柯來順 江華 屈秀秀 盧武生

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基因突變致散發(fā)型腓骨肌萎縮癥并2型糖尿病1例

柯來順 江華 屈秀秀 盧武生

腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth，CMT)是神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性周圍神經(jīng)病最常見的類型，患病率約為1/2500；其遺傳方式主要是常染色體顯性遺傳、常染色體隱形、X連鎖傳及散發(fā)性；主要臨床表現(xiàn)為進行性對稱性遠端肌無力和肌萎縮、腱反射減弱或消失、遠端感覺減退。迄今為止，CMT的分子遺傳學(xué)分型大致分為5型: CMT1、CMT2、CMT4、CMTX及DI-CMT，且每類又分諸多亞型。多篇文獻報道，PMP22及Mfn2基因突變與家系中CMT并2型糖尿發(fā)病密切相關(guān)，而散發(fā)型病例卻少有報道。因此，本研究報道近期收治的1例PMP22及Mfn2基因突變致CMT1A并2型糖尿病患者，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。

1 病 例

患者，男，27歲，10歲開始出現(xiàn)雙下肢乏力，上樓梯困難，雙下肢逐漸變細；此后四肢乏力加重，行走易跌倒。近4月出現(xiàn)四肢遠端肌肉萎縮及無力明顯加重，站立行走困難。查體：智能正常，跨閾步態(tài)，雙手大小魚際輕度萎縮，雙大腿中下1/3交界處以下肌肉萎縮明顯變細，呈“鶴腿狀”，并伴“弓形足”(圖1)，四肢肌張力降低，雙上肢肌力近端5級，遠端4級，雙下肢肌力近端3級，遠端0級，雙足背曲、跖屈不能，四肢手套襪套樣痛覺減退，雙足位置覺、振動覺減退或消失。實驗室檢查：空腹血糖8.7 mmol/L，餐后2 h血糖15.0 mmol/L，C-肽10.45 ng/mL，胰島素23.5 uU/mL，糖化血紅蛋白57 mmol/L。肌電圖檢查：周圍神經(jīng)重度損害，累及運動纖維為主，傳導(dǎo)速度明顯減慢。腓腸神經(jīng)活檢：脫髓鞘型周圍神經(jīng)損害(圖2)?；驒z測：取外周靜脈血4 mL,采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、基因測序、多重連接探針擴增技術(shù)共檢測到PMP22基因外顯子1～5雜合重復(fù)和MFN2基因的3個單核苷酸多態(tài)性位點(圖3)。

2 討 論

患者兒童起病，表現(xiàn)為慢性進行性、對稱性肢體遠端肌肉無力和萎縮，弓形足、“鶴腿”，PMP22基因雜合重復(fù)，腓腸神經(jīng)活檢以脫髓鞘病變?yōu)橹鳎\斷CMT1A型。另空腹血糖8.7 mmol/L，餐后2 h血糖15 mmol/L，C-肽10.45×10-3mg/mL，胰島素23.5 uU/mL，糖化血紅蛋白57 mmol/L，既往無糖尿病及酮癥酸中毒病史，符合2型糖尿病亞型青春期糖尿病。此類型糖尿病為常染色體顯性遺傳，且母親患有2型糖尿病，考慮其糖尿病與遺傳有關(guān)。但其父親及2個哥哥均未發(fā)現(xiàn)CMT或糖尿病。因此，該患者為散發(fā)型CMT1A型并青春期糖尿病。

圖1 大腿中下1/3交界處以下肌肉萎縮明顯變細,呈“鶴腿狀”,并伴“弓形足”

圖2 腓腸神經(jīng)病理檢查提示有髓神經(jīng)纖維減少,髓鞘異常,形成“洋蔥頭”樣結(jié)構(gòu)

CMT是一種最常見的周圍性基因遺傳病，其主要發(fā)病機制為基因突變影響髓鞘的細胞骨架形成、細胞膜信息傳遞功能、軸索轉(zhuǎn)運和線粒體的代謝等功能。90%以上的CMT由PMP22、GJB1、MPZ、Mfn2這4種基因突變引起，CMT1型約占CMT總數(shù)50%，其中以PMP22基因大片段串聯(lián)重復(fù)突變所致CMT1A型最常見，約占CMT1型的70%。MFN2基因突變導(dǎo)致CMT2類型。檢索數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)PMP22基因的雜合重復(fù)為CMT1A型的致病性突變位點，而Mfn2基因

圖3 A為PMP22基因外顯子1～5雜合重復(fù),B、C、D為Mfn2基因的3個單核苷酸多態(tài)性位點

的多態(tài)性位點不具致病性。文獻報道PMP22及Mfn2基因突變在CMT伴糖尿病的發(fā)病中具有重要意義。

PMP22由周圍神經(jīng)的Schwann細胞表達的跨膜蛋白，除作為髓鞘結(jié)構(gòu)蛋白外，尚參與調(diào)節(jié)Schwann細胞增殖、分化和凋亡。過度表達的PMP22不能進行正常的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移而聚集在Golgi復(fù)合體中，由此阻礙Schwann細胞中Golgi功能，影響Schwann細胞的正常增生和分化，從而使得髓鞘不穩(wěn)定和缺失；也可能由于PMP22與髓鞘蛋白組成一個復(fù)合體以保持髓鞘的穩(wěn)定，在CMT1患者中PMP22/MPZ的比例升高，破壞了髓鞘的穩(wěn)定性。本例CMT1A型并2型糖尿病患者基因檢測發(fā)現(xiàn)PMP22基因外顯子1～5雜合重復(fù)，與2006年土耳其家系報道的PMP22突變致CMT伴糖尿病相符。

近期Yanhong Ding等研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病、肥胖癥和神經(jīng)變性疾病中均出現(xiàn)Mfn2基因突變。Mfn2是線粒體外膜蛋白之一，調(diào)節(jié)線粒體的融合，并使其保持融合/裂解動態(tài)平衡。Mfn2基因突變可阻礙線粒體融合，干擾了線粒體鈣穩(wěn)態(tài)，并可通過阻礙細胞自噬和線粒體代謝來抑制細胞增殖，從而影響細胞生物過程的多種功能。國內(nèi)文獻報道，在2型糖尿病患者中Mfn2表達與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)呈負(fù)相關(guān)，與胰島素敏感性呈正相關(guān)。本例患者存在PMP22基因及Mfn2基因突變，與上述研究相符。

多數(shù)文獻報道PMP22、Mfn2基因突變與家系CMT合并2型糖尿病發(fā)病具有相關(guān)性。本病例為散發(fā)病例，也發(fā)現(xiàn)PMP22及Mfn2基因突變,故推測PMP22基因及Mfn2基因突變在散發(fā)型CMT1A型并2型糖尿病的發(fā)病中具有重要意義，其具體發(fā)病機制有待于進一步研究。

(2016-09-08收稿)

363000 福建省漳州市解放軍第一七五醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[柯來順 江華 屈秀秀 盧武生(通信作者)]

R746.4

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1007-0478(2017)03-0257-02

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.025