王冀蘇

廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)部，福建 廈門 361000

1987年Stocker[1]首先發(fā)現(xiàn)生理濃度的膽紅素在體外可有效抑制脂質(zhì)體的過(guò)氧化，以后越來(lái)越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)了膽紅素在動(dòng)脈硬化、糖尿病等多種疾病中具有抗氧化應(yīng)激能力。氧化應(yīng)激在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病過(guò)程中扮演了重要角色，基于此，筆者推測(cè)生理水平范圍的血清膽紅素可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)延緩骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)的發(fā)生發(fā)展。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于膽紅素與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的研究較少，本文選擇絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者為觀察對(duì)象，旨在分析血清膽紅素水平與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性，評(píng)估血清膽紅素水平作為骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素的可能性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇2014年11月-2016年11月在廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年科就診的絕經(jīng)后女性282例，所有患者均行骨密度(bone mineral density，BMD)測(cè)量，根據(jù)WHO骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為正常骨量組(NOP組)和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松早、中、晚期組，分別為OP1(45～55歲組)、OP2(56～66歲組)、OP3(≥67歲組)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除肝腎功能異常、嚴(yán)重感染、急性應(yīng)激狀態(tài)、結(jié)締組織疾病、骨腫瘤以及其他導(dǎo)致膽紅素代謝障礙和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病，無(wú)服用糖皮質(zhì)激素、化療藥物史，行葡萄糖耐量試驗(yàn)排除糖尿病，甲狀腺功能檢查排除甲狀腺機(jī)能異常。

1.3 相關(guān)指標(biāo)測(cè)定

采用問(wèn)卷和檢查相結(jié)合的方法，對(duì)研究對(duì)象吸煙史、既往病史、近期藥物使用情況逐一登記，測(cè)量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)。生化指標(biāo)測(cè)定：瑞士羅氏公司MODULAR PPI全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝腎功能、血清鈣、血清磷、血清鎂。血糖測(cè)定：82.5 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，己糖激酶法檢測(cè)餐后2 h血糖水平。電化學(xué)免疫法檢測(cè)甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)。骨代謝指標(biāo)測(cè)定：瑞士Roche公司E170電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)25-羥基維生素D3(25-(OH)D3)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、骨鈣素、總I型前膠原N-末端肽(procollagen type I N propeptide，PINP)、I型膠原交聯(lián)C末端頂端肽(β-CTX)。骨密度測(cè)定：由專業(yè)人員進(jìn)行，采用美國(guó) GE 公司生產(chǎn)的 LUNAR 型雙能 X 線骨密度儀測(cè)量腰椎(L2-4)和股骨近端即股骨頸(Neck)、Ward’s三角區(qū)和大轉(zhuǎn)子(Troch)的骨密度，取其平均值。OP的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照 1994 年 WHO 推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，骨密度T值>-1SD 為骨量正常，-2.5SD

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料的比較

4組觀察對(duì)象的FBG、P2BG、FT3、FT4、TSH、血清鈣、血清磷、血清鎂水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OP1組患者的BMI與NOP組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OP2、OP3組BMI明顯低于NOP組和OP1組。與NOP組比較，骨質(zhì)疏松各組骨密度的T值均有明顯降低，絕經(jīng)后不同時(shí)期各組比較，骨密度的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。骨質(zhì)疏松各組的25-(OH)D3水平均低于非骨質(zhì)疏松組，與NOP組和OP2、OP3組相比，OP1組的骨鈣素、PINP、血清ALP水平均有升高。而OP2、OP3組與NOP組相比，骨鈣素、PINP、ALP水平降低。與NOP組和OP1組比較，血清PTH水平在OP2、OP3組中明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與NOP組比較，骨質(zhì)疏松各組的β-CTX水平均有增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 各組一般資料比較Table 1 The comparison of general data between each group

注：NOP組：骨量正常組，OP1絕經(jīng)早期組，OP2絕經(jīng)中期組，OP3絕經(jīng)晚期組。aP<0.05：與NOP組相比；bP<0.05：與OP1組相比；cP<0.05：與OP2組相比；dP<0.05:與OP3組相比。續(xù)表1同。

續(xù)表1 各組一般資料比較ContinuedTable 1 The comparison of general data between each group

續(xù)表1 各組一般資料比較ContinuedTable 1 The comparison of general data between each group

2.2 BMD與各指標(biāo)關(guān)系的Pearson直線相關(guān)分析

以BMD為因變量，年齡、BMI、ALP、25-(OH)D3、TBIL、骨鈣素、β-CTX、PINP、PTH、ALP為自變量的直線相關(guān)分析顯示，骨密度與年齡、β-CTX、PTH呈負(fù)相關(guān)，與BMI、25-(OH)D3、血清總膽紅素呈正相關(guān)，與骨鈣素、PINP、ALP無(wú)直線相關(guān)性。見(jiàn)表2。

2.3 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松相關(guān)危險(xiǎn)因素的二分類Logistics回歸分析

以是否絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松為因變量，將年齡、BMI、25-(OH)D3、TBIL、ALP、PTH、PINP、β-CTX為自變量做二分類Logistics回歸分析，結(jié)果提示，年齡、BMI、TBI、PTH、PINP為骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而ALP、β-CTX與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生無(wú)獨(dú)立相關(guān)性(見(jiàn)表3)。

表2 BMD與各指標(biāo)關(guān)系的Pearson直線相關(guān)分析Table 2 Pearson correlation analysis between BMD and clinical parameter

注：*在0.05水平(雙側(cè))顯著相關(guān)，**在0.01水平(雙側(cè))顯著相關(guān)。

表3 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistics回歸分析Table 3 Logistics regression analysis of risk factors of postmenopausal osteoporosis

3 討論

血清膽紅素是體內(nèi)含血紅素蛋白質(zhì)在血紅素加氧酶、膽綠素還原酶作用下的最終代謝產(chǎn)物。有研究發(fā)現(xiàn)未結(jié)合膽紅素對(duì)暴露于脂多糖中的人肝臟HepG2細(xì)胞具有呈劑量依賴性的抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用[2]。Wu等[3]發(fā)現(xiàn)未結(jié)合膽紅素和結(jié)合膽紅素可以抑制低密度脂蛋白的氧化，從而減輕動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。目前膽紅素在氧化應(yīng)激中的作用尚不十分清楚，推測(cè)血紅素氧化酶作為血紅素分解代謝的限速酶，是一種有應(yīng)激反應(yīng)存在的情況下參與抵抗機(jī)制的壓力性蛋白，具有細(xì)胞保護(hù)作用[4]。隨著衰老的進(jìn)展，氧化應(yīng)激和骨丟失加速。氧化應(yīng)激參與年齡相關(guān)的骨丟失，并可能在年齡相關(guān)的骨丟失的病理中發(fā)揮重要的作用[5]。Cervellati等[6]對(duì)168位絕經(jīng)后女性研究發(fā)現(xiàn)，血清脂質(zhì)過(guò)氧化物和過(guò)氧化氫與絕經(jīng)后女性的腰椎和股骨頸骨密度呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)也與骨吸收率和I型膠原交聯(lián)C末端肽(β-CTX)呈正相關(guān)，而與成骨細(xì)胞標(biāo)記物骨源性堿性磷酸酶成負(fù)相關(guān)。Bian等[7]對(duì)918例無(wú)潛在肝臟疾病的絕經(jīng)后女性的研究中發(fā)現(xiàn)，血清總膽紅素水平每升高0.1 mg/dl發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)可降低38%。生理劑量的血清膽紅素可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激對(duì)絕經(jīng)后女性骨量的流失起到保護(hù)性作用。本研究對(duì)于絕經(jīng)后骨量正常組和骨質(zhì)疏松癥不同時(shí)期組比較發(fā)現(xiàn)，各組骨質(zhì)疏松患者的血清膽紅素水平均明顯低于正常骨量組，而且血清總膽紅素和骨密度T值和年齡正相關(guān)，提示隨著年齡增加和骨量的流失，血清總膽紅素水平逐漸下降的趨勢(shì)，在正常生理水平范圍內(nèi)血清總膽紅素水平升高對(duì)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有保護(hù)性作用。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常骨量者和骨質(zhì)疏松晚期相比，絕經(jīng)早期骨質(zhì)疏松癥患者骨鈣素、PINP、PTH、β-CTX有明顯升高，提示在絕經(jīng)早期成骨細(xì)胞活性和破骨細(xì)胞活性均明顯活躍，骨代謝處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，最終由于骨吸收速度大于骨形成，造成骨量流失。絕經(jīng)后卵巢功能衰退，卵巢分泌的雌激素水平低下是引起絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的主要原因。在絕經(jīng)后5年中，有顯著的骨量丟失，每年的骨量丟失達(dá)到2%～5%[8]。在一項(xiàng)對(duì)于464名中國(guó)健康女性的研究中也發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期女性和絕經(jīng)后女性的PINP和β-CTX均明顯高于絕經(jīng)前女性[9]。在多數(shù)情況下，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松早期為高轉(zhuǎn)換型，而老年性骨質(zhì)疏松多為正常轉(zhuǎn)換型或低轉(zhuǎn)換型[10]。本研究中可見(jiàn)，與絕經(jīng)早期相比,絕經(jīng)晚期代表成骨細(xì)胞活性的PINP、骨鈣素和代表破骨細(xì)胞活性的β-CTX水平下降。進(jìn)一步對(duì)骨質(zhì)疏松和血清總膽紅素的Logistics回歸分析中發(fā)現(xiàn)，在校正了年齡、BMI等因素的影響后，血清總膽紅素水平降低為骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示絕經(jīng)早期檢測(cè)血清膽紅素水平可以預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。在骨質(zhì)疏松發(fā)病過(guò)程中膽紅素是通過(guò)哪些具體方式影響氧化應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制有待進(jìn)一步研究揭示。