賀學(xué)魁 ，董靜，趙運，馬淑慧，趙英娟

尼可地爾對心臟X綜合征的療效及對血管內(nèi)皮功能的影響

賀學(xué)魁 ，董靜，趙運，馬淑慧，趙英娟

目的：觀察尼可地爾治療心臟X綜合征的臨床療效及其對血管內(nèi)皮功能的影響。

方法：對140例心臟X綜合征患者按照隨機數(shù)字表隨機分組，對照組70例給予常規(guī)抗心絞痛藥物治療，尼可地爾組70例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾口服。患者均行靜息心肌核素掃描（ECT）和平板運動試驗檢查，檢測治療前后（隨訪3個月）血漿內(nèi)皮素（ET-1）、血清高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及一氧化氮（NO）水平變化。

結(jié)果：尼可地爾組和對照組患者治療后心絞痛發(fā)作頻率和ECT陽性率均較治療前降低（P<0.05）。尼可地爾組治療后心電圖平板運動試驗可疑陽性率及陽性率較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后尼可地爾組較對照組心電圖平板運動試驗可疑陽性率及陽性率明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）。血清學(xué)指標(biāo)結(jié)果顯示：治療后對照組、尼可地爾組的ET-1 、hs-CRP水平較治療前均下降，而NO水平均上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）；治療后兩組間比較ET-1、hs-CRP和NO水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）。

結(jié)論：尼可地爾通過抑制炎癥因子、改善血管內(nèi)皮功能機制來改善微血管性心絞痛癥狀，提高運動耐量，且療效顯著。

微血管性心絞痛；尼可地爾；血管內(nèi)皮功能

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:676.)

心臟X綜合征（CSX）是指具有典型的心絞痛癥狀、心電圖或平板運動試驗陽性但冠狀動脈造影正常并除外冠狀動脈痙攣的一組臨床癥候群[1]。CSX好發(fā)于女性，其中絕經(jīng)前后的女性占發(fā)病人數(shù)的60%~70%[2,3]，其預(yù)后相對良好，但頻發(fā)胸痛使患者運動耐量和生活質(zhì)量下降，反復(fù)的檢查和治療增加患者心理及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，若治療不及時會增加患者不良心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。CSX患者存在冠狀動脈微小血管解剖上或功能上的異常，且內(nèi)皮依賴性舒張因子如一氧化氮（NO）減少，內(nèi)源性收縮因子血漿內(nèi)皮素（ET-1）減少，在心肌耗氧量增加的情況下冠狀動脈不能相應(yīng)舒張來增加血流量，導(dǎo)致心絞痛癥狀頻繁發(fā)作。目前CSX的治療以緩解心絞痛癥狀為主，包括硝酸酯類、β受體阻滯劑和鈣拮抗劑等藥物治療，但療效并不理想。尼可地爾具有類硝酸酯和鉀離子通道激動特性的雙重作用機制，冠狀動脈選擇性和持續(xù)時間優(yōu)于硝酸甘油，能夠舒張各種直徑的冠狀動脈和改善缺血區(qū)域的微循環(huán)[4]。本文在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾，觀察該藥治療CSX的臨床療效及其對患者血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象

選擇2015-04至2016-04期間我院心血管內(nèi)科診斷為CSX的患者為研究對象，共入選140例患者?；颊甙凑针S機數(shù)字表隨機分為對照組70例，給予β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、鈣拮抗劑等常規(guī)抗心絞痛藥物。尼可地爾組70例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾口服（喜格邁，日本中外制藥株式會社，5 mg/片，5 mg/次，3次/d）。CSX的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）有典型的心絞痛癥狀；（2）有心肌缺血的客觀依據(jù)，心電圖顯示心肌缺血或心電圖平板運動試驗陽性（ST段水平或下斜型下移≥0.1 mV）或心電圖顯示心肌缺血；（3）冠狀動脈造影顯示冠狀動脈正?；蚬芮惠p度狹窄（心外膜冠狀動脈管壁不規(guī)則或管腔狹窄≤20%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）變異型心絞痛、風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟病、先天性心臟病、瓣膜性心臟病、高血壓性心臟病、心肌病等引起的心絞痛；（2）胸膜、胃腸道、肋間神經(jīng)痛等疾病引起的非心原性胸痛。變異型心絞痛（冠狀動脈痙攣）的排除：依據(jù)患者安靜時出現(xiàn)的心絞痛癥狀，發(fā)作時心電圖一過性ST段抬高和對硝酸鹽、鈣拮抗劑治療有較好反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，即可懷疑變異型心絞痛，無典型夜間心絞痛發(fā)作及發(fā)作時心電圖ST段抬高仍不能除外冠狀動脈痙攣者可在冠狀動脈造影檢查時行過度換氣試驗進一步排除變異型心絞痛。兩組患者基線臨床資料詳見表1，患者以中年女性多見，兩組在年齡、女性比例、冠心病易患因素等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。

表1 兩組患者基線臨床資料比較［例（%）］

1.2研究方法

（1）患者治療前均行靜息心肌核素掃描（ECT）和平板運動試驗檢查。平板運動試驗采用Bruce方案，運動中監(jiān)測心率和ST-T變化，每2 min記錄一次心電圖，達(dá)到亞極量負(fù)荷后使預(yù)期最大心率保持1~2 min再終止運動，運動終止后每2 min記錄一次心電圖，至少觀察6 min。心電圖平板運動試驗陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)：運動中或運動后在R波占優(yōu)勢的導(dǎo)聯(lián)上出現(xiàn)ST段水平或下斜型下移≥0.1 mV持續(xù)2 min，或在原來ST段下移的基礎(chǔ)上再下移≥0.1 mV并持續(xù)≥2 min。（2）同時檢測血漿ET-1、血清高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及NO（清晨空腹靜脈采取外周血，hs-CRP采用免疫比濁法在特種蛋白分析儀BN-II全自動分析獲取，ET-1采用酶聯(lián)免疫吸附法、NO采用硝酸還原酶法測定）。

隨訪：持續(xù)治療3個月后隨訪患者，觀察心絞痛發(fā)作頻率、ECT和平板運動試驗心電圖改善情況，并比較ET-1、hs-CRP及NO水平的變化。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料用 ±s表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后心絞痛發(fā)作頻率、ECT和心電圖平板運動試驗變化比較（表2）

治療前尼可地爾組和對照組患者在心絞痛發(fā)作頻率、ECT陽性率、心電圖平板運動試驗可疑陽性率及陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05），具有可比性。

治療后（隨訪3個月）：140例患者共失訪18例，其中對照組12例，尼可地爾組6例。尼可地爾組和對照組患者治療后心絞痛發(fā)作頻率和ECT陽性率均較治療前降低（P均<0.05）。對照組治療后心電圖平板運動試驗可疑陽性率及陽性率較治療前雖有下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；尼可地爾組治療后心電圖平板運動試驗可疑陽性率及陽性率較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后尼可地爾組較對照組心電圖平板運動試驗可疑陽性及陽性率明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）。

表2 兩組患者治療前后心絞痛發(fā)作頻率、ECT及平板運動試驗心電圖變化比較［例（%）］

2.2兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（表3）

治療前尼可地爾組和對照組ET-1、hs-CRP及NO水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后對照組、尼可地爾組的ET-1 、hs-CRP水平較治療前均下降，而NO水平均上升，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）；且治療后兩組間比較ET-1、hs-CRP和NO水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）。

表3 兩組患者治療前后實驗室指標(biāo)變化比較（±s）

3 討論

冠狀動脈狹窄性病變是心血管常見的疾病，然而10%~30%發(fā)生典型心絞痛的患者行冠狀動脈造影顯示無狹窄或僅有輕度的冠狀動脈狹窄[6，7]，Kemp 于1973年首先將此類患者命名為CSX，由于患者通常在勞力下誘發(fā)心絞痛且心電圖平板運動試驗陽性，但冠狀動脈造影正常，也稱微血管型心絞痛。隨著冠狀動脈造影技術(shù)的廣泛開展，CSX患者逐漸增多，此類患者雖然整體預(yù)后良好，但心絞痛癥狀反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且目前常規(guī)藥物治療難以取得滿意效果。尼可地爾作為新型的血管擴張劑，其相對硝酸酯類藥物優(yōu)勢在于能改善血管內(nèi)皮功能，且尼可地爾對直徑為100~200 μm的微血管擴張作用明顯，可以緩解冠狀動脈微血管性心絞痛，從而降低患者心血管事件的發(fā)生率和改善患者預(yù)后。本試驗所有CSX患者治療前后均行ECT和心電圖平板運動試驗檢查，治療后尼可地爾組心絞痛發(fā)作頻率、ECT陽性率和平板運動試驗心電圖陽性率均低于對照組，表明尼可地爾在常規(guī)藥物療效基礎(chǔ)上進一步減少胸痛發(fā)作頻率，增加了CSX患者冠狀動脈血流儲備能力，從而提高運動耐量和改善運動時誘發(fā)的心肌缺血。

CSX患者胸痛的主要病理生理基礎(chǔ)是微血管功能紊亂，其機制可能與冠狀動脈血流儲備能力下降、雌激素的缺乏以及精神因素有關(guān)[8]，近年來發(fā)現(xiàn)該病可能與內(nèi)皮功能異常、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，而炎癥反應(yīng)與血管內(nèi)皮功能異常又是微循環(huán)障礙的重要發(fā)病機制之一。炎癥反應(yīng)是影響血管內(nèi)皮功能的重要因素，研究證實炎癥反應(yīng)可損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮功能異常，使血管內(nèi)皮舒縮功能異常，進而影響冠狀動脈微循環(huán)[9]。hs-CRP作為機體炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，已被確認(rèn)為心血管事件的獨立預(yù)測因子。

血管縮舒功能依賴于內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的收縮和舒張因子之間的比例平衡，其中ET-1是內(nèi)源性收縮因子，NO是血管內(nèi)皮依賴性舒張因子，因此降低冠狀動脈內(nèi)C反應(yīng)蛋白和ET-1水平、提高NO水平能有效保護血管內(nèi)皮功能，阻止CSX的發(fā)生和緩解CSX患者心絞痛癥狀。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)微血管性心絞痛患者外周血NO含量降低，ET-1含量升高，表明患者存在血管內(nèi)皮功能障礙[10]。CSX患者微血管內(nèi)皮功能受損，此時血漿中血管內(nèi)皮功能保護因子減少，危險因子增加，因此檢測血管內(nèi)皮分泌的相關(guān)細(xì)胞因子來評估血管內(nèi)皮功能，從而早期干預(yù)影響血管內(nèi)皮功能的因素。

CSX的機制尚未完全明確，治療上仍以緩解心絞痛癥狀為主，目前常用的包括硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑以及激素替代等藥物治療，但療效并不理想。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）可以改善患者內(nèi)皮功能和減少心絞痛發(fā)作的次數(shù)，其機制可能與ACEI減少血管緊張素Ⅱ的釋放和緩激肽的降解有關(guān)。他汀類藥物可以改善CSX患者內(nèi)皮依賴性血管舒張，從而讓患者從中獲益，Zhang等[11]研究指出對于CSX患者聯(lián)用他汀類及鈣拮抗劑優(yōu)于單一藥物使用，考慮與二者聯(lián)用顯著提升了NO水平及減少ET-1 的釋放有關(guān)。近年來改善心肌細(xì)胞能量代謝的藥物如曲美他嗪、輔酶Q10、尼可地爾日益受到重視，尼可地爾作為一種新型 K+-ATP通道開放劑選擇性作用冠狀血管，能通過增加增強內(nèi)皮型NO合成酶的活性來增加NO水平，達(dá)到舒張冠狀動脈的作用。它也能夠通過激活細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶促使環(huán)鳥苷酸細(xì)胞水平升高，從而達(dá)到松弛血管平滑肌的目的，另外尼可地爾通過一系列作用可有效拮抗二磷酸腺苷（ADP）所誘導(dǎo)的血小板聚集性而對降低血液黏滯度、改善缺血區(qū)域微循環(huán)具有重要臨床價值[12]。筆者選擇尼可地爾干預(yù)CSX患者，結(jié)果顯示，尼可地爾組患者經(jīng)過3個月連續(xù)治療后ET-1、hs-CRP水平顯著降低，NO水平明顯上升，表明尼可地爾具有抑制炎癥反應(yīng)和調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能的作用，且明顯改善患者心絞痛癥狀和提高運動耐量。

總之，CSX作為發(fā)病機制尚未完全明確的一種疾病，其臨床治療還在探索中。尼可地爾作為新型抗心絞痛藥物，其類硝酸酯和鉀離子通道激動特性的雙重作用機制能夠有效擴張不同直徑的冠狀動脈，尤其是有效擴張冠狀動脈微血管，增加心肌供氧量和冠狀動脈血流儲備能力，不僅有效降低CSX患者胸痛發(fā)作頻率，提高運動耐量和改善運動時誘發(fā)的心肌缺血，同時還抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管內(nèi)皮功能得到明顯改善。

[1] 鄧鶴秋. 心臟X綜合征的發(fā)病機制及治療. 嶺南心血管病雜志, 2008, 14: 387-391.

[2] Arthur HM, Campbell P, Harvey PJ, et al. Women, cardiac syndrome X and microvascular heart disease. Can J Cardiol, 2012, 28: s42-s49.

[3] Chou AY, Saw J. Basis for sex-specific expression of Takotsubo cardiomyopathy, cardiac syndrome X and spontaneous coronary artery dissection. Can J Cardiol, 2014, 30: 738-746.

[4] Hirohata A, Yamamoto K, Hirose E, et al. Nicorandil prevents microvascular dysfunction resulting from PCI in patients with stable angina pectoris: a randomised study. Euro Intervention, 2014, 9: 1050-1056.

[5] 高展, 高潤霖, 陳紀(jì)林, 等. 心臟X綜合征患者長期隨訪研究. 中華心血管病雜志, 2004, 32: 483-485.

[6] Agrawal S, Mehta PK, bairey Merz CN . Cardiac syndrome X: update 2014. Cardiol Clin, 2014, 32: 463-478.

[7] Singh M, Singh S, Arora R, et al. Cardiac syndrome X: current concepts. Int J Cardiol, 2010, 142: 113-119.

[8] 黃山, 王大新. 心臟X綜合征的診治進展. 心血管病防治知識, 2015, 2 : 140-142.

[9] 趙洋, 張金國. 心臟 X 綜合征與血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性研究進展.醫(yī)學(xué)綜述, 2013, 19: 132-134.

[10] 袁玉香, 叢培玲, 孫曉斐, 等. 貝那普利、地爾硫 對心臟 X 綜合征患者內(nèi)皮功能的影響. 臨床薈萃, 2008, 23: 9-12.

[11] Zhang X, Li Q, Zhao J, et al. Effects of combination of statin and Calcium channel blocker in patients with cardiac syndrome X. Coron Artery Dis, 2014, 25: 40-44.

[12] 劉永泉, 劉寧. 尼可地爾在冠心病治療中的臨床應(yīng)用進展. 臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志, 2009, 8: 132-133.

Efficacy of Nicorandil for Treating the Patients With Cardiac Syndrome X and Its Impact on Vascular Endothelial Function

HE Xue-kui, DONG Jing, ZHAO Yun, MA Shu-hui, ZHAO Ying-juan.
Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital of Shaanxi Traditional Chinese Medicine University, Xianyang (712000), Shaanxi, China

HE Xue-kui, Email: 15353362118@163. com

Objective: To observe the clinical efficacy of nicorandil for treating the patient with cardiac syndrome X (CSX) and its impact on vascular endothelial function.

Methods: A total of 140 CSX patients were randomly divided into 2 groups: Control group, the patients received conventional anti-angina therapy and Nicorandil group, based on conventional anti-angina therapy, the patients received additional oral nicorandil treatment. n=70 in each group. All patients received resting emission computed tomography (ECT) and treadmill exercise ECG stress test (TET). Blood levels of endothelin (ET-1), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and nitric oxide (NO) were examined before and 3 months after treatment.

Results: Compared with pre-treatment condition, the attack frequency of angina pectoris and positive rate of ECT were decreased after treatment in both groups, P<0.05; in Nicorandil group, the suspicious positive rate and positive rate of TET were reduced after treatment, P<0.05. Compared with Control group, Nicorandil group had the much lower suspicious positive rate and positive rate of TET after treatment, P<0.05. Blood tests indicated that compared with pre-treatment condition, ET-1 and hs-CRP were decreased, NO was increased after treatment in both groups, all P<0.05; blood levels of ET-1, hs-CRP and NO were different between 2 groups after treatment, all P<0.05.

Conclusion: Nicorandil could inhibit inflammatory factors, elevate endothelial function and therefore improve microvascular angina symptoms, increase exercise tolerance obviously.

Micro vascular angina; Nicorandil;Vascular endothelial function

2016-07-26）

（編輯：梅平）

712000 陜西省咸陽市，陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科（賀學(xué)魁、董靜、趙運、馬淑慧）；延安大學(xué)咸陽醫(yī)院 內(nèi)分泌科（趙英娟）

賀學(xué)魁 副主任醫(yī)師 學(xué)士 主要從事冠心病、心律失常和糖尿病心肌病基礎(chǔ)及臨床研究 Email:15353362118@163.com

賀學(xué)魁

R541.4

A

1000-3614（2017）07-0676-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.07.013