付蒙，呂曉杰

（北京市海淀區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，北京100080）

地屈孕酮片聯(lián)合中藥人工周期治療子宮內(nèi)膜異位癥致不孕療效觀察

付蒙，呂曉杰

（北京市海淀區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，北京100080）

目的探討地屈孕酮片聯(lián)合中藥人工周期治療CA125陽(yáng)性子宮內(nèi)膜異位癥（EMT）致不孕患者的臨床療效。方法將2013年1月至2015年6月收治的CA125陽(yáng)性EMT不孕患者136例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各68例，觀察組給予地屈孕酮片聯(lián)合中藥人工周期治療，對(duì)照組患者僅給予地屈孕酮片治療，3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程，隨訪1年，比較兩組患者妊娠率及未妊娠患者血清激素水平、痛經(jīng)發(fā)生率、合并子宮內(nèi)膜息肉(EP)比例、合并未破裂卵泡黃素化綜合征(LUFS)比例。結(jié)果隨訪中，觀察組成功妊娠率為48.51%，顯著高于對(duì)照組的25.00%(P＜0.05)；觀察組治療后未孕者痛經(jīng)比例為13.33%，CA125為(20.6±4.7)U／m L，F(xiàn)SH／LH＞2者為13.33%，PRL＞25 ng／mL者為10.00%，顯著低于對(duì)照組的34.88%，(36.8±6.5)U／mL，34.99%，32.56%(P＜0.05)；觀察組治療后未孕者合并EP(10.00%)、合并LUFS比例(26.67%)均低于對(duì)照組的13.95%和41.86%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論地屈孕酮片聯(lián)合中藥人工周期治療方案可緩解痛經(jīng)，顯著改善EMT致不孕患者卵巢功能，有助于提高臨床妊娠率。

子宮內(nèi)膜異位癥；不孕；地屈孕酮片；中藥人工周期

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）是指在子宮腔被覆內(nèi)膜及子宮肌層以外的部位出現(xiàn)子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)[1]，輕者多無(wú)癥狀，中重度患者多合并卵巢功能改變，影響受孕[2]。對(duì)EMT致不孕患者常采用腹(宮)腔鏡手術(shù)聯(lián)合術(shù)后注射促性腺激素釋放激素（GnRH－a）的治療方案[3]，但患者須承受手術(shù)痛苦，且術(shù)后依然有較高的復(fù)發(fā)率。研究證實(shí)，結(jié)合月經(jīng)周期雌孕激素的波動(dòng)變化，采用中藥人工周期療法可促使下丘腦－垂體－卵巢軸的調(diào)節(jié)功能得以改善，誘發(fā)排卵并促進(jìn)黃體發(fā)育[4]。本研究中對(duì)血清CA125陽(yáng)性的EMT致不孕患者采用地屈孕酮片聯(lián)合中藥人工周期調(diào)節(jié)治療方案，旨在探索EMT致不孕新的治療方法?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)2007年制訂的《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》[5]確診。中醫(yī)腎虛血瘀型辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，即月經(jīng)不調(diào)或停閉，經(jīng)量或多或少，色黯；頭暈耳鳴，腰酸膝軟，精神疲倦；舌質(zhì)淡，苔薄，脈沉細(xì)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)，并獲患者知情同意，簽訂隨訪協(xié)議書(shū)。年齡20～35歲；卵巢型EMT；同一伴侶正常性生活未避孕而未孕1年以上；糖類(lèi)抗原CA125≥30U／mL，中醫(yī)辨證為腎虛血瘀型。

排除標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)蝹?cè)或雙側(cè)輸卵管不通；男方生殖功能異常；子宮內(nèi)膜結(jié)核、婦科腫瘤疾病、造血系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神疾?。?個(gè)月內(nèi)服用過(guò)避孕藥、高效孕激素、雄激素衍生物、GnRH－a等藥物；1年內(nèi)行EMT保守性手術(shù)治療；藥物過(guò)敏史。

病例選擇與分組：選取2013年1月至2015年6月醫(yī)院收治的血清CA125陽(yáng)性EMT致不孕患者136例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組68例。兩組患者臨床特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較(n＝68)

1.2 方法

對(duì)照組從排卵后開(kāi)始口服地屈孕酮片（荷蘭雅培生物制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130110，規(guī)格為每片10 mg），1片／次，2次／日，連服10 d，3個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

觀察組分別在經(jīng)前期、經(jīng)期、經(jīng)后期辨證后給予中藥組方，連用3個(gè)月經(jīng)周期；在服用經(jīng)前期方藥時(shí)加服地屈孕酮片，用法、用量、用藥周期同對(duì)照組。經(jīng)前期方：生地、赤芍、黨參、肉蓯蓉各20 g，菟絲子、炒杜仲、山藥各12 g，川續(xù)斷、補(bǔ)骨脂、桑寄生、香附各10 g，炙甘草6 g。從排卵第l天開(kāi)始服藥，每日l(shuí)劑，1日2次，連服10 d。經(jīng)期方：赤芍、丹參各20 g，當(dāng)歸、熟地各12 g，水蛭、川芎、桃仁、木香、茯苓各10 g，路路通、枳殼、制香附、丹皮各6 g。從月經(jīng)第l天開(kāi)始服藥，每日l(shuí)劑，水沖服，1日2次，連服5 d。經(jīng)后期方：黃芪30 g，菟絲子、熟地各20 g，制蒼術(shù)、制首烏、香附、白芍、三七、石斛各10 g，炙甘草6 g。于月經(jīng)第6 d開(kāi)始服藥，每日l(shuí)劑，水沖服，1日2次，連服10 d。

兩組患者通過(guò)觀察宮頸黏液來(lái)預(yù)測(cè)排卵，治療期間指導(dǎo)性生活，并關(guān)注有無(wú)藥物不良反應(yīng)，如受孕則予安胎治療，如肝腎功能異常則終止服藥。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

自治療開(kāi)始隨訪1年，治療前檢測(cè)患者血清CA125及卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）、孕酮(P)等性激素指標(biāo)；治療開(kāi)始第1個(gè)月經(jīng)周期干凈后3～7 d行陰道B超查卵泡情況，檢查有無(wú)合并子宮內(nèi)膜息肉（EP）、未破裂卵泡黃素化綜合征（LUFS）；記錄隨訪中妊娠情況；隨訪結(jié)束前最后1次月經(jīng)第3～5日對(duì)未孕患者檢測(cè)患者CA125及上述性激素指標(biāo)，最后1次月經(jīng)干凈后3～7 d內(nèi)對(duì)未孕患者復(fù)查陰道B超，檢查有無(wú)EP及LUFS合并癥。比較兩組治療后成功妊娠率，未妊娠患者治療前后CA125水平及FSH／LH＞2，PRL＞25 ng／m L比例及合并EP，LUFS比例。其中，月經(jīng)干凈后3～7 d內(nèi)陰道B超檢查見(jiàn)內(nèi)膜不均勻增厚或見(jiàn)高回聲團(tuán)判定為EP；P＞3 ng／m L，B超查卵巢見(jiàn)成熟卵泡繼續(xù)存在或增大，多呈點(diǎn)狀回聲或變?yōu)槟覍?shí)性，透聲欠佳，判定為L(zhǎng)UFS[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。定量數(shù)據(jù)經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)；定性數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。治療過(guò)程中，觀察組患者有11例主訴腹脹，5例出現(xiàn)惡心癥狀；對(duì)照組患者4例出現(xiàn)惡心癥狀。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，上述患者亦未予特殊干預(yù)，1周左右癥狀消失，均未出現(xiàn)因不能耐受而停藥病例。

表2 兩組患者成功妊娠率與未孕者痛經(jīng)比例比較[例(%)，n＝68]

3 討論

口服地屈孕酮片是臨床治療EMT致不孕的常用方法。通過(guò)補(bǔ)充外源性孕激素，刺激卵巢局部孕酮分娩，有效誘發(fā)LH峰，孕酮作用于卵泡受體，誘發(fā)前列腺素(PG)合成，通過(guò)PG受體信號(hào)途徑釋放溶酶體，降解基底膜，使卵泡破裂，促進(jìn)卵子排出。同時(shí)，地屈孕酮片無(wú)腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素的作用，促排卵具有其他孕激素不具備的優(yōu)勢(shì)[7]。

表3 兩組未孕患者血清CA125及性激素水平比較(s)

表3 兩組未孕患者血清CA125及性激素水平比較(s)

組別CA125(U／mL)FSH／LH＞2[例（%）]PRL＞25 ng／mL[例（%）]治療后20.6±4.7 36.8±6.5 5.024＜0.001治療前54.0±11.3 51.7±10.1 0.912 0.365 t值14.948 8.135 P觀察組（n＝30）對(duì)照組（n＝43）t／2值P值＜0.001＜0.001治療前14(46.67) 18(41.86) 0.166 0.684治療后4(13.33) 15(34.99) 4.263 0.039 2值7.937 0.443 P值0.005 0.506治療前9(30.00) 12(27.91) 0.038 0.846治療后3(10.00) 14(32.56) 5.034 0.025 2值3.750 0.221 P值0.053 0.639

表4 兩組未孕患者合并EP及LUFS情況比較[例(%)]

中醫(yī)認(rèn)為，EMT屬于瘕范疇，內(nèi)膜異位致血淤瘕結(jié)于下焦少腹，傷及任沖及腎而致不孕[8]。經(jīng)前期也就是黃體期，是重陰下泄、讓位于陽(yáng)的過(guò)程，此期最大的特點(diǎn)為陽(yáng)氣增長(zhǎng)，基礎(chǔ)體溫升[9]，陽(yáng)長(zhǎng)是為了溫煦子宮，為受孕或排經(jīng)做準(zhǔn)備。因此，黃體期的治療重點(diǎn)是補(bǔ)腎健脾，方用生地、赤芍、黨參、肉蓯蓉、菟絲子、炒杜仲、山藥、川續(xù)斷、補(bǔ)骨脂、桑寄生、香附等，君藥以肉蓯蓉、山藥扶助正氣，臣藥黨參、生地、桑寄生等益氣健脾，續(xù)斷、菟絲子、杜仲、補(bǔ)骨脂等加強(qiáng)補(bǔ)腎、助陽(yáng)之力，共同促進(jìn)黃體功能恢復(fù)[10]。經(jīng)期即經(jīng)血排出子宮的過(guò)程，氣為血之帥，氣行則血行，因此月經(jīng)期重在理氣活血、調(diào)經(jīng)補(bǔ)腎。經(jīng)期方用赤芍、丹參、當(dāng)歸、熟地、水蛭、川芎、桃仁、木香、茯苓、路路通、枳殼、制香附、丹皮等中藥，主攻行氣破血、軟堅(jiān)散結(jié)、活血化瘀，以確保經(jīng)血順暢排出。經(jīng)后期即卵泡期，機(jī)體開(kāi)始了陰長(zhǎng)陽(yáng)消的運(yùn)動(dòng)，只有陰長(zhǎng)才能促進(jìn)卵子、血海及津液的發(fā)育和提高。EMT患者常表現(xiàn)為重陰偏盛，不能進(jìn)入經(jīng)間排卵期，從而發(fā)生LUFS。因此，本期當(dāng)以滋陰養(yǎng)血為主，兼顧補(bǔ)腎活血，促進(jìn)卵泡逐漸發(fā)育成熟。本研究中經(jīng)后期方用黃芪、菟絲子、熟地、制蒼術(shù)、制首烏、香附、白芍、三七、石斛、炙甘草，方中白芍、黃芪、熟地、制首烏補(bǔ)血養(yǎng)陰，菟絲子溫補(bǔ)腎陽(yáng)，佐以蒼術(shù)、石斛祛濕化濁，香附、三七行氣化瘀，以促氣血活動(dòng)。

CA125為存在于體腔上皮的表面抗原，EMT患者血清CA125水平明顯升高，為正常子宮內(nèi)膜分泌的2～4倍[11]；生理狀態(tài)下，卵巢能分泌抑制素抑制FSH的分泌，當(dāng)卵巢功能下降時(shí)，LH水平升高，抑制素分泌減少，F(xiàn)SH水平升高更顯著，F(xiàn)SH／LH＞2～3.5提示卵巢儲(chǔ)備功能不良[12]；PRL可由人垂體前葉泌乳素細(xì)胞、妊娠子宮的蛻膜組織、分泌晚期的子宮內(nèi)膜組織分泌，具有調(diào)節(jié)卵巢黃體功能、催乳及免疫調(diào)節(jié)的作用，PRL＞25 ng／mL多提示高泌乳素血癥傾向[13]。EMT患者內(nèi)膜組織中抑細(xì)胞凋亡基因及促細(xì)胞增殖基因表達(dá)均同時(shí)增加，引起內(nèi)膜組織細(xì)胞活躍增生，常誘發(fā)內(nèi)膜EP的生長(zhǎng)[14]，EP可影響受精卵著床和子宮內(nèi)膜容受性而導(dǎo)致不孕。LUFS是指正常月經(jīng)周期中正常發(fā)育卵泡到排卵期時(shí)未能破裂而繼續(xù)生長(zhǎng)，目前認(rèn)為，LUFS的主要原因是月經(jīng)中期LH峰值不足或無(wú)LH高峰而影響排卵[15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后成功妊娠率顯著高于對(duì)照組，觀察組治療后未孕患者痛經(jīng)比例、CA125水平、FSH／LH＞2比例、PRL＞25 ng／m L比例均顯著低于對(duì)照組，而合并EP，LUFS比例亦不同程度低于對(duì)照組?？梢?jiàn)，地屈孕酮片聯(lián)合中藥人工周期治療EMT不孕患者可顯著改善臨床癥狀，改善卵巢功能，有助于提高臨床妊娠率。

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Efficacy of Dydrogesterone Tab lets Com bined w ith A rtificial M enstrual Cycle Induction by Traditional Chinese M edicine in Treating In fertility Caused by Endom etriosis

Fu Meng,LüXiaojie

(Department of Obstetrics and Gynecology,Haidian Maternal and Children Health Hospital,Beijing,China 100080)

Objective To observe the clinical efficacy of Dydrogesterone Tablets combined with artificial menstrual cycle induction by traditional Chinese medicine(TCM)in treating CA125positive infertility caused byendometriosis(EMT).M ethods Totally 136 patients with CA125positive infertility caused by EMT from January 2013 to June 2015 were selected and random ly divided into the observation group and the control group,68 cases in each group.The observation group was given Dydrogesterone Tablets combined with artificial menstrual cycle induction by TCM,the control group was given Dydrogesterone Tablets.Three menstrual cycles for a course,continuously for 2 courses,all patients were followed up for 1 year.The pregnancy rate in the two groups were compared,besides,the serum hormone level,incidence of dysmenorrhea,proportion of endometrial polyps(EP),proportion of luteinized unruptured follicles syndrome(LUFS)in non－pregnant women in the two groups were also compared.Results During follow－up,the successful pregnancy rate of the observation group was 48.51%,which was significantly higher than 25.00%of the control group(P＜0.05).After treatment,the incidence rate of dysmenorrhea in the observation group was 13.33%,CA125was(20.6±4.7)U／mL,proportion of FSH／LH＞2 was 13.33%, proportion of PRL＞25 ng／m L was 10.00%,which were significantly lower than 34.88%,(36.8±6.5)U／m L,34.99%,32.56%in the control group(P＜0.05).After treatment,the proportions of non－pregnant women associated with EP(10.00%),LUFS(26.67%) in the observation group were lower than 13.95%and 41.86%in the control group,but the differences without statistically significance(P＞0.05).There were no serious adverse reactions in the two groups.Conclusion Dydrogesterone Tablets combined with artificial menstrual cycle induction by TCM can significantly alleviate dysmenorrhea,significantly improve the ovarian function of EMT infertility patients,and help to improve the clinical pregnancy rate.

endometriosis;infertility;Dydrogesterone Tablets;artificial menstrual cycle induction by traditional Chinese medicine

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.11.014

R969.4；R984

A

1006－4931(2017)11－0044－04

2016－07－13；

2017－02－05)