丁志剛，王青松，張貴斌

三七總皂苷分期治療對(duì)高血壓性腦出血病人血腫及高敏C反應(yīng)蛋白的影響

丁志剛，王青松，張貴斌

目的 觀察三七總皂苷分期治療對(duì)高血壓性腦出血血腫吸收、高敏C反應(yīng)蛋白表達(dá)的影響，探討三七總皂苷對(duì)神經(jīng)功能缺損的改善及治療腦出血的最佳時(shí)間。方法 將138例小到中量高血壓性腦出血病人分為對(duì)照組、24 h治療組、72 h治療組和7 d治療組。對(duì)照組給予常規(guī)治療，4 h治療組、72 h治療組和7 d治療組分別在發(fā)病24 h、72 h、第7天常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予三七總皂苷治療，于發(fā)病第28天CT測(cè)量腦血腫，檢測(cè)高敏C反應(yīng)蛋白和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估神經(jīng)功能缺損。結(jié)果 4 h治療組、72 h治療組和7 d治療組血腫體積、高敏C反應(yīng)蛋白、NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且24 h治療組低于72 h治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；72 h治療組低于7 d治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 三七總皂苷可以促進(jìn)血腫吸收，降低hs-CRP水平，促進(jìn)神經(jīng)功能缺損恢復(fù)。三七總皂苷治療腦出血早期使用比晚期使用更有利。

高血壓性腦出血；三七總皂苷；腦血腫；高敏C反應(yīng)蛋白；神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分

三七是我國(guó)傳統(tǒng)中藥，臨床運(yùn)用廣泛。三七總皂苷是三七的有效提取成分，在腦出血早期、急性期和恢復(fù)期采用三七治療，多數(shù)研究證明其療效確定。但也報(bào)道急性期使用有血腫擴(kuò)大現(xiàn)象，尤其是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道可加重腦水腫、神經(jīng)功能缺損。所以目前三七總皂苷治療腦出血的最佳時(shí)間并無統(tǒng)一意見，而有關(guān)不同期治療之間療效是否有差異報(bào)道也甚少。另外有研究表明：炎癥反應(yīng)是腦出血后神經(jīng)損傷的重要機(jī)制之一[1]，并且炎癥標(biāo)志物高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive C reaction protein，hs-CRP)和腦出血病情嚴(yán)重程度成正相關(guān)[2-3]。本研究選取高血壓腦出血病人為研究對(duì)象，在腦出血早期、腦水腫期、恢復(fù)期分別給予三七總皂苷治療，通過觀察對(duì)血腫吸收、hs-CRP表達(dá)的影響，探討三七總皂苷促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)及治療腦出血的最佳時(shí)間。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2014年1月—2016年3月收治的經(jīng)頭顱CT檢查證實(shí)為高血壓性腦出血的病人138例，按入院先后順序分為兩組。24 h治療組30例，其中男20例，女10例； 72 h治療組40例，其中男27例，女13例；7 d治療組40例，其中男30例，女10例；對(duì)照組28例，男17例，女11例。入選標(biāo)準(zhǔn)：既往有高血壓病史，為首次發(fā)病，發(fā)病24 h內(nèi)入院；既往無神經(jīng)功能缺損遺留體征；此次腦出血為常見高血壓性腦出血部位，癥狀、體征和出血部位病損致神經(jīng)功能缺損一致。標(biāo)準(zhǔn)：排除因外傷、血管畸形、血液、炎癥疾病等其他病因性腦出血；出血量大于40 mL，需外科手術(shù)治療的病人和腦干出血合并意識(shí)障礙的病人；有感染、嚴(yán)重心肺疾病、血液疾病、腫瘤的病人。兩組病人在年齡、性別及臨床癥狀等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 4組均給予吸氧、絕對(duì)臥床、大便通暢等一般治療。對(duì)照組給予控制血壓、甘露醇降顱壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及后期針灸康復(fù)等對(duì)癥治療。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，24 h治療組、72 h治療組、7 d治療組分別在發(fā)病后24 h、72 h、7 d給予三七總皂苷(商品名：血栓通)300 mg靜脈輸注，每日1次，連續(xù)使用14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血腫體積 4組分別在發(fā)病后24 h、第28天行頭顱CT檢查，測(cè)量血腫體積，血腫體積按多田氏公式：出血量(mL)=π/6×最大血腫層面血腫長(zhǎng)軸(cm)×最大血腫層面血腫短軸(cm)×層面數(shù)。

1.3.2 高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP) 空腹靜脈抽取病人發(fā)病24 h、第28天的血樣本。即刻置入無菌EDTA試管中，離心20 min收集血漿。使用深圳國(guó)賽生物試劑公司生產(chǎn)的檢驗(yàn)試劑盒，用散射比濁法進(jìn)行測(cè)定。

1.3.3 神經(jīng)功能缺損評(píng)價(jià) 由神經(jīng)內(nèi)科?？屏勘碓u(píng)分醫(yī)師分別對(duì)4組病人于發(fā)病24 h、第28天用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估神經(jīng)功能缺損情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血腫體積比較 4組血腫在發(fā)病24 h差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在第28天，24 h治療組、72 h治療組、7 d治療組血腫較對(duì)照組吸收明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；24 h治療組血腫較72 h治療組、7 d治療組血腫明顯吸收，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；72 h治療組血腫較7 d治療組明顯吸收，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。4組在第28天血腫較發(fā)病24 h吸收明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 4組血腫吸收比較(±s) mL

2.2 兩組高敏C反應(yīng)蛋白比較 4組在發(fā)病24 h hs-CRP濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在第28天，24 h治療組、72 h治療組、7 d治療組hs-CRP濃度較對(duì)照組均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；24 h治療組hs-CRP濃度低于72 h治療組、7 d治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；72 h治療組hs-CRP濃度低于7 d治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。4組第28天hs-CRP濃度低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 4組hs-CRP濃度比較(±s) mg/L

2.3 兩組NIHSS評(píng)分比較 4組在發(fā)病24 h后NIIHSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在第28天，24 h治療組、72 h治療組、7 d治療組NIHSS評(píng)分均低于同期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；24 h治療組NIHSS評(píng)分低于同期72 h治療組、7 d治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；72 h治療組評(píng)分低于7 d治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。4組在第28天NIHSS評(píng)分優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 4組NIHSS評(píng)分比較(±s) 分

3 討 論

腦出血起病急，病情變化快，在眾多病因中，高血壓性腦出血占80%以上[4]。多數(shù)病人有遺留癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。腦出血后一方面是血腫機(jī)械壓迫造成腦組織損傷；另一方面是腦出血后腦水腫形成，組織受壓低灌注，造成血腦屏障破壞、凝血酶釋放、炎癥反應(yīng)、免疫損傷、細(xì)胞凋亡等造成腦組織二次損傷[5]，其中炎癥損傷在腦出血神經(jīng)二次損傷中發(fā)揮重要作用。所以腦出血后促進(jìn)血腫吸收，緩解腦水腫及降低炎癥反應(yīng)等二次損傷是治療腦出血的重要途徑。

三七總皂苷治療腦出血，除改善微循環(huán)外，其作用機(jī)制主要有：①加速吞噬細(xì)胞對(duì)血腫分解產(chǎn)物的吞噬和清除，促進(jìn)血腫的吸收[6]；②抑制水通道蛋白-4(aquaporins-4，AQP4)、核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，緩解腦水腫形成[7-9]。另外三七總皂苷可以清除氧自由基，抑制鈣超載，減輕因血腫、腦水腫導(dǎo)致的缺血缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)損傷[10]。然而多數(shù)臨床研究中三七總皂苷治療腦出血的用藥時(shí)間點(diǎn)從發(fā)病后到恢復(fù)期，不盡相同，不同治療時(shí)間點(diǎn)之間療效是否存在差異并未見相關(guān)報(bào)道。

本研究選用小到中量高血壓性腦出血且病情穩(wěn)定的病人為研究對(duì)象，選取在腦出血后24 h、72 h、第7天3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，分別代表腦出血早期、腦水腫期、恢復(fù)期，分別給予三七總皂苷常規(guī)劑量治療，在第28天行頭顱CT查看血腫吸收情況。結(jié)果顯示24 h治療組、72 h治療組、7 d治療組血腫較同期對(duì)照組吸收明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明三七總皂苷有促進(jìn)血腫吸收作用，這和多數(shù)研究結(jié)果一致。同時(shí)觀察到，無論是24 h治療組還是72 h治療組，在治療過程中并未出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損加重等不良反應(yīng)，說明了腦出血急性期運(yùn)用三七總皂苷治療的安全性。另外觀察到，在發(fā)病第28天，24 h治療組較72 h治療組血腫吸收明顯，72 h治療組血腫吸收較7 d治療組明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這種組間階梯式差異提示對(duì)于病情穩(wěn)定腦出血病人，三七總皂苷應(yīng)盡早使用，有利于血腫吸收。

腦出血后血腫周圍組織存在炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)促進(jìn)腦水腫形成，而腦水腫又是腦出血后腦損傷的重要環(huán)節(jié)，故炎癥反應(yīng)是腦出血急性期神經(jīng)元損傷的重要原因。高敏C反應(yīng)蛋白作為炎癥標(biāo)志物，是機(jī)體在應(yīng)激情況下由肝細(xì)胞產(chǎn)生一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可以作為人體急性炎癥或重大組織損傷的標(biāo)志物。研究表明hs-CRP不僅和腦出血病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；而且和腦水腫嚴(yán)重程度有關(guān)[11]；并且和腦出血預(yù)后相關(guān)，即hs-CRP高者提示可能預(yù)后不佳[12]。故通過監(jiān)測(cè)hs-CRP變化，可以判斷腦出血預(yù)后，同時(shí)干預(yù)hs-CRP可以作為藥物治療腦出血的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示：腦出血后24 h機(jī)體hs-CRP的濃度較正常水平明顯升高，說明hs-CRP參與了腦出血后的炎癥損傷過程。第28天，24 h治療組、72 h治療組、7 d治療組hs-CRP的濃度較同期對(duì)照明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明三七總皂苷可有明顯降低hs-CRP以的作用，進(jìn)而可以推斷三七總皂苷有抑制炎癥反應(yīng)的作用，這可能是三七治療腦出血的重要機(jī)制之一。24 h治療組hs-CRP濃度低于72 h治療組；72 h治療組低于7 d治療組；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而24 h治療組和7 d治療組比較，hs-CRP濃度降低程度更為顯著(P<0.05)。提示腦出血早期使用三七總皂苷治療更有助于早期降低hs-CRP水平。進(jìn)一步推斷早期使用三七總皂苷治療腦出血可以較早地抑制炎癥反應(yīng)，從而可以避免神經(jīng)二次損傷，更有利于后期神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)。

對(duì)各組進(jìn)行神經(jīng)功能缺損NIHSS評(píng)分時(shí)，在第28天，24 h治療組、72 h治療組、7 d治療組NIHSS評(píng)分均低于同期對(duì)照組，24 h治療組評(píng)分優(yōu)于72 h治療組，72 h治療組NIHSS評(píng)分低于7 d治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NIHSS評(píng)分變化趨勢(shì)和血腫吸收、hs-CRP濃度降低趨勢(shì)均一致，再次印證了三七總皂苷有效地促進(jìn)血腫吸收、降低hs-CRP而改善神經(jīng)功能缺損的確切療效，同時(shí)也提示早期使用比晚期使用更為有利。24 h治療組NIHSS評(píng)分優(yōu)于72 h治療組，分析其原因考慮較早地使用三七治療，較早地促進(jìn)了血腫吸收，減輕血腫機(jī)械壓迫。另外，眾所周知，腦出血后腦水腫是一個(gè)逐漸形成的過程，發(fā)病72 h后正是腦水腫高峰期，而三七總皂苷有緩解腦水腫形成的作用，故24 h治療組早期三七總皂苷的干預(yù)，緩解了后期腦水腫的形成，改善了血腫周圍缺血半暗帶的神經(jīng)微環(huán)境，避免了神經(jīng)二次損傷，為神經(jīng)修復(fù)創(chuàng)造了條件。

綜上所述，本研究結(jié)果證明：三七總皂苷有促進(jìn)血腫吸收及降低hs-CRP水平，抑制炎癥反應(yīng)而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。同時(shí)提示，對(duì)于病情穩(wěn)定的腦出血病人，三七總皂苷早期使用(腦出血24 h后)比晚期使用，這種作用可能更為顯著。

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(本文編輯郭懷印)

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)醫(yī)院(湖北襄陽(yáng)，441000)，E-mail：wangzhigang1500@163.com

信息：丁志剛，王青松，張貴斌.三七總皂苷分期治療對(duì)高血壓性腦出血病人血腫及高敏C反應(yīng)蛋白的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(13)：1631-1633.

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