張 策,沙驥超,朱冬冬*

(1.吉林大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 2013級臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，吉林 長春130021；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科)

神經(jīng)源性炎性介質(zhì)對變應(yīng)性鼻炎發(fā)病的影響

張 策1,沙驥超2,朱冬冬2*

(1.吉林大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 2013級臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，吉林 長春130021；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科)

近年來神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)(Neurosecretory System)對于變應(yīng)性鼻炎(Allergic Rhinitis,AR)的影響受到了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。在一定程度上AR的癥狀與神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用有關(guān)，現(xiàn)已明確副交感神經(jīng)活動增強其節(jié)后纖維釋放的血管活性腸肽(VIP)促進(jìn)了鼻腔內(nèi)腺體分泌以及血管擴張充血，與之相反交感神經(jīng)興奮其神經(jīng)元表達(dá)的神經(jīng)肽Y(NPY)則導(dǎo)致鼻腔分泌物減少并促進(jìn)血管收縮，AR的相關(guān)癥狀多與副交感神經(jīng)功能旺盛有關(guān)[1]。另外，感覺神經(jīng)末梢釋放的多種神經(jīng)肽(如P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、降鈣素基因相關(guān)肽等)作為AR神經(jīng)內(nèi)分泌機制中的重要組成部分，其促進(jìn)細(xì)胞因子以及炎癥介質(zhì)的釋放，并參與淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等的活化過程，進(jìn)而對AR的癥狀產(chǎn)生影響[2-4]。但是，它們在AR中的詳細(xì)作用機制尚未完全闡明，進(jìn)一步地深入探討并開展針對AR病因的治療等相關(guān)研究很可能提供有效的治療方法或思路。為了尋找AR新的治療靶點，更深入地了解神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)參與到AR中的具體作用機制，本文對神經(jīng)源性炎性介質(zhì)在AR發(fā)病過程中的作用機制進(jìn)行了綜述。

1 神經(jīng)源性炎性介質(zhì)及相關(guān)受體在AR中的作用

1.1 神經(jīng)肽對AR的影響

相關(guān)實驗對神經(jīng)肽P物質(zhì)(SP)和血管活性腸肽(VIP)在季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎(SAR)患者鼻黏膜中的表達(dá)情況進(jìn)行了探究，SP和VIP在SAR患者鼻黏膜中高水平表達(dá)，參與AR的神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)過程，與AR的癥狀呈現(xiàn)出高度的相關(guān)性[5]。Kim[6]等通過比較AR患者與正常對照組之間鼻黏膜中VIP受體的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)AR患者中VIP受體mRNA和蛋白質(zhì)水平顯著增加，同時檢測到上皮和黏膜下腺中VIP受體免疫反應(yīng)性增強，這些結(jié)果均顯示出VIP受體的表達(dá)水平與AR密切相關(guān)。

Rahman等也已證實在AR小鼠(HDC-KO)模型中SP通過激活速激肽NK1受體誘導(dǎo)鼻變應(yīng)性反應(yīng)[7]；且SP通過增強趨化因子RANTES的表達(dá)能促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的活化以及嗜堿性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增多[8]。另外，有研究對AR是否與鼻中隔中神經(jīng)肽的含量存在相關(guān)性進(jìn)行了假設(shè)驗證，通過放免分析對鼻中隔中SP、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)以及VIP的含量進(jìn)行了測定。實驗結(jié)果顯示AR患

者較正常人鼻中隔軟骨中SP和VIP的含量增高，但CGRP的含量卻無明顯變化(P>0.05)；且骨性鼻中隔中SP、CGRP和VIP的含量也無明顯變化。這說明AR的發(fā)生的確與鼻中隔中神經(jīng)肽含量的增多存在相關(guān)性，且這一變化主要發(fā)生于鼻中隔軟骨中，但是常與SP共同存在、機制相似的活性肽CGRP卻出現(xiàn)了不同的變化，這值得我們進(jìn)一步的研究和討論[9]。此外，Hashimoto等對促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)在改善花粉癥狀中的作用機制進(jìn)行了研究，在致敏動物腹膜內(nèi)給藥ACTH不僅減少了鼻相關(guān)淋巴組織(NALT)中的肥大細(xì)胞數(shù)量，而且降低了血漿中IL-10、IgE以及組胺的水平，同時使IFN-γ水平升高并抑制鼻塞的發(fā)生。ACTH可能影響T細(xì)胞的分化并促進(jìn)Th1型免疫反應(yīng)，通過ACTH調(diào)節(jié)Th1/Th2型免疫應(yīng)答之間的平衡也可以改善花粉癥狀[10]。

1.2 相關(guān)受體在AR中的作用

鼻感覺神經(jīng)在由環(huán)境刺激觸發(fā)的鼻炎相關(guān)癥狀中起重要作用，其中辣椒素受體(TRPV1)可能是鼻感覺神經(jīng)激活的關(guān)鍵，表達(dá)TRPV1的鼻神經(jīng)纖維受到刺激，引起軸突去極化，導(dǎo)致感覺神經(jīng)元放電，釋放促炎介質(zhì)，并產(chǎn)生一系列引起鼻炎癥狀的反射性反應(yīng)。在豚鼠鼻炎模型中SB-705498作為TRPV1離子通道阻滯劑，其抑制辣椒素誘導(dǎo)的三叉神經(jīng)電流，從而阻斷鼻感覺神經(jīng)元的激活，進(jìn)而控制鼻炎癥狀的發(fā)生。因此，TRPV1在鼻感覺神經(jīng)元中的功能性表達(dá)參與到AR的啟動階段，對此進(jìn)行干預(yù)可能對AR的進(jìn)程發(fā)生影響[11]。

尿皮質(zhì)素(UCN)是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)神經(jīng)肽家族的成員。UCN由外周組織中的CRF受體介導(dǎo)充當(dāng)局部表達(dá)的促炎因子并誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒、細(xì)胞因子分泌并增加血管通透性。考慮到其功能作用，UCN及其受體很可能在AR的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。實驗發(fā)現(xiàn)與正常鼻黏膜相比，AR鼻黏膜中UCN和CRF受體的表達(dá)水平增加(在分布于固有層的小血管中和位于黏膜下層的海綿竇血管內(nèi)皮中表達(dá))。這提示UCN及其受體表達(dá)水平的升高可能與黏膜下水腫以及血管通透性增加有關(guān)[12]。

盡管已經(jīng)提出使用速激肽受體拮抗劑可能是AR的有效治療方法，但目前僅僅停留于理論階段并沒有在臨床中應(yīng)用，因此Nabe[13]等人建立了花粉誘導(dǎo)的小鼠AR模型對速激肽受體拮抗劑對AR癥狀的影響進(jìn)行了研究。在致敏后20分鐘到1小時內(nèi)可以檢測到鼻腔灌洗液中P物質(zhì)(SP)和神經(jīng)激肽A(NKA)的水平均增加；在致敏前使用特異性NK1或NK2受體拮抗劑治療后，鼻內(nèi)滴注SP或NKA誘導(dǎo)的鼻高反應(yīng)性(NHR)幾乎完全被NK2受體拮抗劑抑制同時被NK1受體拮抗劑部分抑制。這表明SP以及NKA在致敏早期時即被釋放，主要通過激活NK2受體來介導(dǎo)NHR的發(fā)生，因此NK2受體拮抗劑可能為AR的有效治療途徑；但NK1受體表達(dá)減少也可以改善AR的癥狀[14]。此外，Gawlik等對神經(jīng)肽在過敏反應(yīng)晚期中的作用進(jìn)行研究時觀察到P物質(zhì)和緩激肽出現(xiàn)在塵螨致敏的AR患者4-6 h鼻腔灌洗液中[15]。由此可見，無論是在致敏的早期還是在過敏反應(yīng)的晚期SP等神經(jīng)肽類介質(zhì)均伴隨于AR的整個過程中。

2 神經(jīng)調(diào)控

已知前列腺素D2(PGD2)可以增強組胺誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)從而參與到AR的發(fā)病過程中，但是感覺神經(jīng)介導(dǎo)的前列腺素D2(PGD2)對AR癥狀的影響尚未明確。Nagira等人在豚鼠三叉神經(jīng)節(jié)(TRG)中檢測到PGD2-DP 1受體mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物和組胺H1受體蛋白的表達(dá)，且DP1受體激動劑可以引起組胺誘導(dǎo)的動作電位和去極化數(shù)量顯著增加并降低小直徑神經(jīng)元中的電流閾值。這說明PGD2 -DP1受體途徑通過調(diào)節(jié)鼻內(nèi)感覺神經(jīng)的作用激活各種神經(jīng)源性炎性介質(zhì)，從而加重了AR患者的癥狀[16]。鼻感覺神經(jīng)數(shù)量的增加和特定的表型變化也可能在鼻變態(tài)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，有學(xué)者在特定神經(jīng)元標(biāo)記物的水平上研究了感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)與AR患者鼻敏感性的相關(guān)性。感覺神經(jīng)和交感神經(jīng)的標(biāo)記物神經(jīng)肽P物質(zhì)(SP)和神經(jīng)肽Y在具有免疫反應(yīng)性的上皮、腺體和血管區(qū)域中顯著增加，這可能由于神經(jīng)生長因子(NGF)的大量表達(dá)促進(jìn)了感覺神經(jīng)纖維的生長并增加了其敏感性，使得鼻感覺神經(jīng)的數(shù)目顯著增加并對鼻黏膜內(nèi)神經(jīng)肽類物質(zhì)的水平產(chǎn)生調(diào)控作用，進(jìn)而通過神經(jīng)肽等炎性介質(zhì)影響AR的相關(guān)癥狀。進(jìn)一步深入研究鼻感覺神經(jīng)在AR中的具體作用機制，或許有助于尋找AR新的治療靶點[17]。

另外，通過抑制膽堿能神經(jīng)對AR小鼠Th1和Th2型免疫反應(yīng)之間的影響發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過異丙托溴銨治療的AR小鼠與對照組相比，卵白蛋白血清IgE、鼻黏膜嗜酸性粒細(xì)胞、IL-4、P物質(zhì)以及血管活性腸肽等物質(zhì)均有不同程度的降低(P<0.05)，這說明抑制膽堿能神經(jīng)不僅可以通過抑制副交感神經(jīng)神經(jīng)沖動來緩解AR的癥狀，而且還可以調(diào)節(jié)Th2型細(xì)胞的主要免疫反應(yīng)以及神經(jīng)肽和相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，從而達(dá)到緩解AR癥狀的目的[18]。

3 相關(guān)臨床研究與安全性的考慮

一份臨床研究通過對比射頻熱凝篩前神經(jīng)與鼻后下神經(jīng)和鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服抗組胺藥物治療，發(fā)現(xiàn)阻斷含有大量副交感神經(jīng)纖維的篩前神經(jīng)與鼻后下神經(jīng)可以有效改善臨床癥狀，各項癥狀評分及復(fù)發(fā)率均低于對照組。切斷鼻感覺神經(jīng)與副交感神經(jīng)間的聯(lián)系可以有效地抑制腺體分泌、黏膜充血以及血管滲出，是一種有效的臨床治療治療手段，效果顯著，且通過與藥物治療效果進(jìn)行直觀的比較，可以更好的對治療手段進(jìn)行選擇[19]。

皮質(zhì)類固醇具有抑制神經(jīng)肽釋放、減少神經(jīng)源性炎性介質(zhì)的作用，有相關(guān)臨床試驗對皮質(zhì)類固醇在過敏性鼻結(jié)膜炎中通過可能存在的鼻-眼反射機制引起的結(jié)膜癥狀減輕進(jìn)行了研究，糠酸氟替卡松鼻噴劑有效降低了草花粉過敏患者淚液中的P物質(zhì)水平，同時改善了結(jié)膜癥狀，P物質(zhì)濃度表現(xiàn)出與眼部和鼻部癥狀高度的相關(guān)性[20,21]。另外，通過對AR患者丙酸氟替卡松鼻噴霧劑治療前后鼻腔灌洗液中的神經(jīng)肽水平進(jìn)行測定，證明局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇顯著減少了促炎神經(jīng)肽的釋放、抑制了其在NAL中的水平，降低了AR患者的臨床反應(yīng)并可以改善其臨床癥狀[22]。此外，出于對皮質(zhì)類固醇其安全性的考慮，有研究對糠酸莫米松鼻噴霧劑(MFNS)在治療常年性過敏性鼻炎(PAR)兒童中的功效和長期安全性進(jìn)行了評估。應(yīng)用MFNS治療在6-11歲兒童中耐受良好，具有可忽略的全身癥狀，且沒有抑制HPA軸或眼壓變化的證據(jù)[23]。另一份報告也顯示在12-65歲年齡段間的PAR患者(青少年及老年人)使用糠酸氟替卡松鼻噴劑治療與HPA軸抑制不存在相關(guān)性[24]。

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