于宗斌，彭濤，劉世琪

（太極集團(tuán)重慶涪陵制藥廠有限公司，重慶408000）

速溶阿膠顆粒生產(chǎn)工藝研究

于宗斌，彭濤，劉世琪

（太極集團(tuán)重慶涪陵制藥廠有限公司，重慶408000）

目的研究阿膠顆粒的工業(yè)化生產(chǎn)工藝。方法采用單因素篩選法確定真空微波膨化技術(shù)參數(shù)，采用真空微波膨化阿膠制得阿膠粉；通過隨機(jī)篩選法確定輔料種類和用量；采用正交試驗(yàn)法確定制粒參數(shù)。結(jié)果最佳工藝條件為阿膠塊厚度5 mm以下，微波加熱時(shí)間為5min；阿膠細(xì)粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂比例為1 000∶50∶20∶1，干法軋輥壓力為60 kgf／cm2，送粉速度20 r／min，軋輪轉(zhuǎn)速為10 r／min。結(jié)論該研究結(jié)果可為規(guī)?；a(chǎn)提供依據(jù)。

阿膠；速溶顆粒；真空微波干燥；制劑處方；干法制粒

阿膠具有補(bǔ)血止血、滋陰潤燥等功效，藥食兩用，長期服用可補(bǔ)血養(yǎng)血、提高免疫力。生品一般呈塊狀，質(zhì)地堅(jiān)硬，需烊化后才能服用；因其滋膩之性，久服會(huì)對(duì)脾胃的消化功能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。臨床應(yīng)用中，阿膠多炮制后烊化使用，傳統(tǒng)方法為炒制，現(xiàn)代方法有烘制法、真空法、微波法等[1]。參考阿膠微波炮制[2]和阿膠顆粒[3]文獻(xiàn)，確定了本試驗(yàn)的速溶顆粒生產(chǎn)工藝研究。本研究中通過真空微波膨化技術(shù)制備速溶阿膠粉，解決阿膠炮制困難、阿膠粉溶化性差的問題，并克服生阿膠的滋膩性質(zhì)；使用干法制粒技術(shù)使之成型，加入高效崩解劑使之成為一種速溶型顆粒，解決阿膠粉易結(jié)團(tuán)的問題，并對(duì)相關(guān)工藝參數(shù)進(jìn)行了探索。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

WBZ－10真空微波干燥機(jī)（最大功率3 kW，貴陽新奇微波工業(yè)有限責(zé)任公司）；LGS40－W型干法制粒機(jī)（1～40 kg／h，整粒目數(shù)18目篩，南京迦南制藥設(shè)備有限公司）；AE240型電子天平（精度0.01mg，瑞士梅特勒托利多公司）；SF－130型萬能粉碎機(jī)（130／h，80目篩網(wǎng)，吉首市中誠制藥機(jī)械廠）；Agilent 1200液相色譜儀（安捷倫科技＜中國＞有限公司）。

1.2 試藥

L－羥脯氨酸對(duì)照品（批號(hào)為100265－201201，純度＞98%），甘氨酸對(duì)照品（批號(hào)為1157135－201102，純度＞99%），丙氨酸對(duì)照品（批號(hào)為140680－201303，純度為99.9%），L－脯氨酸對(duì)照品（批號(hào)為110625－201102，純度＞99%），均購自中國食品藥品檢定研究院；微晶纖維素VIVAPUR 102∶Type 102（JRS PHARMA），交聯(lián)聚維酮Polyplasdone XL－10（ISP Chemicals LLC），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉Ac－Di－Sol－SD－711（FMC）；硬脂酸鎂（武漢康益和食品原料有限公司）；阿膠均（太極集團(tuán)甘肅天水羲皇阿膠有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 指標(biāo)測(cè)定方法

總氮量測(cè)定：采用《中國藥典（四部）》通則0704第一法，結(jié)果以干燥品計(jì)算。

休止角：采用固定圓錐底法測(cè)定。

堆密度：稱取100 g阿膠顆粒，裝入250 mL量筒內(nèi)，記錄顆粒的容積V0，按照公式M／V0計(jì)算松密度。

吸濕性[4]：精確稱重阿膠粉，置不同濕度的干燥器中，7 d后精密稱重，計(jì)算吸濕率。見表1。

表1 25℃時(shí)不同鹽的飽和水溶液的相對(duì)濕度(%)

溶解性[5]：在200m L燒杯中，注入100mL水，開啟攪拌槳，轉(zhuǎn)速30 r／min，稱取10 g阿膠顆粒，加入燒杯開始計(jì)時(shí)，記錄顆粒全部溶解所需要的時(shí)間。

2.2 阿膠粉的制備

2.2.1 真空微波膨化

采用阿膠生產(chǎn)中的切膠異型片，采用真空微波干燥膨化，采用固定功率直接干燥，參考阿膠珠炮制方法[6－7]，利用微波加熱和真空是阿膠迅速膨化，以是否有溏心為主要指標(biāo)篩選阿膠塊厚度和加熱時(shí)間2個(gè)工藝參數(shù)，以總氮量為指標(biāo)考察炮制前后內(nèi)在品質(zhì)變化。

阿膠塊厚度：使用大小為50mm×50mm×10mm，50 mm×50 mm×5 mm，50 mm×50 mm×2 mm的3種阿膠塊，采用固定功率1 kW，真空度－0.08 MPa，加熱10 min，觀察膨化狀態(tài)。結(jié)果表明，阿膠塊厚度以5 mm為宜，過薄影響干燥效率；過厚會(huì)影響水分的揮散，存在溏心現(xiàn)象；延長加熱時(shí)間后存在部分焦化、部分溏心情況，估計(jì)為水分散失困難使內(nèi)部溫度過高所致。

表2 阿膠塊厚度考察結(jié)果

加熱時(shí)間：以50 mm×50 mm×5 mm阿膠塊為物料，采用固定功率1 kW加熱，真空度－0.08 MPa，按表3干燥，觀察膨化狀態(tài)。結(jié)果表明，阿膠塊厚度以5min最適宜，達(dá)到了膨化的目的，水分適應(yīng)粉碎和制粒，且總氮量沒有明顯差別。

表3 微波加熱時(shí)間考察結(jié)果

2.2.2 粉碎

使用50mm×50mm×5mm阿膠塊，1 kW加熱，真空度－0.08 MPa，微波膨化5min，使用破碎機(jī)粗碎后，采用萬能粉碎機(jī)粉碎，過80目篩制成阿膠粉，含水量為5.0%，備用。

2.2.3 阿膠粉基本物性測(cè)定

休止角：檢測(cè)的休止角為＞40°，干法制粒時(shí)需要加入助流劑。

吸濕性：繪制吸濕曲線圖，結(jié)果見圖1。可以看出，阿膠粉的臨界相對(duì)濕度約為60%，在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中應(yīng)控制環(huán)境相對(duì)濕度需控制在60%以下。

圖1 阿膠粉吸濕平衡曲線（t＝25℃）

2.3 制劑處方篩選

由于阿膠膨化后黏性下降，為保證顆粒的可壓性，避免過大的制粒壓力導(dǎo)致顆粒不易溶散和物料受熱變色，在處方設(shè)計(jì)時(shí)選用交聯(lián)聚維酮作為粘合劑，可以在較低的輥輪壓力下顆粒成型；同時(shí)為保證顆粒能夠迅速崩解分散，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑；為保證干法制粒時(shí)粉末的流動(dòng)性，加入硬脂酸鎂作為助流劑和潤滑劑。對(duì)輔料用量設(shè)計(jì)了5個(gè)處方，見表4。按照固定條件干法制粒，考察結(jié)果見表5。

表4 處方中輔料種類和用量（g）

表5 處方中4種指標(biāo)考察

由表5可知，不加或加入量過大都不利于制粒，處方3，4制粒容易，所得顆粒分布均勻，流動(dòng)性好，分散性較好；考慮到流動(dòng)性和盡量少的使用輔料，選擇處方4，即阿膠細(xì)粉∶交聯(lián)聚維酮∶交聯(lián)羧甲基纖維素鈉∶硬脂酸鎂比例為1 000∶50∶20∶1。

2.4 干法制粒工藝優(yōu)化

[8－10]，采用正交試驗(yàn)法對(duì)干法制粒3個(gè)主要因素進(jìn)行篩選（A為輥輪壓力，B為進(jìn)料速度，C為輥輪轉(zhuǎn)速），以一次成品率作為考察指標(biāo)，因素水平表見表6，正交試驗(yàn)結(jié)果見表7，方差分析結(jié)果見表8。

表6 干法制粒工藝優(yōu)化因素水平表

表7 干法制粒工藝優(yōu)化正交試驗(yàn)結(jié)果

表8 干法制粒工藝優(yōu)化方差分析結(jié)果

方差分析結(jié)果表明輥輪壓力對(duì)工藝具有顯著性影響，由表7數(shù)據(jù)可見，3個(gè)工藝參數(shù)的影響大小順序?yàn)檩佪唹毫Γˋ）＞輥輪轉(zhuǎn)速（C）＞進(jìn)料速度（B），較優(yōu)的制粒工藝條件為輥輪壓力為60 kgf／cm2，送粉速度20 r／min，輥輪轉(zhuǎn)速為10 r／min。由于輥輪壓力對(duì)成型具有顯著性影響，生產(chǎn)過程中需要密切關(guān)注壓力變化。

2.5 中試驗(yàn)證

采用優(yōu)化的干法制粒工藝條件，按照制劑處方制備阿膠顆粒3批，批量為50 kg，并對(duì)顆粒進(jìn)行檢測(cè)[11]，結(jié)果見表9?？梢姡偃馨⒛z顆粒的工藝合理穩(wěn)定，顆粒溶化性、分散性等各項(xiàng)指標(biāo)合格，滿足速溶的要求；制成顆粒后流動(dòng)性好，便于包裝和保存；按照藥典標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，含量指標(biāo)達(dá)到藥典阿膠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

3 討論

3.1 阿膠炮制方法選擇

張保國[1]的研究指出，阿膠經(jīng)炮制后溶出速率加大，氨基酸總量無變化，證實(shí)了阿膠炮制的科學(xué)性。蔣曉煌等[12]曾對(duì)不同炮制方法制備阿膠珠進(jìn)行了研究，其中包括微波炮制方法。崔金玉等[2]曾對(duì)微波制備阿膠珠進(jìn)行過工藝研究，使用的是家用微波爐，且使用的是小阿膠塊加工，并且在使用時(shí)采用了加水的方式，該方法無法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。為了充分發(fā)揮微波炮制加熱速度快的優(yōu)勢(shì)，并加快阿膠的膨化速度，改善阿膠溶出效果，利用真空微波干燥設(shè)備對(duì)阿膠進(jìn)行炮制試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)阿膠塊在真空狀態(tài)下微波加熱可以迅速膨化，由于微波加熱是對(duì)物料內(nèi)部水分子進(jìn)行加熱，內(nèi)部水分首先蒸發(fā)，避免了傳統(tǒng)加熱方式的外部干燥內(nèi)部濕潤的現(xiàn)象，同時(shí)在真空狀態(tài)下阿膠自身水分蒸發(fā)時(shí)會(huì)使阿膠膨脹，只要保證阿膠塊的厚度不超過5mm，阿膠塊不管大小都可以充分膨脹，炮制后的阿膠質(zhì)地疏松，溶化性好，且具有除臭去腥的效果。

表9 中試樣品檢測(cè)結(jié)果

3.2 處方篩選

速溶顆粒的研究較多，宋怡敏等[13]采用加入乳化劑方式制備速溶阿膠顆粒，毛瑞娟等[14]使用真空和微波干燥技術(shù)對(duì)加入乳化劑的速溶阿膠顆粒進(jìn)行了研究，查道成等[15]使用噴霧干燥工藝研究速溶阿膠粉，但都沒有很好解決阿膠迅速分散的問題。阿膠本身為水溶性，只要保證阿膠粉的細(xì)度及與水的充分接觸，阿膠是可以迅速溶解的。本研究設(shè)計(jì)了在80阿膠細(xì)粉中加入高效崩解劑的制劑處方，使用內(nèi)加法加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑；為了便于在較低壓力下進(jìn)行干法制粒，使用交聯(lián)聚維酮作為高效黏合劑，同時(shí)也是崩解劑，可保證阿膠在水中迅速溶散，與水充分接觸并迅速溶解。

3.3 干法制粒一次成型率考察

干法制粒通常采用一次成型率考察制劑工藝的優(yōu)劣，但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，輥輪壓力越大一次成型率越高，但當(dāng)壓力達(dá)到一定程度時(shí)顆粒會(huì)變硬，輥輪中間部分顆粒會(huì)受熱變色，制出的顆粒均勻性差，有色差，且顆粒密度過大，溶化性差。因此，在干法制粒時(shí)不必一味追求一次成型率，保持50%以上的一次成型率即可，通過干法制粒機(jī)的自動(dòng)篩分和重復(fù)進(jìn)料系統(tǒng)，細(xì)粉可以重復(fù)制粒成型，經(jīng)過2～3次制?？梢员ＷC顆粒收得率在95%，顆粒粒度均勻，溶化性好。在干法制粒的工藝篩選上應(yīng)采用更加科學(xué)的評(píng)價(jià)方法，綜合評(píng)價(jià)內(nèi)在質(zhì)量。

綜上所述，為解決阿膠溶化性差不便于服用的難題，采用多種綜合措施制備阿膠速溶顆粒，首先用微波干燥改善阿膠的黏性和溶化性，其次加入崩解劑解決阿膠的分散性，最后通過干法制粒解決流動(dòng)性和穩(wěn)定性，最終解決了阿膠速溶顆粒的療效和服用方便性的問題。

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Production Technology of Instant Colla Corii Asini G ranules

Yu Zongbin,Peng Tao,Liu Shiqi

(Taiji Group Chongqing Fuling Pharmaceutical Factory Co.,Ltd.,Chongqing,China 408000)

Ob jective To study the industrialized production process of Colla Corii Asini Granules.M ethods The technical parameters of microwave puffing were determined by the factor selection method,and the Colla Corii Asini power was made by extruding Colla Corii Asini power,the types and dosage of excipients were determined by random screening method,the granulating parameters were determined by orthogonal test.Resu lts The optimum conditions were as follows:the thickness of gelatin was less than 5 mm and the microwave heating time was 5 min.The formulation was Colla Corii Asini powder:the ratio of PVPP∶CCMC－Na∶MgSt was 1 000∶50∶20∶1, the dry roll pressure of the dry roll was 60 kgf／cm2,the powder feeding speed was 20 r／min and the rotation speed was 10 r／min.Conclusion The results provide a basis for large－scale production.

Colla Corii Asini;instant granules;vacuum microwave drying;preparation prescription;dry legal grain

TQ 460.6；R283.6

A

1006－4931(2017)11－0019－04

2017－02－03)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.11.006

于宗斌（1973－），男，碩士研究生，工程師，執(zhí)業(yè)藥師，主要從事食品與藥品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與管理工作，（電話）023－72801480（電子信箱）zongbinyu＠126.com。