周綿莉 毛 惠 喻小蘭

(西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)院,瀘州,646000)

婦科千金片聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征合并不孕的療效觀察

周綿莉 毛 惠 喻小蘭

(西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)院,瀘州,646000)

目的:觀察婦科千金片聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS)合并不孕的療效及對炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。方法:選取2014年1月至2016年6月西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)院收治的PCOS合并不孕患者96例,隨機分為觀察組和對照組,每組48例,對照組給予克羅米芬治療,觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予婦科千金片治療,療程為3個月經(jīng)周期。觀察2組治療前后臨床癥狀體征、卵巢變化、機體性激素水平、月經(jīng)恢復(fù)、排卵及妊娠情況;記錄2組治療前后炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標的變化。結(jié)果:觀察組治療后體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、多毛評分及卵巢體積均較治療前顯著降低(P<0.05),觀察組改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05);2組治療后血清睪酮(T)、促黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)以及LH/FSH比值均顯著降低,觀察組上述指標均低于對照組(P<0.05);觀察組治療后月經(jīng)恢復(fù)情況、宮頸黏液評分、子宮內(nèi)膜厚度、排卵及妊娠率均優(yōu)于對照組、流產(chǎn)率低于對照組(P<0.05)。2組治療后血清白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-17(IL-17)、超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA)水平均顯著改善,觀察組改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論:婦科千金片聯(lián)合克羅米芬治療能夠顯著PCOS患者的臨床癥狀體征,調(diào)節(jié)機體性激素,并促進排卵及妊娠,其機制可能與抑制機體炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

婦科千金片;克羅米芬;多囊卵巢綜合征;不孕;炎性反應(yīng);氧化應(yīng)激反應(yīng)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS)是婦科常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病,其臨床表現(xiàn)主要為肥胖、多毛、月經(jīng)失調(diào)、雙側(cè)卵巢增大,同時合并胰島素抵抗、雄激素血癥,目前被認為是引起婦女無排卵性不孕的重要原因[1]。PCOS的發(fā)病機制目前尚不完全清楚,但近些年的相關(guān)研究顯示,炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)在PCOS發(fā)病的整個病理生理過程中發(fā)揮了重要作用[2-3]。因此,如何抑制PCOS患者中的炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng),從而改善PCOS患者的臨床癥狀,促進排卵及妊娠就有顯得至關(guān)重要。目前,臨床中主要采用西藥治療PCOS合并不孕患者,如采用促排卵藥物治療(如采用克羅米芬),但相關(guān)研究顯示,單用克羅米芬治療雖然能夠促進患者排卵,但治療后患者妊娠率仍偏低,其整體的治療療效不甚滿意[1]。近些年,在西藥治療基礎(chǔ)上,采用中藥制劑治療已經(jīng)獲得諸多臨床醫(yī)師的青睞,且取得了獨特的臨床療效[4]。鑒于此,本研究在克羅米芬治療PCOS合并不孕基礎(chǔ)上,采用婦科千金片聯(lián)合治療該病,觀察其治療療效,并探討其對患者炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年6月我院收治的PCOS合并不孕患者96例,按照隨機數(shù)字表隨機分為2組,觀察組48例,年齡22～34歲,平均年齡(28.2±2.0)歲;月經(jīng)紊亂時間8～17個月,平均病程(13.5±1.5)個月;BMI(26.53±2.81)kg/m2;對照組48例,年齡21～35歲,平均年齡(28.6±2.1)歲;月經(jīng)紊亂時間9～19個月,平均病程(13.8±1.9)個月;BMI(26.61±2.70)kg/m2;2組年齡、月經(jīng)紊亂時間、BMI等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入標準 符合人民衛(wèi)生出版社出版的《婦產(chǎn)科學》[5]中關(guān)于PCOS的診斷標準;患者無排卵或稀發(fā)排卵;婦科超聲檢查提示卵巢有多囊性改變;患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準 排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、Cushing綜合征、生殖道腫瘤、嚴重性心肝腎功能障礙、3個月內(nèi)服用過促排卵類或者激素類藥物、精神障礙及認知功能障礙、合并有其他不孕病因者(先天性生殖系統(tǒng)發(fā)育異常、輸卵管堵塞)、對試驗藥物及其輔料等過敏者。

1.4 治療方法 對照組給予克羅米芬治療(上海衡山藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準字H31021107),用法為:從患者第1個月經(jīng)周期的第5天開始用藥,50～100 mg/次,口服,1次/d,連續(xù)口服5 d,持續(xù)3個月經(jīng)周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給以婦科千金片(株洲千金藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),國藥準字Z43020027),用法:于第1個月經(jīng)周期的第5天同克羅米芬同時用藥，6片/次,3次/d,共治療3個月經(jīng)周期。

1.5 觀察指標 1)觀察2組治療前后的體重指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、多毛及卵巢體積的變化情況,其中多毛體征評分采用Ferriman-Galley評分[6]進行,卵巢體積的測定采用經(jīng)陰道超聲檢查,計算公式:卵巢體積(mm3)=1/2×長徑(mm)×寬度(mm)×厚度(mm)[7]。2)觀察2組治療前后性激素指標,包括血清睪酮(T)、促黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)以及LH/FSH比值。3)3個月經(jīng)周期療程結(jié)束后分別統(tǒng)計2組患者月經(jīng)恢復(fù)正常的情況,宮頸黏液評分、子宮內(nèi)膜厚度、記錄2組患者的排卵率、妊娠率及流產(chǎn)率。宮頸黏液評分用Insler評分標準[8]:分值為0～12分,評分越高則表示宮頸黏液質(zhì)量好。子宮內(nèi)膜厚度檢測采用GE Voluson 730型三維彩色多普勒超聲儀測定。排卵診斷[7]:基礎(chǔ)體溫雙相;超聲檢查提示優(yōu)勢卵泡形成、直徑≥18 mm;陰道脫落細胞學檢查發(fā)現(xiàn)呈周期性變化,且出現(xiàn)角化高峰;排卵后血清孕酮水平大于7.6 nmol/L。妊娠診斷標準為[7]:基礎(chǔ)體溫升高持續(xù)>20 d,尿液中HCG(+),超聲檢查發(fā)現(xiàn)卵黃囊或胎心搏動。流產(chǎn)率=流產(chǎn)例數(shù)/妊娠例數(shù)。4)檢測2組治療前后的炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標:包括血清白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-17(IL-17)、超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA)水平。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后臨床癥狀體征、卵巢體積的變化 觀察組治療后BMI、WHR、多毛評分及卵巢體積均較治療前顯著降低(P<0.05),觀察組改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組治療前后血清性激素水平的比較 2組治療后血清T、LH、FSH以及LH/FSH比值均顯著降低,觀察組上述指標均低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 2組治療后月經(jīng)恢復(fù)正常、宮頸黏液評分、子宮內(nèi)膜厚度排卵及妊娠情況的比較 觀察組治療后月經(jīng)恢復(fù)情況、宮頸黏液評分、子宮內(nèi)膜厚度、排卵及妊娠率均優(yōu)于對照組、流產(chǎn)率低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標的比較 2組治療后血清白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-17(IL-17)、超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA)水平均顯著改善,觀察組改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。

3 討論

PCOS是引起生育期婦女無排卵性不孕的常見婦科疾病,相關(guān)流行病學資料研究顯示,約有30.5%～43.7%的PCOS患者排卵功能紊亂或喪失。該病臨床表現(xiàn)包括肥胖、多毛/或痤瘡、月經(jīng)周期不規(guī)律,雙側(cè)卵巢多囊異常改變、胰島素抵抗、性激素紊亂(如T、FSH、LH、LH/FSH比值升高)[9]。PCOS發(fā)病機制相對復(fù)雜,除了與自身遺傳有關(guān)外,近些年的研究顯示炎性反參與了PCOS的發(fā)生、發(fā)展。在炎性反應(yīng)中,IL-6與IL-17是常見的炎性因子,前者是由單核巨噬細胞、T淋巴細胞分泌,起主要功能是誘導炎性反應(yīng)呈現(xiàn)級聯(lián)式擴大;后者則是一種由Th17細胞分泌的促炎細胞因子,該因子能夠激活有絲裂原活化蛋白激酶以及NF-κB通路,從而增強炎性反應(yīng)[10]。既往的臨床研究證實了IL-17與IL-6能夠通過誘導炎性反應(yīng),引起胰島素抵抗(IR)以及高胰島素血癥,進而導致下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂,性激素分泌失常,促進了PCOS病情發(fā)展[10-11]。

表1 2組治療前后臨床癥狀體征、卵巢體積的變化±s)

注：與治療前比較,*P<0.05。

表2 2組治療前后血清性激素水平的比較±s)

注：與治療前比較，*P<0.05。

表3 2組治療后月經(jīng)恢復(fù)正常、宮頸黏液評分、子宮內(nèi)膜厚度排卵及妊娠情況的比較[例(%)]

表4 2組治療前后炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標的比較±s)

注：與對照組比較,*P<0.05。

氧化應(yīng)激反應(yīng)亦參與了PCOS發(fā)生、發(fā)展。正常情況下機體處于氧化-抗氧化的動態(tài)平衡之中,當氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生后,機體氧化-抗氧化失衡,氧自由基合成增加,清除減少,造成氧自由基大量蓄積,引起組織細胞的脂質(zhì)過氧化損傷,導致胰島素抵抗,促進了PCOS發(fā)病。此外,氧化應(yīng)激反應(yīng)還能夠損傷卵泡膜細胞和顆粒細胞,增加了PCOS發(fā)生無排卵性不孕的風險[3]。目前評價機體氧化應(yīng)激反應(yīng)的主要指標為MDA、SOD及GSH-Px。MDA是脂質(zhì)過氧化損傷的重要產(chǎn)物,亦是評價氧化應(yīng)激反應(yīng)程度生化標記物,其水平越高則表示氧化應(yīng)激反應(yīng)越強。SOD和GSH-Px則是抗氧化活性酶,是清除氧自由基的重要組成,其活性水平越高,則表示機體對抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的力量越強[12]。

克羅米芬則是臨床常見的誘導排卵藥物,亦是提高排卵率的首選用藥。該藥能夠抑制促性腺激素釋放激素的活性,阻斷腦垂體分泌FSH、LH,提高卵泡發(fā)育成活率,增加排卵率。雖然該藥能夠取得一定的臨床療效,并提高排卵周期率,但仍存在一定的不足,該藥的抗雌激素作用能夠?qū)е伦訉m內(nèi)膜變薄,宮頸黏液黏度增加,宮頸易形成粘連,不利于精子通過及受精卵著床,因此,某種程度上降低了妊娠率,并間接增加了流產(chǎn)率[1]。有研究亦證實了,單用克羅米芬治療PCOS合并不孕患者時,妊娠率約為20%～30%,而流產(chǎn)率為40%[13]。鑒于此,聯(lián)合用藥目前已經(jīng)從成為臨床醫(yī)師的首選治療方式,尤其在西藥治療基礎(chǔ)上,聯(lián)合中藥治療逐漸應(yīng)用在了臨床當中,通過中西醫(yī)結(jié)合治療,既能夠發(fā)揮中醫(yī)辨證特點,還能夠利用西藥循證醫(yī)學的優(yōu)勢,兩者結(jié)合取長補短、相形益彰,能夠獲得“事半功倍”的療效。

中醫(yī)學認為PCOS屬于“不孕”“閉經(jīng)”的范疇。隋朝醫(yī)學家巢元方曾記載“癥瘕積聚、氣滯血瘀可致不孕”,現(xiàn)代中醫(yī)學家則指出PCOS屬于瘕塊,并認為“血瘀阻滯”是其最重要的發(fā)病病機[14]。婦科千金片目前廣泛應(yīng)用在婦科疾病的治療當中,該藥主要成分為當歸、金櫻根、千斤拔、黨參、穿心蓮、功勞木、雞血藤、單面針,具有補益活血化瘀、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之功效。其中當歸活血補血;黨參補益中氣;千斤拔解毒化瘀;雞血藤養(yǎng)血行血;金櫻根解毒活血;穿心蓮消癰化腫;單面針,功勞木活血化瘀。現(xiàn)代藥理學研究顯示,婦科千金片具有抗炎消腫、抑制血小板黏附聚集、改善盆腔微循環(huán)及血液流變學,促進卵巢和子宮供血等功效。相關(guān)研究顯示[15],子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后應(yīng)用婦科千金片可顯著改善下丘腦-垂體-卵巢軸功能,調(diào)節(jié)性激素分泌,并能夠促進患者術(shù)后月經(jīng)周期的恢復(fù)及子宮內(nèi)膜的修復(fù)。蘇愛麗等[16]報道顯示,婦科千金片能夠通過消除輸卵管水腫粘連,從而促進慢性輸卵管炎合并不孕患者的再次受孕。李靜等[17]報道顯示婦科千金片能夠抑制急性盆腔炎患者血清炎性反應(yīng)因子的合成(IL-6、CRP等),從而發(fā)揮抗炎功效。此外,婦科千金片中的成分之一黨參,其所含有的活性成分黨參多糖能夠通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),提高SOD活性水平、降低MAD含量,從而改善糖尿病小鼠胰島素抵抗[18]。由此可見,婦科千金片可能通過抑制炎性及氧化應(yīng)激反應(yīng),并調(diào)節(jié)機體丘腦-垂體-卵巢軸功能,促進性激素分泌正常等多種生物學途徑改善PCOS患者的臨床癥狀體征并促進排卵及受孕。

本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后BMI、WHR、多毛評分及卵巢體積均較治療前顯著降低,觀察組改善情況均顯著優(yōu)于對照組;2組治療后血清性激素均有所改善,觀察組改善情況均顯著優(yōu)于對照組;觀察組治療后月經(jīng)恢復(fù)情況、宮頸黏液評分、子宮內(nèi)膜厚度、排卵及妊娠率均優(yōu)于對照組、流產(chǎn)率低于對照組;2組治療后血清IL-6、IL-17、SOD活性、GSH-Px和MDA水平均顯著改善,觀察組改善情況優(yōu)于對照組,這些提示了婦科千金片與克羅米芬聯(lián)合治療能夠顯著PCOS患者的臨床癥狀體征,調(diào)節(jié)機體性激素,抑制機體炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng),促進排卵及妊娠,并降低流產(chǎn)率。此外,婦科千金片能夠彌補克羅米芬對子宮內(nèi)膜及宮頸黏液的不良影響,兩者取長補短,使患者獲得最大的臨床療效。

[1]梁培芳.二甲雙胍+克羅米芬治療多囊卵巢綜合征合并不孕的效果研究[J].中國實用醫(yī)藥,2016,11(30):180-181.

[2]丁秋雪.多囊卵巢綜合征與炎性因子關(guān)系的研究進展[J].醫(yī)學綜述,2012,18(15):2461-2462,2466.

[3]鄭國華,王愛婷,李文欣,等.多囊卵巢綜合征不孕癥患者血清睪酮水平變化及與機體氧化應(yīng)激的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥,2015,55(11):55-56.

[4]姜朵生,張迎春,吳獻群,等.針藥聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征導致不孕癥:隨機對照研究[J].中國針灸,2015,35(2):114-118.

[5]樂杰.婦產(chǎn)科學[M].6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:98-112.

[6]王愷京,忻穎,周小鋼,等.腹腔鏡胃袖狀切除對多囊卵巢綜合征生殖內(nèi)分泌功能改善的作用[J].中國微創(chuàng)外科雜志,2014,14(10):942-944.

[7]李桂元.二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2017,33(1):62-63.

[8]Insler V,Melmed H,Eichenbrenner I,et al.The cervical score a simple semiquantitative method for monitoring of the menstrual cycle[J].Int J Gynaecol Obstet,1972,10(3):223-228.

[9]周園,鄧蓉.克羅米芬聯(lián)合媽富隆和安體舒通治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥導報,2013,10(4):81-83.

[10]安潔.補腎活血方對PCOS患者HCG日血清TNF-α、IL-6的影響及其與孕卵著床相關(guān)性研究[D].南京:南京中醫(yī)藥大學,2013.

[11]郭葳,侯亞義,羅予.多囊卵巢綜合征患者外周血中Th17和Treg細胞的改變[J].中國微生態(tài)學雜志,2014,26(7):782-785.

[12]梁瑩,田茜華,穆玉霞,等.蒼附蓯仙湯對多囊卵巢綜合征氧化應(yīng)激的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,36(6):685-689.

[13]郭彩鳳,林蘭,林善英.來曲唑與克羅米芬治療多囊卵巢綜合征致不孕的臨床效果比較[J].中國醫(yī)藥,2014,9(12):1801-1805.

[14]賀紫爽.多囊卵巢綜合征的中西醫(yī)研究進展[D].北京:北京中醫(yī)藥大學,2012.

[15]范旭虹,宗小穎.婦科千金片對子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后生活質(zhì)量及臨床療效的影響[J].中國生化藥物雜志,2016,36(4):132-134.

[16]蘇愛麗.桂枝茯苓丸聯(lián)合婦科千金片治療慢性輸卵管炎致不孕的臨床分析[J].臨床合理用藥雜志,2014,7(28):168.

[17]李靜,曾琴,黃光榮.婦科千金片對急性盆腔炎患者血清炎性反應(yīng)介質(zhì)表達的影響[J].中國藥業(yè),2014,23(24):33-35.

(2017-05-05收稿 責任編輯：王明)

Curative Effect of Gynecologic Qianjin Tablets Combined with Clomiphene of Treatment in Polycystic Ovarian Syndrome with Infertility

Zhou Mianli,Mao Hui,Yu Xiaolan

(Departmentofobstetricsandgynecology,TheTraditionalChineseMedicineAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity;Luzhou646000,China)

Objective:To observe the curative effect of Gynecologic Qianjin tablets combined with clomiphene of treatment in polycystic ovarian syndrome(PCOS)with infertility and its effects on inflammatory and oxidative stress reaction.Methods:A tatal of 96 cases of PCOS with infertility patients were randomly divided into observation group(48 cases)and control group(48 cases).Control group was given clomiphene while Observation group was in treatment of Gynecologic Qianjin tablets on the basis of control group,treatment of three menstrual cycles.Observe two groups before and after treatment of clinical symptoms and signs,ovarian change,the body′s sex hormone levels,menstrual recovery,ovulation and pregnancy;Records in the two groups before and after the treatment of inflammatory reaction and oxidative stress related indicators of change.Results:Observation group after treatment of body mass index(BMI),waist hip ratio(WHR),hairy score and ovarian volume were significantly lower than before treatment(P<0.05),improve observation group were significantly better than the control group(P<0.05);The two groups after treatment serum testosterone(T)and luteinizing hormone(LH),promote the follicle-stimulating hormone(FSH)and LH/FSH ratio are significantly reduced,the observation group are lower than the control group(P<0.05);Observation group menstruation recovery after treatment,cervical mucus score,endometrial thickness,ovulation and pregnancy rate were better than the control group,the abortion rate is lower than the control group(P<0.05).The two groups after treatment serum interleukin 6(IL 6)and interleukin-17(IL-17),superoxide dismutase(SOD)activity and glutathione peroxidase(gsh-px)and malondialdehyde(MDA)level were significantly improved,the observation group to improve the situation is better than that of control group(P<0.05).Conclusion:Daughter of department of gynaecology piece of joint g ′Finn treatment can significantly clinical signs and symptoms of PCOS patients,regulate the body′s sex hormone,and promote the ovulation and pregnancy,the mechanism may be related to suppress the inflammatory reaction and oxidative stress reaction.

Gynecologic Qianjin table;Clomiphene;Polycystic ovarian syndrome; Infertility;Inflammatory;Oxidative stress reaction

四川省中藥管理局課題(2016c045)

周綿莉(1980.02—),女,大學本科,主治醫(yī)師,研究方向:中西醫(yī)結(jié)合治療內(nèi)分泌方向,E-mail:18310428796@163.com

R271.14

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.07.017