沈明強(qiáng) 吳冠會(huì) 董曉峰 馮紅選

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急性腦梗死聯(lián)合抗栓治療的療效分析

沈明強(qiáng) 吳冠會(huì) 董曉峰 馮紅選

目的 評(píng)價(jià)急性腦梗死聯(lián)合抗栓治療的療效。方法 收集2014年1月～2015年10月本院神經(jīng)內(nèi)科收治急性腦梗死病例227例，發(fā)病48 h內(nèi)；使用阿司匹林治療的患者48例為阿司匹林組；早期使用阿加曲班的患者72例為阿加曲班組；早期聯(lián)合使用阿加曲班和阿司匹林的患者107例為聯(lián)合組；3組均采用他汀類藥物調(diào)脂、血壓血糖控制等治療；阿加曲班注射液使用方法為首日和次日以60 mg劑量+生理鹽水500 mL于24 h內(nèi)滴完，自第3 d起用藥劑量調(diào)整為10 mg+生理鹽水250 mL分早晚2次滴注，每次于3 h內(nèi)滴完,連續(xù)5 d；使用NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分對(duì)兩組患者在治療前、疾病高峰時(shí)、14 d、6月進(jìn)行評(píng)定，比較3組療效。結(jié)果 阿司匹林組、阿加曲班組和聯(lián)合組入院基線資料比較，性別構(gòu)成、年齡、入院血壓、入院血糖、LDL-C、入院初始NIHSS評(píng)分比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。3組患者14 d時(shí)NIHSS評(píng)分較峰值NIHSS評(píng)分均有顯著下降；3組NIHSS評(píng)分改善度有顯著差異，聯(lián)合組顯著大于其余2組，而阿司匹林組和阿加曲班組比較無明顯差異(F=15.379，P<0.05)；3組患者病程6月時(shí)mRS比較聯(lián)合組要顯著低于阿司匹林組，其余組間比較無明顯差異(F=2.376，P>0.05)。結(jié)論 急性腦梗死患者阿加曲班抗凝治療有效，聯(lián)合抗栓治療顯示具有更好的效果和預(yù)后。

腦梗死 阿加曲班 抗凝治療 聯(lián)合抗栓治療 預(yù)后

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科臨床的常見疾病，對(duì)發(fā)病4.5 h以后的患者早期應(yīng)用阿司匹林抗血小板聚集治療是目前世界公認(rèn)的治療方法。阿加曲班作為一種新型的直接凝血酶抑制劑，2005年在我國獲準(zhǔn)用于發(fā)病48 h內(nèi)缺血性腦卒中的治療。本研究通過近2年的對(duì)照研究，比較阿加曲班抗凝與阿司匹林抗血小板聚集及聯(lián)合兩藥治療的效果。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月～2015年10月在本院住院治療的急性腦梗死患者227例，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2010年中國急性缺血性腦卒中診療指南制定的缺血性腦血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]； (2)發(fā)病48 h以內(nèi)，4分≤NIHSS評(píng)分<25分；(3)頭顱CT或MRI證實(shí)并除外腦出血；(4)首次腦卒中或既往腦卒中未遺留明顯后遺癥；(5)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全及血液系統(tǒng)疾?。?2)難以控制的高血壓病，血壓>180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(3)實(shí)驗(yàn)室檢查提示凝血功能異常；(4)3個(gè)月之內(nèi)有腦出血病史；(5)任何近期(30 d內(nèi))活動(dòng)性出血；(6)近2周內(nèi)接受過大手術(shù)；(7)精神疾病、癡呆患者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。治療前2組患者在性別、年齡、危險(xiǎn)因素、入院時(shí)神經(jīng)功能缺損程度等方面均無明顯差異(P<0.05)，具有可比性(表1)。

1.2 治療分組、給藥方法及療程

按治療藥物不同分組，使用阿司匹林治療的患者48例為阿司匹林組，早期使用阿加曲班的患者72例為阿加曲班組, 早期聯(lián)合使用阿加曲班和阿司匹林的患者107例為聯(lián)合組。3組均采用他汀類藥物調(diào)脂、血壓血糖控制等治療。阿加曲班注射液使用方法為首日和次日以60 mg劑量+生理鹽水500 mL于24 h內(nèi)滴完，自第3 d起用藥劑量調(diào)整為10 mg+生理鹽水250 mL分早晚2次滴注，每次于3 h內(nèi)滴完,連續(xù)5 d。

1.3 神經(jīng)功能缺損評(píng)定及近期遠(yuǎn)期預(yù)后判斷

采用NIHSS量表每天評(píng)估患者神經(jīng)功能障礙程度，記錄3組入院時(shí)、疾病峰值時(shí)、病程14 dNIHSS評(píng)分。采取病程14 d時(shí)從峰值回落的程度作為近期治療神經(jīng)功能缺損恢復(fù)的評(píng)價(jià)指標(biāo)；治療6月后電話隨訪患者，采用mRS評(píng)分進(jìn)行綜合生活能力評(píng)估，評(píng)價(jià)患者遠(yuǎn)期預(yù)后。疾病峰值是指患者神經(jīng)功能缺損程度最嚴(yán)重的節(jié)點(diǎn)，NIHSS較入院時(shí)增高，提示有疾病進(jìn)展。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13．0軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，3組均數(shù)比較應(yīng)用方差分析，多重組間比較采用q檢驗(yàn)，率的比較用χ2檢驗(yàn)。P<0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

阿司匹林組、阿加曲班組和聯(lián)合組入院基線資料比較，3組患者年齡、性別、入院血壓、血糖、LDL-C、入院NIHSS評(píng)分均無明顯差異(P>0.05)(表1)。病程中病情進(jìn)展變化，3組患者峰值NIHSS水平均有上升，但無顯著差異(P>0.05)；采取病程14 d時(shí)NIHSS評(píng)分從峰值回落的程度作為近期治療神經(jīng)功能缺損恢復(fù)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，14 d時(shí)NIHSS評(píng)分較峰值NIHSS比較均有顯著下降(P<0.05)；3組NIHSS評(píng)分改善度有顯著差異(P<0.05)，聯(lián)合組顯著大于其余2組(P<0.05)，而阿司匹林組和阿加曲班組無明顯差異(P>0.05)。3組患者病程6月時(shí)mRS比較，聯(lián)合組要顯著低于阿司匹林組(P<0.05)，其余組間比較無明顯差異(P>0.05)(表2)。

3 討 論

急性缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，早期的正確診治對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。溶栓時(shí)間窗外抗血小板聚集治療是急性缺血性腦卒中治療的基石，眾多研究證實(shí)阿司匹林在腦梗死一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的確切療效[2]。但在臨床實(shí)踐中常有一大部分患者病情持續(xù)進(jìn)展，除外合并感染發(fā)熱、高血糖、電解質(zhì)紊亂等因素，其原因可能是低灌注、腦水腫、血栓延展或再梗死[3]。理論上抗凝治療能抑制斑塊破損處組織因子激活的外源性凝血途徑，阻止血栓性事件的再發(fā)[4]。但普通肝素抗凝治療由于其增加顱內(nèi)出血并發(fā)癥并不為指南推薦，低分子肝素抗凝治療被TOAST研究、HAEST研究、TAIST研究證實(shí)不能改善腦梗死患者3月或6月的結(jié)局[5]。阿加曲班是一種新型的直接凝血酶抑制劑，具有起效快、作用時(shí)間短、出血傾向小、無免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，它能夠有選擇地、可逆地與凝血酶催化活性位點(diǎn)結(jié)合，不依賴體內(nèi)抗凝血酶水平，直接抑制凝血酶[6-7]。用其治療急性腦梗死的研究在國內(nèi)外逐漸被報(bào)道。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在局灶性腦缺血模型中凝血酶介導(dǎo)了嚴(yán)重的血管源性損傷，促進(jìn)微血管血栓形成，凝血酶抑制劑可以部分減輕這種損傷，改善預(yù)后[8-10]。有國外臨床報(bào)道，對(duì)于延遲就診發(fā)病時(shí)間>24 h腦梗死患者，大劑量的阿加曲班治療是一種有效的治療方法[11]。有薈萃分析，在兩項(xiàng)阿加曲班前瞻性研究中阿加曲班抗凝治療能顯著減少腦梗死再發(fā)率，降低腦梗死相關(guān)的病死率，但并沒有增加顱內(nèi)出血[12]。國內(nèi)天津的任麗、吳偉等[13]研究表明阿加曲班可能改善進(jìn)展性腦梗死患者預(yù)后、減輕殘疾，具有較高的安全性。本研究根據(jù)臨床實(shí)際需求，探討腦梗死急性期阿司匹林抗血小板聚集治療、阿加曲班抗凝治療及早期阿司匹林和阿加曲班合用聯(lián)合抗栓治療的療效。理論上聯(lián)合抗栓治療既能控制白色血栓的形成，又能抑制紅色血栓的發(fā)展，將能更有效地阻止血栓性事件的發(fā)生。擔(dān)心抗凝治療和抗血小板聚集治療合用的風(fēng)險(xiǎn)是正常的，近期的各類指南也未作推薦，但在臨床應(yīng)用上早有聯(lián)合抗栓的先例。國外學(xué)者有阿加曲班聯(lián)合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑用于急性心?；颊吖诿}介入治療時(shí)的研究，顯示出足夠的抗凝效果，認(rèn)為抗凝劑可阻止動(dòng)脈損傷部位血栓形成，特別是撕裂的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及剝脫的血管內(nèi)膜的部位，并未增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[14]。南京高志強(qiáng)、張鵬等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死聯(lián)合抗栓的早期治療效果優(yōu)于單純的抗血小板聚集治療，能阻止腦梗死急性期的病情進(jìn)展，未增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。北京李靜、張薇薇等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者應(yīng)用阿加曲班抗凝治療時(shí)血小板計(jì)數(shù)未有影響，二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率反而是增加的，這讓我們思考抗凝治療時(shí)抗血小板聚集治療的禁忌是否還是強(qiáng)烈，這就需要更多的臨床研究來進(jìn)行驗(yàn)證。

表1 3組患者基線資料比較

表2 3組患者治療前后NIHSS、mRS評(píng)分比較

注：與峰值NIHSS比較，*P<0.05；與阿司匹林組及阿加曲班組比較，△P<0.05；與阿司匹林組比較，▲P<0.05

本研究依據(jù)NIHSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)選擇了病情為中度的腦梗死患者，研究結(jié)果顯示3組患者治療后14 d時(shí)NIHSS評(píng)分較峰值NIHSS比較均有顯著下降；3組NIHSS評(píng)分改善度有顯著差異，且聯(lián)合組顯著大于其余2組，而阿司匹林組和阿加曲班組無明顯差異。病程6月時(shí)3組mRS評(píng)分行組間比較，聯(lián)合組要顯著低于阿司匹林組，其余組間比較無明顯差異。這表明3組不同治療方法的腦梗死患者均有良好的治療效果，其中早期聯(lián)合抗栓治療在改善神經(jīng)功能缺損方面起效更快，療效更顯著，在病程6月時(shí)能夠明顯提高患者的日常生活能力，減少致殘，預(yù)后相對(duì)較好。

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(2016-09-19收稿)

The clinical study on the efficacy of combined antithrombotic therapy of acute cerebral infarction

Shen Mingqiang,Wu Guanhui,Dong Xiaofeng,et al.

Department Of Neurology, Suzhou Hospital Affiliated Nanjing Medical University,Suzhou 215002

Objective To evaluate the efficacy of combined antithrombotic therapy of acute cerebral infarction.Methods 227 patients with acute cerebral infarction were collected within 48 hours after onset from January 2014 to October 2015, the patients were divided into the aspirin group(the aspirin therapy,48 cases), the argatroban group(the argatroban therapy, 72 cases), the combined antithrombotic group(the argatroban and aspirin therapy, 107 cases). Three groups were treated by the basic therapy such as stains lipid lowing , blood pressure and blood sugar controlling.the argatroban group and combined antithrombotic group were treated with venous argatroban in 1stweek. It was 60 mg/d within the first 2 days and 24 h continuous drip .From the beginning of the 3rdday, the dosage was changed to 10 mg each time, twice a day for 5 days.The degree of neurological deficit was compared by the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) Scoring and the rehabilitation condition was evaluated by modified Rankin Scale (mRS) scoring among 3 groups before treatment, at the peak time of disease course and 14 d, 6 months after treatment respectively.Results There was no significant difference in sex composition, age, blood pressure, blood glucose, LDL-C, admission NIHSS score among three groups. 14d NIHSS score of each group was significantly lower than that at the peak time of disease course. There were significant differences at the degree of improvement in NIHSS scores among the three groups. NIHSS score improvement was significantly higher in the combined antithrombotic group than those in the other two groups, while there was no difference between the aspirin group and the argatroban group (F=15.379,P<0.05). mRS score was significantly lower in the combined antithrombotic group 6 months after treatment than that in the aspirin group, while there was no difference among the other groups (F=2.376,P>0.05).Conclusion Argatroban anticoagulant treatment is effective on the patients with acute cerebral infarction within 48 hours after onset.The combined antithrombotic treatment showed better effect and prognosis.

Cerebral infarction Argatroban Injection Anticoagulation therapy Combined antithrombotic therapy Prognosis

215002 蘇州，南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

R743.32

A

1007-0478(2017)03-0223-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.013