劉晶晶++++++魏麗++++++王建波

[摘要] 2型糖尿?。═2DM）是動(dòng)脈粥樣硬化疾病主要危險(xiǎn)因素，因此防治糖尿病血管病變是糖尿病患者除了降糖外另一重要目的。外源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）或GLP-1受體激動(dòng)劑是一種新型降糖藥，其降糖作用已經(jīng)非常明確，主要是通過與GLP-1受體相結(jié)合，從而促進(jìn)胰島素分泌來降低血糖。近年來國內(nèi)外各種研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑還具有心血管保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗氧化應(yīng)激、降低血壓、血脂、抑制心肌細(xì)胞凋亡等來實(shí)現(xiàn)的。GLP-1受體激動(dòng)劑能否以及是如何改善T2DM患者血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展，仍需要長期大量的研究證實(shí)。

[關(guān)鍵詞] 胰高血糖素樣肽1受體；GLP-1受體激動(dòng)劑；2型糖尿?。恍难?/p>

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）06（c）-0038-04

[Abstract] Type 2 diabetes is a major risk factor of atherosclerotic disease. Thus， the prevention and treatment of diabetic vascular lesions is another important purpose in addition to hypoglycemic for diabetes patients. Exogenous administration of glucagon-like peptide-1 （GLP-1） or GLP-1 receptor agonist is a new kind of antidiabetic drugs， its hypoglycemic effect has been very clear， mainly through the combination with GLP-1 receptors， thereby promoting insulin secretion to reduce blood glucose. In recent years， domestic and foreign studies have found that GLP-1 receptor agonists also have cardiovascular protection. The mechanism may be achieved by improving the function of vascular endothelial cells， antioxidant stress， lowering blood pressure， lowering blood lipid， inhibiting the apoptosis of myocardial cells and so on. However， whether GLP-1 receptor agonists can improve the development of vascular complications in patients with T2DM remains to be confirmed for a long time.

[Key words] Glucagon-like peptide-1 receptor； GLP-1 receptor agonists； Type 2 diabetes mellitus； Cardiovascular

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是心腦血管疾病發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素[1]，血管并發(fā)癥更是2型糖尿病患者死亡的首要原因。因此，對(duì)于T2DM患者在控制血糖的同時(shí)進(jìn)行血管保護(hù)具有十分重要的意義。胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑是一種新型降糖藥，近年來國內(nèi)外各種研究發(fā)現(xiàn)除降糖作用之外，其還通過多種機(jī)制發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，改善T2DM患者血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[2]。本文就GLP-1受體激動(dòng)劑與糖尿病血管病變的相關(guān)性及作用機(jī)制予以綜述。

1 GLP-1受體生物學(xué)作用

GLP-1是由遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸內(nèi)的L細(xì)胞分泌的一種腸促胰素，1932年，LaBarre首次提出了“腸促胰素”這一概念[3]。GLP-1受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，該受體廣泛分布于胰腺、胃和小腸黏膜以及心、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]。此外，在肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和肝臟也發(fā)現(xiàn)了GLP-1的結(jié)合位點(diǎn)，GLP-1受體分布廣泛性決定了其作用多樣性[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1與胰腺β細(xì)胞表面的GLP-1受體結(jié)合后可發(fā)揮降糖作用，是通過刺激G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高，再通過下游系列分子機(jī)制參與胰島素分泌過程的調(diào)控[6]。隨著對(duì)GLP-1受體生理功能的深入研究，發(fā)現(xiàn)GLP-1與受體結(jié)合后，除促進(jìn)胰島素分泌之外，還具有保護(hù)胰島、減肥、改善血管內(nèi)皮功能等作用[7]。

2 GLP-1受體激動(dòng)劑概述

GLP-1受體激動(dòng)劑為GLP-1的同源性物質(zhì)，天然GLP-1在體內(nèi)被二肽酰肽酶-4（dipeptidyl-peptidase Ⅳ，DPP-4）迅速降解，而GLP-1受體激動(dòng)劑不會(huì)被DPP-4降解，可通過激活GLP-1受體替代生理性GLP-1發(fā)揮作用，可使GLP-1濃度達(dá)到藥理水平[8]。因此，GLP-1受體激動(dòng)劑具有避免快速被體內(nèi)DPP-4降解的優(yōu)點(diǎn)，逐漸代替內(nèi)源性GLP-1成為研究和治療糖尿病的熱點(diǎn)。目前主要應(yīng)用于臨床的有艾塞那肽、利拉魯肽等。多項(xiàng)研究表明這些GLP-1受體激動(dòng)劑不但具有顯著降糖療效，同時(shí)還具有不增加體質(zhì)量（甚至可能輕微地減輕體質(zhì)量）[9]和較少低血糖風(fēng)險(xiǎn)（尤其是與磺脲類降糖藥相比）的優(yōu)點(diǎn)[10]。

3 GLP-1受體激動(dòng)劑與血管病變的關(guān)系

3.1 GLP-1受體激動(dòng)劑與改善內(nèi)皮細(xì)胞功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是糖尿病血管病變?cè)斐梢蛩丶皠?dòng)脈粥樣硬化的顯著特征。Nystrom等[11]已經(jīng)證實(shí)，在冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上存在GLP-1受體，使用GLP-1受體激動(dòng)劑能減少血管損傷后內(nèi)膜增厚和平滑肌細(xì)胞增殖。一項(xiàng)研究表明，艾塞那肽可通過磷酸肌醇激酶3（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）信號(hào)途徑調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax蛋白表達(dá)來抑制高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[12]。Shiraki等[13]證實(shí)，對(duì)暴露于腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，利拉魯肽可通過抑制PKCα、NADPH氧化酶、NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路，減輕伴隨的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[14]。以上研究均表明糖尿病患者采用GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)行治療，可改善血管內(nèi)皮功能障礙。另一方面，有研究顯示，高糖誘導(dǎo)時(shí)會(huì)產(chǎn)生GLP-1抵抗，使內(nèi)皮細(xì)胞上的GLP-1受體水平降低，并擾亂GLP-1的一般途徑，從而可能導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生[15]。

3.2 GLP-1受體激動(dòng)劑與抗氧化應(yīng)激

Brownlee[16]曾指出，無論糖尿病心腦血管、下肢血管還是微血管并發(fā)癥，都有一個(gè)共同發(fā)病機(jī)制——氧化應(yīng)激。因此，糖尿病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇是造成其血管并發(fā)癥發(fā)病率不斷攀升的原因之一[17]。研究證實(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑具有抗氧化應(yīng)激作用[18]，其可以通過降糖及降糖外的其他機(jī)制來抑制氧化應(yīng)激。①抑制線粒體氧化磷酸化：高糖狀態(tài)下葡萄糖經(jīng)糖酵解途徑提供給線粒體呼吸鏈的供氫體（NADH和FADH2）增多，使氧化自由基（ROS）生成增加[19]。GLP-1受體激動(dòng)劑可通過調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（PGC-1α）兩個(gè)相互合作的信號(hào)通路減少細(xì)胞線粒體tau蛋白過度磷酸化，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[20]。②減少氧化酶基因的表達(dá)：GLP-1受體激動(dòng)劑可通過與GLP-1受體相結(jié)合，減少還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶gp91phox和氧化酶p67phox、p22phox的基因表達(dá)，從而減少超氧化物生成[21]。

3.3 GLP-1受體激動(dòng)劑與降血壓

糖尿病患者的高血壓是發(fā)生心血管并發(fā)癥主要驅(qū)動(dòng)因素。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，在25～41歲的健康人群中，收縮壓和舒張壓的高低與GLP-1水平有著顯著聯(lián)系，且這種關(guān)系會(huì)在發(fā)生胰島素抵抗時(shí)被減弱[22]。Kim等[23]研究表示，在C57BL/6小鼠模型中，用利拉魯肽處理的小鼠注入血管緊張素Ⅱ時(shí)表現(xiàn)出快速和顯著血壓下降，并指出利拉魯肽對(duì)血壓的作用與增強(qiáng)心房鈉尿肽（ANP）分泌有關(guān)，且此降壓作用可被ANP受體拮抗劑阻斷。此外，GLP-1受體激動(dòng)劑降低血壓的另一個(gè)機(jī)制可能是抑制水鈉重吸收，通過增加腸促胰素水平，抑制腎近端小管Na/H交換體的活性，從而抑制腎臟近端小管的Na重吸收，增加尿鈉排泄，降低血壓[24]。

3.4 GLP-1受體激動(dòng)劑與降血脂

T2DM可導(dǎo)致脂代謝異常，包括低密度脂蛋白膽固醇、富含三酰甘油的脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TRL）、非酯化脂肪酸的增多以及高密度脂蛋白膽固醇的減少等，血脂紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊的形成密切相關(guān)[24]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)指出，艾塞那肽同時(shí)具有調(diào)節(jié)脂代謝的作用，可降低T2DM患者總膽固醇和三酰甘油水平[25]。GLP-1受體激動(dòng)劑降血脂機(jī)制目前并不明確，概括而言可能與內(nèi)源性GLP-1受體信號(hào)對(duì)控制腸道脂蛋白合成和分泌有關(guān)，GLP-1可以降低餐后乳糜微粒，減少脂質(zhì)吸收以及TRL、三酰甘油和apoB-48的水平[26]。載脂蛋白B48（apolipoprotein B-48，apoB-48）參與乳糜微粒的組裝和代謝，其分泌過多可致脂代謝異常，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生。

3.5 GLP-1受體激動(dòng)劑與防止心肌損傷

近年研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內(nèi)持續(xù)高血糖可導(dǎo)致心肌損傷及心肌傳導(dǎo)系統(tǒng)異常等[27]。Lonborg等[28]發(fā)現(xiàn)，對(duì)ST段抬高型心肌梗死患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí)給予GLP-1受體激動(dòng)劑靜脈低劑量輸注可以提高心肌細(xì)胞存活率和減少梗死面積。關(guān)于保護(hù)機(jī)制有研究表明，利拉魯肽是通過激活Epac-1/Akt信號(hào)途徑來防止高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[29]。Yi等[30]認(rèn)為，GLP-1受體激動(dòng)劑可以抑制高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RACE）表達(dá)，并通過降低Capase-3的活性減少細(xì)胞凋亡，增加心肌細(xì)胞活性，從而防止心肌損傷，RACE軸的激活是心肌細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制之一。近期一項(xiàng)研究指出，GLP-1受體激動(dòng)劑可通過抑制心肌細(xì)胞miR-27a表達(dá)，發(fā)揮抗心肌細(xì)胞凋亡的作用[31]。微小RNA（miRNA）是一類保守的內(nèi)源性非編碼單鏈小分子RNA，其在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色，miR-27a是目前研究較多與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的miRNA[32]。

4 小結(jié)

迄今為止獲得的研究結(jié)果和一些薈萃分析表明，GLP-1受體激動(dòng)劑不但具有降低血糖、降低血壓、改善血脂的功能，而且表現(xiàn)出改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎性反應(yīng)、減少心肌梗死缺血等作用，減少動(dòng)脈粥樣硬化的形成，對(duì)糖尿病血管病變起到預(yù)防和治療的作用。隨著對(duì)糖尿病病理生理機(jī)制和腸促胰素生理作用研究的深入，GLP-1受體激動(dòng)劑作為一種基于腸促胰素機(jī)制的治療藥物，其廣泛的心血管保護(hù)作用為治療帶來了新的希望。目前仍需要更多基礎(chǔ)及臨床研究來明確其長期應(yīng)用對(duì)糖尿病血管并發(fā)癥的有利影響。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Di Angelantonio E，Kaptoge S，Wormser D，et al. Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality [J]. JAMA，2015，314（1）：52-60.

[2] Sarraju A，Kim SH，Knowles JW. Cardiometabolic Effects of Glucagon-Like Peptide-1 Agonists [J]. Curr Atherosclerosis Rep，2016，18（2）：7.

[3] Habener JF. The incretin notion and its relevance to diabetes [J]. Endocrinol Meta Clin North Am，1993，22（4）：775-94.

[4] Holst JJ，Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans [J]. Am J Phys Endocrinol Metab，2004，287（2）：E199-E206.

[5] Merida E，Delgado E，Molina L M，et al. Presence of glucagon and glucagon-like peptide-1-（7-36）amide receptors in solubilized membranes of human adipose tissue [J]. J Clin Endocrinol Metab，1993，77（6）：1654-1657.

[6] Chang SY，Kim DB，Ryu GR，et al. Exendin-4 inhibits iNOS expression at the protein level in LPS-stimulated Raw264.7 macrophage by the activation of cAMP/PKA pathway [J]. J Cell Biochem，2013，114（4）：844-853.

[7] Opinto G，Natalicchio A，Marchetti P. Physiology of incretins and loss of incretin effect in type 2 diabetes and obesity [J]. Arch Physiol Biochem，2013，119（4）：170-178.

[8] Nauck M. Incretin therapies：highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors [J]. Diabet Obesity Metab，2016，18（3）：203-216.

[9] Mcadam-Marx C，Mukherjee J，Bellows BK，et al. Evaluation of the relationship between weight change and glycemic control after initiation of antidiabetic therapy in patients with type 2 diabetes using electronic medical record data [J]. Diabet Res Clin Pract，2014，103（3）：402-411.

[10] Montanya E. A comparison of currently available GLP-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes [J]. Exp Opin Pharmacother，2012，13（10）：1451-67.

[11] Nystrom T，Gutniak MK，Zhang Q，et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease [J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2004， 287（6）：E1209-E1215.

[12] 楊威，鄭麗麗，李沖，等.艾塞那肽對(duì)高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響及其作用機(jī)制[C]//中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議，2013.

[13] Shiraki A，Oyama J，Komoda H，et al. The glucagon-like peptide 1 analog liraglutide reduces TNF-alpha-induced oxidative stress and inflammation in endothelial cells [J]. Atherosclerosis，2012，221（2）：375-382.

[14] Liu H，Dear AE，Knudsen LB，et al. A long-acting glucagon-like peptide-1 analogue attenuates induction of plasminogen activator inhibitor type-1 and vascular adhesion molecules [J]. J Endocrinol，2009， 201（1）：59-66.

[15] Pujadas G，De Nigris V，La Sala L，et al. The pivotal role of high glucose-induced overexpression of PKCbeta in the appearance of glucagon-like peptide-1 resistance in endothelial cells [J]. Endocrine，2016，54（2）：396-410.

[16] Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications：a unifying mechanism [J]. Diabetes，2005，54（6）：1615-25.

[17] Pugazhenthi S，Qin L，Reddy PH. Common neurodegenerative pathways in obesity，diabetes，and Alzheimer's disease [J]. Biochim Biophys Acta，2017，1863（5）：1037-1045.

[18] Li PC，Liu LF，Jou MJ，et al. The GLP-1 receptor agonists exendin-4 and liraglutide alleviate oxidative stress and cognitive and micturition deficits induced by middle cerebral artery occlusion in diabetic mice [J]. BMC Neurosci，2016，17（1）：37.

[19] 李慶蓉，楊紅英.醛糖還原酶與氧化應(yīng)激對(duì)糖尿病外周神經(jīng)病變影響研究進(jìn)展[J].國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013， 34（1）：71-73.

[20] An FM，Chen S，Xu Z，et al. Glucagon-like peptide-1 regulates mitochondrial biogenesis and tau phosphorylation against advanced glycation end product-induced neu？鄄ronal insult：Studies in vivo and in vitro [J]. Neurosci？鄄ence，2015，300：75-84.

[21] Wang R，Lu L，Guo Y，et al. Effect of Glucagon-like Peptide-1 on High-Glucose-induced Oxidative Stress and Cell Apoptosis in Human Endothelial Cells and Its Underlying Mechanism [J]. J Cardiovasc Pharmacol，2015， 66（2）：135-140.

[22] Krisai P，Aeschbacher S，Schoen T，et al. Glucagon-like peptide-1 and blood pressure in young and healthy adults from the general population [J]. Hypertension（Dallas，Tex：1979），2015，65（2）：306-312.

[23] Kim M，Platt MJ，Shibasaki T，et al. GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure [J]. Nat Med，2013，19（5）：567-575.

[24] Munoz-Barrios S，Guzman-Guzman IP，Munoz-Valle JF，et al. Association of the Hind Ⅲ and S447X polymorphisms in LPL gene with hypertension and type 2 diabetes in Mexican families [J]. Dis Mark，2012，33（6）：313-320.

[25] Petit JM，Cercueil JP，Loffroy R，et al. Effect of Liraglutide Therapy on Liver Fat Content in Patients With Inadequately Controlled Type 2 Diabetes：The Lira-NAFLD Study [J]. J Clin Endocrinol Metab，2017，102（2）：407-415.

[26] Hein GJ，Baker C，Hsieh J，et al. GLP-1 and GLP-2 as yin and yang of intestinal lipoprotein production：evidence for predominance of GLP-2-stimulated postprandial lipemia in normal and insulin-resistant states [J]. Diabetes，2013，62（2）：373-381.

[27] Guo W，Jiang T，Lian C，et al. QKI deficiency promotes FoxO1 mediated nitrosative stress and endoplasmic reticulum stress contributing to increased vulnerability to ischemic injury in diabetic heart [J]. J Mol Cell Cardiol，2014， 75：131-140.

[28] Lonborg J，Vejlstrup N，Kelbaek H，et al. Exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction [J]. Eur Heart J，2012，33（12）：1491-1499.

[29] Wu XM，Ou QY，Zhao W，et al. The GLP-1 analogue liraglutide protects cardiomyocytes from high glucose-induced apoptosis by activating the Epac-1/Akt pathway [J]. Exp Clin Endocrinol，122（10）：608-614.

[30] Yi B，Hu X，Wen Z，et al. Exendin-4，a glucagon-like peptide-1 receptor agonist，inhibits hyperglycemia-induced apoptosis in myocytes by suppressing receptor for advanced glycation end products expression [J]. Exp Ther Med，2014，8（4）：1185-1190.

[31] 任煥欣. miR-27a介導(dǎo)GLP-1受體激動(dòng)劑抑制心肌細(xì)胞凋亡作用的機(jī)制研究[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué)，2016.

[32] Alvarez ML，Khosroheidari M，Eddy E，et al. MicroRNA-27a decreases the level and efficiency of the LDL receptor and contributes to the dysregulation of cholesterol homeostasis [J]. Atherosclerosis，2015，242（2）：595-604.