朱融和孫媛媛梁雅琴陳 斌殷薇薇錢 燕

溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 1.兒科，2.超聲科，3.放射科（浙江溫州 325000）

以胎兒心臟占位為首發(fā)表現(xiàn)的結(jié)節(jié)性硬化癥1例報告并文獻復(fù)習

朱融和1孫媛媛1梁雅琴1陳 斌2殷薇薇3錢 燕1

溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 1.兒科，2.超聲科，3.放射科（浙江溫州 325000）

目的探討結(jié)節(jié)性硬化癥的臨床特點。方法收集1例結(jié)節(jié)性硬化癥患兒的臨床資料，分析其臨床特征及基因突變結(jié)果。結(jié)果患兒，女，36日齡，胎兒及生后超聲心動圖發(fā)現(xiàn)異?；芈暯Y(jié)節(jié)，考慮為多發(fā)心臟橫紋肌瘤；軀干部及雙下肢有多處色素脫失斑；頭顱磁共振成像示皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)和腦白質(zhì)輻射狀遷移線；高通量二代測序發(fā)現(xiàn)TSC2基因突變（c.4541-4544delCAAA），確診為結(jié)節(jié)性硬化癥。結(jié)論基因檢測有助于早期確診結(jié)節(jié)性硬化癥。

結(jié)節(jié)性硬化；TSC2基因； 心臟腫瘤

結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病率約為1/10 000～1/6 000[1]。1862年Von Recklinghauson首次描述該病，1880年Bourneville首先命名，因此該病又稱Bourneville病，以面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作和智能減退為臨床主要特征。致病基因為TSC1和TSC2，其中TSC1位于第9號染色體（9q34）[2]，TSC2位于第16號染色體（16p13.3）[3]?，F(xiàn)回顧性分析1例經(jīng)基因檢測確診的TSC患兒的臨床資料，以提高臨床醫(yī)師的認識。

1 臨床資料

圖1 患兒腹部

患兒，女，36日齡。母親妊娠33周常規(guī)產(chǎn)檢時發(fā)現(xiàn)胎兒心臟異常，隨即行胎兒超聲心動圖示胎兒心室內(nèi)異?；芈暯Y(jié)節(jié)，無其他不適主訴，為求進一步檢查來溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院就診?；純簽镚1P1，40+5周順產(chǎn)，試管嬰兒（其母雙側(cè)輸卵管堵塞），出生體質(zhì)量3 240 g，無窒息史，父母非近親結(jié)婚，家族中無類似病史。入院體格檢查：神志清，精神可，右下腹部有3 cm×2 cm色素缺失斑（圖1），右下肢膝內(nèi)側(cè)1.0 cm×0.5 cm色素缺失斑，左側(cè)大腿可及數(shù)塊色素缺失斑，約綠豆大小，未見牛奶咖啡斑及鯊魚皮樣斑，面部未見異常，淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，口唇無發(fā)紺；兩肺呼吸音清，未及干濕羅音；心律不齊，可聞及期前收縮，未聞及明顯雜音；腹軟，肝脾肋下未及；四肢活動可，神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、肌鈣蛋白、腦鈉肽未見明顯異常。超聲心動圖示，左、右心室內(nèi)異常回聲結(jié)節(jié)（考慮心肌橫紋肌瘤可能，圖2）、卵圓孔未閉。頭顱磁共振成像（MRI）示雙側(cè)室管膜下、皮質(zhì)多發(fā)結(jié)節(jié)（圖3）。腹部B超未見明顯異常。24 h動態(tài)心電圖示竇性心律，頻發(fā)房性期前收縮（6.9%）、房性期前收縮未下傳。視頻腦電圖示患兒自然睡眠，基本節(jié)律以彌漫性持續(xù)性低-高幅2～3 Hzδ節(jié)律、低-高幅4～7 Hzθ節(jié)律和低幅14～20 Hzβ節(jié)律交替出現(xiàn)為背景，調(diào)節(jié)條幅較差，未見明顯的癇樣放電。眼底檢查正常。

圖2 彩色多普勒超聲心動圖

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核，家長知情同意，采集患兒及父母血標本行基因檢測。通過高通量二代測序方法檢測，發(fā)現(xiàn)患兒TSC2基因突變（c.4541-4544delCAAA），采用Sanger測序方法對其父母就以上突變進行驗證，未檢測到突變基因 (圖4) ?；純捍_診為結(jié)節(jié)性硬化癥?，F(xiàn)患兒7月余，隨訪至今，未有癲癇發(fā)作，一般情況可。

2 討論

TSC是可依靠臨床表現(xiàn)作出診斷的遺傳性疾病之一。根據(jù)2012國際TSC聯(lián)盟修訂的最新診斷標準[1]，該標準以臨床特征為依據(jù)，其中主要特征有11個，次要特征有6個。具有2個主要特征，或1個主要特征加2個次要特征者就可確診；具有1個主要特征，或1個主要特征加1個次要特征，或2個（或以上）次要特征者為疑似患者。本例患兒符合4個主要特征，可確診為TSC。

圖3 頭顱MRI

圖4 DNA測序結(jié)果

胎兒心臟腫瘤罕見，發(fā)生率約為0.14%，其中心臟橫紋肌瘤占60%，且多與TSC有關(guān)[4]。有研究顯示TSC患兒50%伴有心臟橫紋肌瘤，而心臟橫紋肌瘤患兒中80%伴有TSC，且多發(fā)心臟橫紋肌瘤比單個心臟橫紋肌瘤與TSC的關(guān)系更為密切[5]。心臟橫紋肌瘤常發(fā)生于室壁或心腔內(nèi)，多為多發(fā)、累及心室，而心房及心包很少受累；超聲表現(xiàn)為圓形、均質(zhì)的高回聲。對TSC患兒心臟橫紋肌瘤的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，心臟橫紋肌瘤常隨年齡增長出現(xiàn)自然消退傾向[6]。Sciacca等[7]隨訪了33例心臟橫紋肌瘤的轉(zhuǎn)歸，發(fā)現(xiàn)8例出現(xiàn)心律失常（2例為預(yù)激綜合征），4例出現(xiàn)明顯的流出道梗阻，其中1例嬰兒因此死亡，存活的32例患兒中有31例患兒的腫瘤數(shù)目減少和體積縮小。本例患兒超聲心動圖示心室內(nèi)多發(fā)腫瘤，超聲表現(xiàn)與橫紋肌瘤相符，24 h動態(tài)心電圖提示有房性期前收縮，目前尚無心臟血流動力學改變。TSC相關(guān)致病基因為TSC1和TSC2，TSC1基因編碼蛋白為錯構(gòu)瘤蛋白（hamartin），TSC2基因產(chǎn)物是馬鈴薯蛋白（tuberin），二者基因突變陽性率達75%～90%[8]。散發(fā)病例中，TSC2基因突變是TSC1基因突變的5倍，而有家族史的病例這兩種基因突變率相近[9]。TSC1基因的突變多為小的截短損傷，故臨床癥狀通常較TSC2輕；而TSC2基因的突變通常是大的缺失、錯義突變，癲癇發(fā)作起始年齡更小、頭顱MRI影像學表現(xiàn)更為明顯、發(fā)生認知損害的概率更高，病情也更嚴重[10-12]。隨著基因檢測的普及，2012年國際TSC聯(lián)盟會議把基因檢測作為獨立的診斷標準[1]。產(chǎn)前行基因檢測對有高危因素的孕婦（如有TSC家族史或胎兒期發(fā)現(xiàn)心臟橫紋肌瘤）非常有價值。Milunsky等[13]檢測了50例胎兒的基因（所有孕婦均有高危因素），標本來源于羊水細胞、絨膜絨毛、流產(chǎn)胎兒的組織或血液，其中2例因標本質(zhì)量差廢棄，余48例中發(fā)現(xiàn)3例TSC1陽性，8例TSC2陽性。本例患兒無TSC家族史，但胎兒期發(fā)現(xiàn)心臟橫紋肌瘤，屬于高危人群，未行產(chǎn)前基因檢測。運用高通量二代測序技術(shù)，在患兒TSC2基因上檢測到突變c.4541-4544delCAAA(p.S1514fs)，即第1514位氨基酸（絲氨酸）發(fā)生框移缺失突變，此后整個蛋白質(zhì)的氨基酸結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，該變異位點為致病性變異。經(jīng)登錄TSC基因突變數(shù)據(jù)庫和人類基因變異數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站，未發(fā)現(xiàn)TSC2中該變異方式報道，這是一種在TSC患兒中新發(fā)現(xiàn)的TSC2基因突變方式。其父母均未檢測到致病基因，考慮患兒為自發(fā)突變，采用Sanger測序方法對以上突變進行驗證，結(jié)果與高通量二代測序結(jié)果相符合，證明二代測序結(jié)果可信。

皮膚改變是TSC的主要表現(xiàn)之一，約90%患者伴有皮膚改變，包括面部血管纖維瘤、前額斑塊、鯊革樣斑、色素脫失斑、甲周纖維瘤等，且不同的年齡段有不同的皮膚改變[11]。國內(nèi)外的臨床報告[14，15]均顯示皮膚損害中最常見、最早發(fā)生的是色素脫失斑。本例患兒軀干部及雙下肢有多處色素脫失斑，未見其他皮膚改變，可能與年齡小有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累在TSC患兒中較為常見，有報道癲癇發(fā)生率為93%～96%[16]，近2/3患兒在1歲以內(nèi)起病，約80%患兒在3歲內(nèi)發(fā)病，可同時伴有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩、認知障礙和行為異常[17]。1歲內(nèi)起病的患兒中嬰兒痙攣占1/3，并可伴有其他發(fā)作類型或與其他發(fā)作類型相互轉(zhuǎn)變[18，19]。在癲癇發(fā)作之前1～8天腦電圖就可有癇樣放電改變，因此監(jiān)測腦電圖動態(tài)變化對預(yù)測癲癇發(fā)生具有一定意義[20,21]。TSC特征性影像學表現(xiàn)包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)、皮質(zhì)下異位結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)和室管膜下巨細胞星形細胞瘤等[22]。本例患兒MRI上可見多種影像學改變，包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)和腦白質(zhì)輻射狀遷移線。到目前為止，TSC缺乏特異性的治療方法。近年來，隨著對TSC發(fā)病機制的進一步研究，發(fā)現(xiàn)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) 抑制劑可改善疾病的預(yù)后。多項研究表明雷帕霉素對TSC合并室管膜下巨細胞星形細胞瘤、腎淋巴血管肌脂瘤、肺淋巴血管肌瘤病的有一定治療效果[23-25]，mTOR抑制劑（依維莫司）對控制TSC合并癲癇發(fā)作方面有一定的作用[26-28]。

總之，TSC是一種多臟器受累的系統(tǒng)性疾病，隨著各項檢查手段及分子遺傳學檢查的應(yīng)用，早期診斷有助于對患兒加強隨訪，進行合理干預(yù)。

[1]Northrup H, Krueger DA, International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference [J]. Pediatr Neurol, 2013, 49(4): 243-254.

[2]Van Slegtenhorst M, de Hoogt R, Hermans C, et al.Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34 [J]. Science, 1997, 277(5327): 805-808.

[3]European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium.Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16 [J]. Cell, 1993, 75(7): 1305-1315.

[4]Bonnamy L, Perrotin F, Megier P, et al. Fetal intracardiac tumor(s): prenatal diagnosis and management. Three case reports [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2001,99(1):112-117.

[5]Tworetzky W, McElhinney DB, Margossian R, et al.Association between cardiac tumors and tuberous sclerosis in the fetus and neonate [J]. Am J Cardiol, 2003, 92(4): 487-489.

[6]Kocabas A, Ekici F, Cetin I?, et al. Cardiac rhabdomyomas associated with tuberous sclerosis complex in 11 children:presentation to outcome [J]. Pediatr Hematol Oncol, 2013,30(2): 71-79.

[7]Sciacca P, Giacchi V, Mattia C, et al. Rhabdomyomas and tuberous sclerosis complex: our experience in 33 cases [J].BMC Cardiovasc Disord, 2014, 14: 66.

[8]Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, et al. Tuberous Sclerosis Complex [M]// Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH,et al. Gene Reviews. Seattle (WA): University of Washington,Seattle, 2015.

[9]Kothare SV, Singh K, Chalifoux JR, et al. Severity of manifestations in tuberous sclerosis complex in relation to genotype [J]. Epilepsia, 2014, 55(7): 1025-1029.

[10]Overwater IE, Swenker R, van der Ende EL, et al. Genotype and brain pathology phenotype in children with tuberous sclerosis complex[J]. Eur J Hum Genet, 2016, 24(12):1688-1695.

[11]Camprubi M, Balaguer A, Azon Masoliver A, et al. Unilateral facial angiofibromas; a review of the literature [J]. Pediatr Dermatol, 2006, 23(3): 303-305.

[12]Van Eeghen AM, Black ME, Pulsifer MB, et al. Genotype and cognitive phenotype of patients with tuberous sclerosis complex [J]. Eur J Hum Genet, 2012, 20(5): 510-515.

[13]Milunsky A, Ito M, Maher TA, et al. Prenatal molecular diagnosis of tuberous sclerosis complex [J]. Am J Obstet Gynecol, 2009, 200(3): 321.

[14]Jozwiak S, Schwartz RA, Janniger CK, et al. Skin lesions in children with tuberous sclerosis complex: their prevalence,natural course, and diagnostic signifcance [J]. Int J Dermatol,1998, 37(12): 911-917.

[15]Kuhn CH, Casper KA, Green TR. Assessing Ohio grocery store patrons' perceptions of a comprehensive medication review [J]. J Am Pharm Assoc (2003), 2009, 49(6): 787-791.

[16]Devlin LA, Shepherd CH, Crawford H, et al. Tuberous sclerosis complex: clinical features, diagnosis, and prevalence within Northern Ireland [J]. Dev Med Child Neurol, 2006,48(6): 495-499.

[17]Curatolo P, Jozwiak S, Nabbout R, et al. Management of epilepsy associated with tuberous sclerosis complex (TSC):clinical recommendations [J]. Eur J Paediatr Neurol, 2012,16(6): 582-586.

[18]Holmes GL, Stafstrom CE, Tuberous Sclerosis Study Group. Tuberous sclerosis complex and epilepsy: recent developments and future challenges [J]. Epilepsia, 2007,48(4): 617-630.

[19]Hsieh DT, Jennesson MM, Thiele EA. Epileptic spasms in tuberous sclerosis complex [J]. Epilepsy Res, 2013, 106(1-2):200-210.

[20]Domanska-Pakiela, Kaczorowska M, Jurkiewicz E, et al.EEG abnormalities preceding the epilepsy onset in tuberous sclerosis complex patients - a prospective study of 5 patients[J]. Eur J Paediatr Neurol, 2014, 18(4): 458-468.

[21]Ikeno M, Okumura A, Abe S, et al. Clinically silent seizures in a neonate with tuberous sclerosis [J]. Pediatr Int, 2016,58(1): 58-61.

[22]Connolly MB, Hendson G, Steinbok P. Tuberous sclerosis complex: a review of the management of epilepsy with emphasis on surgical aspects [J]. Childs Nerv Syst, 2006,22(8): 896-908.

[23]Herry I, Neukirch C, Debray MP, et al. Dramatic effect of sirolimus on renal angiomyolipomas in a patient with tuberous sclerosis complex [J]. Eur J Intern Med, 2007, 18(1):76-77.

[24]Franz DN, Leonard J, Tudor C, et al. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex [J].Ann Neurol, 2006, 59(3): 490-498.

[25]Bissler JJ, McCormack FX, Young LR, et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis [J]. N Engl J Med, 2008, 358(2):140-151.

[26]Wiegand G, May TW, Ostertag P, et al. Everolimus in tuberous sclerosis patients with intractable epilepsy: a treatment option? [J]. Eur J Paediatr Neurol, 2013, 17(6):631-638.

[27]Krueger DA, Wilfong AA, Holland-Bouley K, et al.Everolimus treatment of refractory epilepsy in tuberous sclerosis complex [J]. Ann Neurol, 2013, 74(5): 679-687.

[28]Kotulska K, Chmielewski D, Borkowska J, et al. Longterm effect of everolimus on epilepsy and growth in children under 3 years of age treated for subependymal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis complex [J].Eur J Paediatr Neurol, 2013, 17(5): 479-485.

Tuberous sclerosis complex secondary to fetal heart occupying lesions: a case report and literature review

ZHU Ronghe1, SUN Yuanyuan1, LIANG Yaqin1, CHEN Bin2, YIN Weiwei3, QIAN Yan1(1. Department of Pediatrics, 2. Department of Ultrasonography, 3. Department of Radiology, The First Af fi liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000,Zhejiang, China)

ObjectiveTo explore the clinical characteristics of tuberous sclerosis complex (TSC).MethodsThe clinical data of one child with TSC were collected. The clinical features and gene mutation were analyzed.ResultsA 36-dayold girl had abnormal nodules found by echocardiography, which was considered multiple cardiac rhabdomyomas. There were multiple hypomelanotic macules distributed over the skin surface of the trunk and legs. Cranial MRI showed cortical nodules,subependymal nodules and cerebral white matter radial migration line. A mutation in theTSC2gene (c.4541-4544delCAAA)was found by second generation high-throughput sequencing technology and tuberous sclerosis complex was confirmed.ConclusionGene detection is helpful in the early diagnosis of tuberous sclerosis complex.

tuberous sclerosis complex;TSC2gene; cardiac tumor

2017-01-21)

(本文編輯：鄒 強)

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.07.001

錢燕 電子信箱：qianyan11@126.com