劉曉寧 孔德明 肖繼龍 李碩 鞠陽

1. 冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院邯鄲院區(qū)骨一科，河北 邯鄲 056200 2. 河北省胸科醫(yī)院急診科，河北 石家莊 050041 3. 冀中能源峰峰集團(tuán)總醫(yī)院心內(nèi)科，河北 邯鄲 056200

他汀類藥物是降脂藥物，是競(jìng)爭(zhēng)性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶的抑制劑，具有降低膽固醇生物合成、血清膽固醇濃度的作用。目前臨床上主要應(yīng)用于血脂代謝異常的治療。1999年，Mundy[1]發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以增強(qiáng)BMP-2啟動(dòng)子活性，具有較強(qiáng)的促進(jìn)骨形成的作用。雖然辛伐他汀不是最新一代的他汀類藥物，但是卻是作為潛在的促骨形成藥物成為骨組織工程學(xué)研究熱點(diǎn)。

本研究通過對(duì)98名橈骨遠(yuǎn)端骨折老年女性術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度檢測(cè)，并依據(jù)術(shù)后是否口服辛伐他汀治療其他內(nèi)科疾患分為辛伐他汀組及對(duì)照組，探討辛伐他汀是否可以影響患者橈骨遠(yuǎn)端骨密度。

1 材料和方法

1.1 一般資料

本研究對(duì)象為98名于本院就診的橈骨遠(yuǎn)端骨折老年女性，這些患者患有需要應(yīng)用辛伐他汀治療的血脂代謝異常、冠心病等內(nèi)科疾患，但術(shù)前未發(fā)現(xiàn)或未應(yīng)用辛伐他汀治療，年齡55～78歲，平均年齡66.0±10.3歲。排除患有可能影響骨密度疾病，如：嚴(yán)重的肝腎疾患、甲狀腺疾患、內(nèi)分泌疾患、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。并且對(duì)研究對(duì)象隨訪觀察期間不曾應(yīng)用降鈣素、雙膦酸鹽類或激素類等治療骨質(zhì)疏松的藥物。

1.2 方法

本調(diào)查采用韓國Osteosys EXA-3000骨密度儀，檢查患者健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度，并記錄研究對(duì)象術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月骨密度水平。所有研究對(duì)象術(shù)后按照病情原則建議口服辛伐他汀治療其他內(nèi)科疾患，給予辛伐他汀20 mg/d治療，依據(jù)是否服用辛伐他汀分為辛伐他汀組和對(duì)照組。按照世界衛(wèi)生組織根據(jù)骨密度水平對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的分級(jí)方式，分為骨質(zhì)正常(T>-1SD)，骨質(zhì)減少(-2.5SD≤T≤-1SD)，骨質(zhì)疏松(T<-2.5SD)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨折愈合標(biāo)準(zhǔn)判斷療效：①局部無壓痛，無縱向扣擊痛；②局部無異?；顒?dòng)；③X線片顯示骨折線模糊，有連續(xù)性骨痂通過骨折線；④功能測(cè)定：在解除外固定情況下，能平舉1 kg重物達(dá)1 min。⑤并發(fā)癥：觀察有無切口感染、血管神經(jīng)損傷、接骨板松動(dòng)斷裂、骨折復(fù)位丟失等并發(fā)癥及肢體長度、關(guān)節(jié)功能變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度為定量資料，采用t檢驗(yàn)，同時(shí)統(tǒng)計(jì)各組區(qū)分為骨質(zhì)正常、骨量減少、骨質(zhì)疏松的各類例數(shù)，采用χ2檢驗(yàn)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

辛伐他汀治療前血脂(TC、LDL-C)水平為7.66±0.64mmol/L、3.55±0.83 mmol/L，治療3月后血脂(TC、LDL-C)水平為5.21±0.74 mmol/L、2.37±0.65 mmol/L，與治療前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

治療前辛伐他汀組骨質(zhì)正常、骨量減少、骨質(zhì)疏松例數(shù)分別為：10、33、23，健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度為293.9± 59.2 mg/cm2，對(duì)照組骨質(zhì)正常、骨量減少、骨質(zhì)疏松例數(shù)分別為：8、19、15，健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度為295.3± 65.7 mg/cm2。治療3個(gè)月后辛伐他汀組骨質(zhì)正常、骨量減少、骨質(zhì)疏松例數(shù)分別為：9、36、25，健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度為311.4± 50.7 mg/cm2，53例骨折愈合，骨折愈合欠佳例數(shù)為3人；對(duì)照組骨質(zhì)正常、骨量減少、骨質(zhì)疏松例數(shù)分別為：8、20、14，健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度為300.9± 55.3 mg/cm2，37例骨折愈合，骨折愈合欠佳例數(shù)為5人。

治療前辛伐他汀組健與對(duì)照組健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療3個(gè)月后辛伐他汀組健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度與治療前骨密度相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度為300.9± 55.3 mg/cm2，橈骨遠(yuǎn)端骨密度均值增高，與本組初始時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與辛伐他汀組差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。通過卡方檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)辛伐他汀組與對(duì)照組相比骨折愈合例數(shù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，辛伐他汀可以促進(jìn)骨折愈合；分析兩組間治療前后骨質(zhì)正常、骨量減少、骨質(zhì)疏松例數(shù)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，辛伐他汀不影響骨質(zhì)疏松患病率。

表1 辛伐他汀治療組前后血脂(TC、LDL-C)水平、骨密度Table 1 The levels of TC, LDL-C, and BMD before and after simvastatin treatment

注：辛伐他汀組治療前與治療后相比，*P<0.05

表2 治療前后辛伐他汀治療組與對(duì)照組健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端骨密度Table 2 BMD of the health side of distal radius in simvastatin group and control group before and after the treatment

注：辛伐他汀組治療前與治療后相比，*P<0.05

表3 治療前后辛伐他汀組與對(duì)照組橈骨骨折愈合情況Table 3 The fracture healing in simvastatin group and control group before and after the treatment

表4 辛伐他汀組與對(duì)照組治療前后骨質(zhì)正常、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松人數(shù)Table 4 The number of people with normal bone mass, bone loss, and osteoporosis in simvastatin group and control group before and after the treatment

3 討論

橈骨遠(yuǎn)端骨折是臨床上最常見的骨折，好發(fā)于老年女性，可能與老年女性骨質(zhì)疏松有關(guān)。骨質(zhì)疏松導(dǎo)致全身骨量明顯減少，骨密度下降、骨小梁變稀、骨皮 質(zhì)變薄，骨骼的脆性增加，輕微的外傷即會(huì)導(dǎo)致骨折的發(fā)生。骨質(zhì)疏松性骨折的好發(fā)部位有脊柱、髖部、橈骨遠(yuǎn)端等部位。橈骨遠(yuǎn)端骨折占中老年骨質(zhì)疏松性骨折的26.3%，僅次于脊柱和髖部骨折。血脂代謝異常、心血管疾患與骨質(zhì)疏松癥在臨床上常常并發(fā)，因?yàn)闊o明顯臨床癥狀，而常常被忽略。Yamaguchi 等[2]通過對(duì)絕經(jīng)后婦女血脂水平與骨量研究分析后認(rèn)為絕經(jīng)后婦女血脂水平與骨量以及骨脆性密切相關(guān)。Masse等[3]通過對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女罹患骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素是共存的。辛伐他汀在臨床中主要用于治療血脂代謝異常，降低膽固醇的作用，還有改善內(nèi)皮功能，增加NO的生物活性，穩(wěn)定動(dòng)脈硬化癍塊等作用。1999年Mundy等[1]發(fā)現(xiàn)辛伐他汀具有影響骨代謝的作用，主要是通過BMP2途徑促進(jìn)骨形成。

本研究選擇了98名于本院就診的橈骨遠(yuǎn)端骨折老年女性，這些患者患有需要應(yīng)用辛伐他汀治療的血脂代謝異常、冠心病等內(nèi)科疾患，但術(shù)前未發(fā)現(xiàn)或未應(yīng)用辛伐他汀治療的患者。分析相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)口服3個(gè)月辛伐他汀(20mg/d)后血脂水平可以獲得有效控制，橈骨遠(yuǎn)端骨密度均值增高，與初始時(shí)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組患者拒絕應(yīng)用辛伐他汀，橈骨遠(yuǎn)端骨密度均值增高，與初始時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。橈骨遠(yuǎn)端骨折老年女性應(yīng)用辛伐他汀(20mg/d)可以改善橈骨遠(yuǎn)端骨密度、促進(jìn)骨折愈合。

目前在體外實(shí)驗(yàn)[1,4,5-21]，基本肯定了辛伐他汀通過BMP-2途徑促進(jìn)細(xì)胞的成骨分化、通過TGFβ/Smad3、RANK途徑抑制破骨細(xì)胞功能。但是動(dòng)物試驗(yàn)[7-15,17,18]仍有爭(zhēng)論。有研究者在動(dòng)物試驗(yàn)[1,4]中發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠促進(jìn)OVX大鼠骨形成、增加骨密度。但是也有研究[23,24]發(fā)現(xiàn)辛伐他汀不能阻止OVX大鼠的骨量丟失最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。目前將辛伐他汀局部注射、包埋、加入填充物[5,9-12]成為新的研究方向，通過研究發(fā)現(xiàn)可以這種方式可以有效的促進(jìn)骨形成、加速骨折愈合、加速骨缺損修復(fù)。或許辛伐他汀直接作用于細(xì)胞時(shí)更能誘導(dǎo)細(xì)胞的成骨潛能。

在臨床研究中，對(duì)于辛伐他汀是否具有促骨形成、增加骨密度的研究[22-26]主要集中于大樣本的回顧性分析以及對(duì)影響骨代謝的血清學(xué)指標(biāo)以及骨密度的檢測(cè)分析。Montagnani[23]和Tikiz[24]通過對(duì)絕經(jīng)后女性研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠提高骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣蛋白等促骨代謝因子表達(dá)水平，對(duì)于骨吸收代謝的相關(guān)指標(biāo)無影響，Rejnmark[25]、Rosenson[26]研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以抑制骨轉(zhuǎn)換率。Lupattelli[22]、Montagnani[23]認(rèn)為辛伐他汀可以提高絕經(jīng)后婦女的椎體、髖部骨密度。但是Tikiz[24]通過 12個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用辛伐他汀20 mg/d治療伴脂代謝異常的絕經(jīng)后婦女椎體、髖部骨密度變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在本研究中，觀察對(duì)象應(yīng)用辛伐他汀(20 mg/d)治療3個(gè)月后健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端骨密度變化顯著。這些研究表明辛伐他汀可以影響骨代謝，但是具體機(jī)制仍不明確，影響骨代謝的相關(guān)因素需要進(jìn)一步研究，如治療時(shí)間、治療劑量等。

辛伐他汀是一種降血脂的藥物，首次發(fā)現(xiàn)其對(duì)骨代謝的作用是在1999年。盡管一些體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)骨質(zhì)疏松和骨折愈合具有一定作用，然而其作用仍存在爭(zhēng)議。由于這個(gè)原因，辛伐他汀尚未成為臨床試驗(yàn)的研究重點(diǎn)。辛伐他汀對(duì)骨代謝的作用機(jī)制，以及評(píng)估其對(duì)骨質(zhì)疏松癥和骨折修復(fù)的作用，目前仍專注于在體內(nèi)的研究，主要的研究思路可以分為：辛伐他汀是否能有效治療骨質(zhì)疏松及骨折修復(fù)，以及辛伐他汀可能的作用途徑。辛伐他汀通過增加誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的活性與分化，并且抑制其凋亡。它同樣可以減少破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性及其分化。爭(zhēng)議的焦點(diǎn)在于體內(nèi)研究的給藥途徑、劑量差異、劑量和載體類型。局部給藥促進(jìn)骨折愈合更有利。然而全身給藥似乎是更有效預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的選擇。