孟健 葛軍* 張克勤 俞春芳 徐凌 顧慶 賈維娜 房靜嫻 胡雪 李靜怡

1. 上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200438 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200065

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)均是全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的健康衛(wèi)生問題。OP患者在全世界已達(dá)2億人，是中老年人致殘致死的重要原因。糖尿病不僅和OP有共同的發(fā)病基礎(chǔ)，也是OP和骨折的重要危險(xiǎn)因素之一[1]。女性糖尿病患者的骨質(zhì)疏松問題已受到廣泛關(guān)注，而國內(nèi)外關(guān)于男性2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的研究相對較少。男性糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率雖低于絕經(jīng)后女性，但其病情更嚴(yán)重，致死率明顯高于女性[2]。糖尿病引起骨代謝異常的機(jī)制尚不完全清楚，可能的因素有胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、維生素D代謝異常等[3-4]。C肽(C peptide，CP)水平與糖尿病患者骨代謝的報(bào)道較少。本研究主要探討男性2型糖尿病患者骨密度(bone mineral density，BMD)及骨代謝生化指標(biāo)的變化，并分析其與C肽水平的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

糖尿病組：選取2014年1月至2015年1月于上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院(以下簡稱“市東醫(yī)院”)內(nèi)分泌科住院的男性2型糖尿病患者143例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，年齡49～77歲，平均(65.36±10.48)歲。所有入選對象均無肝、腎功能異常，無糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷及其他急性并發(fā)癥，排除成人晚發(fā)型自身免疫性1型糖尿病，無糖尿病腎病，無甲狀腺、甲狀旁腺、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病等影響骨代謝的疾病，近期無服用鈣劑、維生素D及糖皮質(zhì)激素史。對照組：選取同時(shí)期來市東醫(yī)院健康體檢的正常男性63名，年齡44～73歲，平均(63.48±4.02)歲。無糖尿病病史，均無肝、腎功能異常，無其他影響骨代謝的疾病，未使用影響骨代謝的藥物。本研究已獲得市東醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并獲得研究對象的書面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般情況：檢測并記錄所有患者的一般情況，包括年齡、身高、體重、糖尿病被診斷后的病程，計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)。BMI=體重(kg)/身高(m2)。

1.2.2 標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)：所有患者均行標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)，進(jìn)行空腹、餐后2h血糖、C肽測定，并檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，其中血糖采用己糖激酶法，C肽采用化學(xué)發(fā)光法，HbA1c采用高壓液相法。用空腹C肽(fasting C peptide，F(xiàn)CP)代替胰島素的改良穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估(homeostasis model assessment，HOMA)公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)：HOMA-CR=1.5+空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)×FCP/(2.8×0.333)，HOMA-β=270×FCP/[0.333×(FBG-3.5)]。FCP的單位為ng/ml，F(xiàn)BG單位為mmol/L。

1.2.3 骨代謝生化指標(biāo)測定：空腹采血，25羥維生素D3(25-OH-D3)、I型膠原羧基末端肽β特殊序列(β-CTX)、I型前膠原羧基末端肽(PICP)和N端骨鈣素(NMID)均采用瑞士羅氏公司Cobas601電化學(xué)發(fā)光法測定。

1.2.4 骨密度的測定采用：采用美國Hologic雙能X線骨密度儀(DEXA)，后前位測定所有入選者腰椎1-4(L1-4)的骨密度，單位是g/cm2，軟件自動(dòng)分析得出T值。骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1994年WHO推薦的方法，即測得的骨密度與同性別峰值骨密度相比，其骨密度下降的標(biāo)準(zhǔn)差(T值)，如有1個(gè)或1個(gè)以上部位T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松；-2.5-1為骨量正常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 糖尿病組與對照組一般資料比較

糖尿病組共入選143例患者，其中骨量減少者50例(檢出率34.97%)，OP者17例(檢出率11.89%)。對照組63名，其中骨量減少者18例(檢出率28.57%)，OP者2例(檢出率3.17%)。根據(jù)骨密度測定結(jié)果將糖尿病組分為2個(gè)亞組：糖尿病伴骨量正常組(DM-A組)76例和糖尿病伴骨量減少/骨質(zhì)疏松組(DM-B組)67例。對照組空腹及餐后2h C肽均高于糖尿病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與DM-A組相比，DM-B組BMI、FCP降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩亞組在年齡、病程、HbA1c等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 研究對象的一般資料Table 1 Basic characteristic of subjects

注：與DM-A組比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05，##P<0.01。

2.2 糖尿病組與對照組胰島功能及骨代謝水平比較

糖尿病患者骨密度明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對照組相比，DM組HOMA-CR水平升高，而HOMA-β降低(P<0.05)。在骨代謝指標(biāo)中，DM組β-CTX水平高于對照組，而25-OH-D3水平明顯低于對照組(P<0.05)。兩組間NMID、PICP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對DM組進(jìn)行亞組分析顯示，DM-B組HOMA-CR升高(P<0.05)。在骨代謝指標(biāo)方面，DM-B組25-OH-D3、PICP水平低于DM-A組，而β-CTX水平則較DM-A組升高(P<0.05)。見表2。

表2 研究對象的胰島功能及骨代謝水平比較Table 2 Comparison of islet function and bone metabolism markers in each group

注：與對照組比較，*P<0.05；與DM-A比較，#P<0.05。

2.3 男性2型糖尿病患者腰椎BMD與各指標(biāo)間的相關(guān)分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果提示BMI、FCP、2hCP與BMD存在正相關(guān)關(guān)系(n=143，P<0.05)，而HOMA-CR與BMD呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。糖尿病病程、骨代謝和糖代謝指標(biāo)與BMD均無相關(guān)性。見表3。

表3 BMD與各指標(biāo)的相關(guān)分析Table 3 Correlation of BMD with other indexes

2.4 男性2型糖尿病患者BMD的多元回歸分析

以L1-4骨密度作為因變量，以BMI、FCP、2hCP、HOMA-CR作為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示BMI(偏回歸系數(shù)為0.017，P=0.001)和FCP(偏回歸系數(shù)為0.058，P=0.031)是腰椎骨密度的主要影響因素。而2hCP和HOMA-CR未能進(jìn)入回歸模型。

3 討論

2型糖尿病和骨質(zhì)疏松癥均是常見的內(nèi)分泌疾病，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注T2DM患者的骨臨床改變問題，但研究對象主要為女性，針對男性T2DM患者骨代謝改變的臨床研究較少。本研究以男性2型糖尿病患者為研究對象，由于完全除外了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的影響，男性T2DM患者骨密度及骨代謝的變化對研究T2DM相關(guān)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制更具有重要意義。本研究中男性2型糖尿病患者BMD低于對照組，OP檢出率為11.89%，與邱明琪等[5]研究結(jié)果相似。

胰島素對骨合成代謝起重要作用，目前認(rèn)為胰島素缺乏可直接影響骨的重建和轉(zhuǎn)換[6]。在臨床工作中，血清胰島素測定可能受到外源性胰島素及血中胰島素抗體影響，但與胰島素?fù)碛型磺绑w的C肽不受外源性胰島素及血中胰島素抗體的影響，能更好地反映胰島分泌功能。因此，本研究中用C肽來代替胰島素來評(píng)估胰島β細(xì)胞功能及IR水平，能更準(zhǔn)確地反映胰島功能與BMD的關(guān)系。結(jié)果顯示，T2DM患者FCP及2hCP均低于正常對照組，T2DM合并骨質(zhì)疏松/骨量減少者FCP低于骨量正常的T2DM患者。且FCP、2hCP均與BMD呈正相關(guān)，回歸分析顯示FCP是腰椎骨密度的主要影響因素。Fulzele等[7]采用成骨細(xì)胞特異性胰島素受體敲除小鼠模型(Ob-IR)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)缺乏胰島素受體時(shí)，成骨細(xì)胞分化嚴(yán)重受損，細(xì)胞凋亡明顯增多。這可能與成骨細(xì)胞表面存在胰島素受體，胰島素可促進(jìn)骨細(xì)胞內(nèi)氨基酸蓄積、刺激骨膠原合成和核苷酸形成的作用有關(guān)。

國外相關(guān)研究顯示男性糖尿病患者中IR可加速骨轉(zhuǎn)換[8]。本研究中雖然HOMA-CR最終沒有進(jìn)入回歸方程，但DM-B組HOMA-CR水平高于DM-A組，且HOMA-CR與BMD呈負(fù)相關(guān)。IR導(dǎo)致BMD下降的可能機(jī)制是：IR影響腎1α-羥化酶活性，影響腎對鈣、磷的調(diào)節(jié)，以及繼發(fā)甲狀旁腺激素等激素分泌異常，從而影響骨代謝；胰島素敏感性降低引起蛋白質(zhì)代謝障礙，蛋白質(zhì)分解增加，合成受抑制，而蛋白是構(gòu)成骨架的基本物質(zhì)，其減少可導(dǎo)致骨質(zhì)減少，使鈣、磷不能在骨骼中沉積，造成骨質(zhì)疏松。

骨代謝生化指標(biāo)是用于評(píng)估骨轉(zhuǎn)換的有效方法。PICP是I型前膠原羧基端伸展肽，其在血循環(huán)中的含量主要反映I型膠原的合成速率及骨轉(zhuǎn)換情況。β-CTX是I型膠原的降解產(chǎn)物，其水平增高反映骨吸收程度增加。本研究結(jié)果顯示DM組β-CTX水平高于對照組，提示2型糖尿病患者骨吸收增強(qiáng)，與DM-A組相比，DM-B組骨形成指標(biāo)PICP降低，而骨吸收指標(biāo)β-CTX水平升高，骨形成與骨吸收間的不平衡導(dǎo)致了骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，BMI與BMD呈正相關(guān)，與既往研究結(jié)果一致[9]。體重在一定程度內(nèi)的增加有助于增高BMD，發(fā)揮對機(jī)體的保護(hù)作用。由于條件限制僅測量了腰椎骨密度，而沒有測量股骨頸骨密度，因此還有待進(jìn)一步的臨床研究來闡述C肽水平對糖尿病人群骨量和骨折的影響及其可能的機(jī)制。

綜上所述，本研究結(jié)果提示男性2型糖尿病患者骨密度與空腹C肽水平密切相關(guān)，C肽水平偏低的男性2型糖尿病患者更容易發(fā)生骨密度的降低。因此，在男性2型糖尿病人群中，檢測C肽水平可能有利于更好地指導(dǎo)臨床預(yù)防及治療男性骨質(zhì)疏松癥。