPL2Normal(50)0.95±0.192.774<0.05RA(334)0.87±0.17L3Normal(50)1.02±0.192.573<0.05RA(334)0.95±0.19L4Normal(50)1.05±0.182.952<0.05RA(334)0.96±0.19L2-4Normal(50)1.01±0.182.943<0.05RA(334)0.93±0.18

BMD(g/cm2)Group (n)BMDtPL2無OPF(242)0.89±0.173.607<0.001OPF(92)0.82±0.16L3無OPF(242)0.97±0.193.533<0.001OPF(92)0.89±0.18L4無OPF(242)0.98±0.183.381<0.001OPF(92)0.90±0.20L2-4無OPF(242)0.95±0.183.313<0.001OPF(92)0.87±0.17

2.3 RA中不同骨代謝狀況組間脊柱OPF發(fā)生率比較

RA中不同骨代謝狀況組間脊柱OPF發(fā)生率比較如表3所示，RA患者OP組脊柱OPF發(fā)生率為39.2%，骨量減少組中脊柱OPF發(fā)生率為15.7%，骨量正常組RA患者中的發(fā)生率為13.9%，3組間發(fā)生率比較有顯著差別(2=23.821，P<0.001)。

表3 脊柱OPF在RA中不同骨代謝狀況組間的發(fā)生情況 [例數(shù)(%)]Table 3 Incidence of spinal OPF among different bone metabolic status in RA [cases(%)]

2.4 RA患者腰椎BMD與發(fā)生脊柱OPF的ROC曲線分析

以有無發(fā)生脊柱OPF為狀態(tài)變量，以各部位BMD值為檢驗(yàn)變量制作ROC曲線，結(jié)果顯示L2部位BMD-OPF的曲線下面積(AUC)為0.639，L2部位BMD截?cái)帱c(diǎn)值為0.800 g/cm2(P<0.0001)；L3部位BMD-OPF的AUC為0.650，L3部位BMD截?cái)帱c(diǎn)值為0.917 g/cm2(P<0.0001)；L4部位BMD-OPF的AUC為0.640，L4部位BMD截?cái)帱c(diǎn)值為0.902 g/cm2(P<0.0001)；L2-4部位BMD-OPF的AUC為0.646，L2-4部位BMD截?cái)帱c(diǎn)值為0.847 g/cm2(P<0.0001)；見圖1(a-d)。

2.5 RA患者腰椎BMD的T值與發(fā)生脊柱OPF的ROC曲線分析

以有無發(fā)生脊柱OPF為狀態(tài)變量(狀態(tài)變量值為1)，以各部位BMD值對(duì)應(yīng)的T值為檢驗(yàn)變量制作ROC曲線，結(jié)果顯示L2部位T值-OPF的AUC為0.653，L2部位BMD對(duì)應(yīng)的T值截?cái)帱c(diǎn)值為-2.55(P<0.0001)；L3部位T值-OPF的AUC為0.666，L3部位BMD對(duì)應(yīng)的T值截?cái)帱c(diǎn)值為-1.95(P<0.0001)；L4部位T值-OPF的AUC為0.657，L4部位BMD對(duì)應(yīng)的T值截?cái)帱c(diǎn)值為-2.095(P<0.0001)；L2-4部位T值-OPF的AUC為0.665，L2-4部位BMD對(duì)應(yīng)的T值截?cái)帱c(diǎn)值為-2.25(P<0.0001)，見圖2(a-d)。

2.6 RA患者發(fā)生脊柱OPF的多元Logistic回歸分析

采用二項(xiàng)分類Logistic Regression分析，以年齡、腰椎2～4部位BMD、BMI、病程、HAQ評(píng)分、DAS28、是否使用 GC，及是否發(fā)生脊柱OPF為因變量(0=無脊柱OPF，1=發(fā)生脊柱OPF)，結(jié)果顯示年齡(OR=1.058，P<0.001，95%CI：1.027～1.089)和使用糖皮質(zhì)激素(OR=2.021，P<0.05，95%CI：1.125～3.633)為RA患者發(fā)生脊柱OPF的危險(xiǎn)因素，腰椎L2-4部位BMD(OR=0.205，P<0.05，95%CI：0.048～0.876)為RA患者發(fā)生脊柱OPF的保護(hù)因素。

3 討論

RA是一種以慢性持續(xù)性滑膜炎為主要表現(xiàn)的關(guān)節(jié)炎，骨與關(guān)節(jié)損傷是該病的主要危害，可表現(xiàn)為局部骨侵蝕和全身骨量丟失，骨量丟失主要表現(xiàn)為OP，隨著RA患者病情的進(jìn)展，如果不進(jìn)行有效控制，易進(jìn)一步導(dǎo)致OPF的發(fā)生，因而使得疾病預(yù)后更差。

圖1 (a-d)分別代表RA患者腰椎L2、L3、L4和L2-4的BMD與發(fā)生脊柱OPF的ROC曲線Fig.1 a-d represent the ROC curve of BMD of the lumbar vertebra (L2, L3, L4, L2-4) in RA patients and the occurrence of spinal OPF

圖2 (a-d)分別代表RA患者腰椎L2、L3、L4和L2-4的BMD的T值與發(fā)生脊柱OPF的ROC曲線Fig.2 a-d represent the ROC curve of BMD of the lumbar vertebra (L2, L3, L4, L2-4) in RA patients (T value) and the occurrence of spinal OPF

眾多文獻(xiàn)證實(shí)RA患者有較正常人更高的OP的發(fā)生率，約為正常人的2～3倍[3]。Lee等[4]等對(duì)299例(20～80歲)的RA患者研究顯示，RA患者OP發(fā)生率為22.1%，約是健康人的(11.4%)的2倍；脊柱OP的發(fā)生率為18.2%，是正常對(duì)照組(10.7%)的1.9倍。國內(nèi)龐琳娜等[5]研究結(jié)果顯示，RA患者腰椎1～4的BMD明顯低于正常對(duì)照組，RA中OP發(fā)生率為33.3%，是正常人(14.9%)的2.23倍。本次研究結(jié)果同樣顯示：RA患者腰椎2～4的BMD均明顯低于正常對(duì)照組，RA患者腰椎2～4的OP發(fā)生率為27.2%，明顯高于正常對(duì)照組OP發(fā)生率14.0%，約是正常對(duì)照組的2倍，這與國內(nèi)外文獻(xiàn)結(jié)果基本是一致的。

OPF的發(fā)生是OP最常見的臨床并發(fā)癥。Ghazi等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，101例女性RA患者脊柱OPF的發(fā)生率為21.7%，高于正常對(duì)照組的4.2%。本課題組既往的研究[7]也發(fā)現(xiàn)RA患者中脊柱OPF發(fā)生率為16.6%，高于對(duì)照組3.8%。本次研究具體到絕經(jīng)后女性RA腰椎OPF，結(jié)果顯示RA患者腰椎OPF發(fā)生率為16.8%，高于對(duì)照組6.0%，是對(duì)照組2.8倍，此數(shù)據(jù)總體與Ghazi的研究非常接近。骨折的發(fā)生是與骨強(qiáng)度下降密切相關(guān)的，而骨強(qiáng)度包括骨量(可通過OP反映)和骨質(zhì)量兩個(gè)方面，研究表明OP是導(dǎo)致RA患者發(fā)生OPF最常見的原因，本研究中伴OP的RA患者有39.2%的患者發(fā)生了OPF，但更值得注意的是：在骨量減少組的RA患者中脊柱OPF發(fā)生率達(dá)到15.7%，甚至在骨量正常的RA患者中OPF的發(fā)生率也有13.9%，這兩部分(即非OP)的RA患者中共有接近30%的患者發(fā)生了脊柱OPF，顯而易見，在這些患者中導(dǎo)致OPF發(fā)生的原因是不能用BMD的降低來解釋的，就其原因則恰恰可能是骨質(zhì)量的降低所導(dǎo)致的，而本課題組既往的有關(guān)RA患者骨代謝指標(biāo)的研究顯示，RA患者中有明顯的破骨指標(biāo)的升高和成骨指標(biāo)的降低也證明了這一點(diǎn)[8]。這也同時(shí)提醒廣大臨床醫(yī)生，要高度重視RA患者中骨量減少甚至骨量正常的患者，他們同樣具有發(fā)生OPF的風(fēng)險(xiǎn)。

國外相關(guān)文獻(xiàn)[9]對(duì)116例(男53例，女63例)患者按年齡段分成4組(50～59、60～69、70～79、80～87歲)，發(fā)生OPF時(shí)腰椎的BMD閾值分別是0.58、0.74、0.76、0.78g/cm2。吳丹等[10]對(duì)465例女性O(shè)PF患者的BMD值及其T值進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：女性患者腰椎BMD值低于0.795g/cm2、T值低于-2.15時(shí)骨折風(fēng)險(xiǎn)較高；這說明RA患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)閾值不能以正常人T值低于-2.5來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估。本次研究結(jié)果也同樣顯示：絕經(jīng)后女性RA患者L2-4發(fā)生脊柱OPF的BMD閾值為0.847g /cm2；其對(duì)應(yīng)T值的閾值為-2.25，甚至在L3部位的BMD對(duì)應(yīng)的T值截?cái)帱c(diǎn)值為-1.985，這都顯示骨量減少的RA患者已然成為OPF發(fā)生的高危人群，這與結(jié)果2.3的發(fā)現(xiàn)顯然是一致的。多元回歸分析顯示，腰椎2～4部位BMD是RA患者發(fā)生脊柱OPF的保護(hù)因素，腰椎2～4部位BMD每升高0.1 g/cm2，發(fā)生脊柱OPF的風(fēng)險(xiǎn)降低7.95%，可見，單純觀察BMD的T值是不夠的，動(dòng)態(tài)隨訪RA患者BMD值的變化將更有利于OPF的預(yù)測(cè)和預(yù)防，這與前瞻性的研究顯示[11]，BMD每下降1SD，OPF的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～3.0倍是一致的。因此，對(duì)RA患者的BMD閾值的探討以及骨量減少患者的BMD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)預(yù)防OPF的發(fā)生有重要的意義。

綜上所述，RA不僅僅在OP狀態(tài)下發(fā)生脊柱OPF，而且有近30%的非OP患者(尤其是骨量減少的患者)也會(huì)發(fā)生脊柱OPF，RA患者發(fā)生脊柱OPF的脊柱BMD閾值是降低的，因此，要盡早重視RA患者BMD的動(dòng)態(tài)檢測(cè)，并對(duì)骨量減少的患者進(jìn)行OPF的早期預(yù)防與治療，從而減少RA患者OPF的發(fā)生。