陳盛業(yè) 賈鵬 魯耘甘宇

胰島素聯(lián)合六味地黃丸對老年早期糖尿病腎病患者血清Hcy、Cys-C水平的影響及臨床療效的研究

目的 探討胰島素聯(lián)合六味地黃丸對老年早期糖尿病腎病患者血清同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(Cys-C)水平及臨床療效的影響。方法 收集沈陽市第七人民醫(yī)院收治的早期糖尿病腎病患者100例，隨機分為對照組和實驗組，每組各50例，對照組患者根據(jù)血糖情況給予胰島素，1～2次/d，實驗組患者在此基礎上給予六味地黃丸，1丸/次，2次/d，口服。連續(xù)4周。治療結(jié)束后，對患者糖化血紅蛋白(HbA1c)、Hcy、Cys-C及臨床療效進行檢測并比較。結(jié)果 與治療前相比，兩組患者的HbA1c、Hcy、Cys-C均下降(P＜0.05)；與對照組相比，實驗組患者HbA1c、Hcy、Cys-C水平較低(P＜0.05)，實驗組患者治療總有效率較高(P＜0.05)。結(jié)論 胰島素聯(lián)合六味地黃丸能夠降低老年早期糖尿病腎病患者血清HbA1c、Hcy、Cys-C水平，臨床療效較好。

六味地黃丸；糖尿病腎??；血清同型半胱氨酸；胱抑素C；臨床療效

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)引起的最主要、最常見的微血管病變之一，為糖尿病常見并發(fā)癥，也是糖尿病死亡的主要原因之一[1]。隨著人民生活水平的不斷提高，糖尿病的發(fā)病率升高，目前糖尿病人數(shù)已達2.9億，并以每年700萬新確診的速度迅速增長，隨之糖尿病腎病的發(fā)病率也呈升高的趨勢[2]。糖尿病腎病的發(fā)病機制至今尚未明確，早期的糖尿病腎病出現(xiàn)尿微量白蛋白時，采用適宜的手段治療可以逆轉(zhuǎn)病情，但一旦出現(xiàn)尿蛋白，發(fā)展為糖尿病腎病期，則病不可逆[3]。目前西醫(yī)臨床上主要以降壓、降糖、降脂及控制并發(fā)癥等對癥治療為主，但治療的效果尚不能有效控制糖尿病腎病的發(fā)生和進展。祖國醫(yī)學中雖無糖尿病腎病的具體病名，但根據(jù)其臨床癥狀可以將其歸屬于“水腫”、“虛勞”、“關格”、“消渴”等范疇[4-5]。歷代醫(yī)家多認為本病是以先天稟賦不足、氣陰兩虛導致五臟虧虛所致，六味地黃丸出自宋代錢乙的《小兒藥證直訣》，能夠滋補肝腎，適用于消渴病腎陰虧虛之證[6]。本研究通過觀察老年早期糖尿病腎病患者血清同型半胱氨酸(Hcy)、胱抑素C(Cys-C)水平以及患者的臨床療效，探討胰島素聯(lián)合六味地黃丸對早期糖尿病腎病的治療效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014-03—2015-12于我院就診或住院治療的100例糖尿病腎病患者，隨機分為實驗組和對照組，每組50例。實驗組內(nèi)男性29例，女性21例，患者平均年齡(65.41±1.17)歲；對照組內(nèi)男性31例，女性19例，患者平均年齡(66.28±1.26)歲。所有患者均符合WHO制定的糖尿病的診斷標準以及美國腎臟病基金會制定的糖尿病及慢性腎臟疾病臨床實踐指南中關于糖尿病腎病的診斷標準。兩組患者一般資料相比差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 納入標準 患者符合糖尿病以及糖尿病腎病的診斷標準，并經(jīng)中醫(yī)辨證為氣陰兩虛，脈絡瘀結(jié)證。所有入選對象年齡在60～79歲之間，性別不限；所有患者均無心腦血管疾病以及其他重要臟器疾??；患者無其他腎臟實質(zhì)性疾??；實驗前1個月內(nèi)未接受過與實驗相關的治療措施；患者無惡性腫瘤，無感染性疾病以及血液系統(tǒng)疾病；所有對象均同意進行實驗措施，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 排除不符合診斷標準以及納入標準的患者，排除60歲以下，80歲以上的患者；排除合并有心腦血管疾病以及其他重要器官重大疾病的患者；排除有腎臟實質(zhì)性病變患者；排除合并有尿路感染的患者；排除惡性腫瘤患者；排除1型糖尿病患者；排除實驗前已接受過相應治療措施或?qū)Ρ緦嶒炦^敏的患者；排除實驗前使用過免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的患者；排除依從性差，未按要求進行治療的患者；排除不愿接受本次研究的患者以及精神病患者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 患者入院后均給予對癥治療，對照組患者根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素用量，胰島素采用諾和靈30R(丹麥諾和諾德公司，進口藥品注冊證號：H20090923；H20090922，分包裝批準文號：國藥準字J20100040)1～2次/d，注射后30 min內(nèi)必須進食含有碳水化合物的正餐。實驗組患者在對照組的基礎上給予六味地黃丸[榮昌制藥(淄博)有限公司，國藥準字Z37021054]1丸/次，2次/d，口服。連續(xù)4周，治療期間，注意監(jiān)測患者的血糖水平。

1.4.2 患者糖化血紅蛋白(HbA1c)水平檢測 所有患者于治療前后采用全自動生化儀，應用高壓液相色譜儀測定患者HbA1c水平。

1.4.3 患者血清同型半胱氨酸(Hcy)水平檢測 患者于治療前后取清晨空腹外周靜脈血2 mL，離心取上清，采用循環(huán)酶法，嚴格按照試劑盒說明書的操作步驟，對患者Hcy水平進行檢測。

1.4.4 患者血清胱抑素C(Cys-C)水平檢測 患者于治療前后取清晨空腹外周血3 mL，離心取上清，采用乳膠增強免疫透射比濁法，按照試劑盒的操作步驟，檢測患者Cys-C水平。

1.4.5 患者臨床療效評定 治療結(jié)束后對患者的臨床療效進行評價，采用中國中醫(yī)藥學會糖尿病(消渴病)專業(yè)委員會制定的標準評定，對患者治療前后的中醫(yī)癥狀進行評分?；颊咧委熀笈R床癥狀消失，證候總積分較治療前減少95%以上為臨床控制；臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，證候總積分較治療前減少超過70%為顯效；患者臨床癥狀減輕，證候總積分與治療前相比減少超過30%為有效；患者臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)甚至加重，證候總積分與治療前相比減少不足30%為無效。對患者治療的有效率進行比較。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(±s)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用%表示，采用χ2檢驗。所有數(shù)據(jù)比較，以P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后HbA1c水平比較(表1) 治療后，兩組患者的HbA1c水平與治療前相比均下降(P＜0.05)，與對照組相比，實驗組患者HbA1c水平較低(P＜0.05)。

表1 患者治療前后HbA1c水平比較(±s，%)

表1 患者治療前后HbA1c水平比較(±s，%)

組別 治療前 治療后 t P實驗組 9.39±1.22 6.71±1.02 5.213 0.001對照組 9.41±1.34 7.77±0.99 5.219 0.001t －0.085 2.498P0.934 0.041

2.2 患者治療前后Hcy水平比較(表2) 治療后，兩組患者的Hcy水平與治療前相比均下降(P＜0.05)，與對照組相比，實驗組患者Hcy水平較低(P＜0.05)。

表2 患者治療前后Hcy水平比較(±s，mmol/L)

表2 患者治療前后Hcy水平比較(±s，mmol/L)

組別 治療前 治療后 t P實驗組 19.83±6.48 11.73±4.12 4.912 0.003對照組 20.66±7.13 13.79±6.01 5.211 0.001t －1.065 3.874P0.074 0.011

2.3 患者治療前后Cys-C水平比較(表3) 治療后，兩組患者的Cys-C水平與治療前相比均下降(P＜0.05)，與對照組相比，實驗組患者Cys-C水平較低(P＜0.05)。

表3 患者治療前后Cys-C水平比較(±s，mg/L)

表3 患者治療前后Cys-C水平比較(±s，mg/L)

組別 治療前 治療后 t P實驗組 2.88±1.02 1.07±0.52 5.231 0.001對照組 2.79±1.16 1.42±0.65 4.621 0.007t －1.112 5.342P0.088 0.001

2.4 患者臨床療效比較(表4) 治療后，兩組患者治療效果相比，實驗組的治療總有效率(96.0%)與對照組(88.0%)相比較高(P＜0.05)。

表4 患者臨床療效比較[n(%)]

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病較為常見的并發(fā)癥，祖國醫(yī)學對于糖尿病的認識較早，歷代醫(yī)家對于糖尿病的論述也較多，中醫(yī)古籍對本病雖無具體論述，但對本病的病因病機卻早有認識?！鹅`樞五變》有“人之善消捧者，何以候之？少俞答曰：五臟皆柔弱者，善病消癉?！北砻飨忍旆A賦不足是引起消渴病的重要病因[7-8]?！鹅`樞五變》中還有：“怒則氣上逆，胸中蓄積，血氣逆流，……轉(zhuǎn)而為熱，熱則消肌膚，故為消癉?！弊C實情志因素也是發(fā)為本病的重要因素之一[9]。過度的精神刺激，郁怒傷肝，肝氣郁結(jié)，郁久化火，而致二陽結(jié)熱的消渴類疾病。宋代陳無擇在《三因極一病證方論》中有云：“渴病有三，曰消渴，消中，消腎。消腎屬腎，盛壯之時，不自謹惜，快情縱欲，極意房中，年長腎衰，多服丹石?！碧岢隽藙谟^度，腎精虛耗，虛火內(nèi)生，導致腎虛、肺燥、胃熱，發(fā)為消渴病[10]。

六味地黃方系從《金匱要略》的氣丸減去桂枝、附子而成，最早在錢乙的《小兒藥證直訣》中記載，原名“地黃丸”，功能滋補肝腎，主治肝陰虛證[11]。方中熟地黃滋陰填精為君藥；山茱萸補養(yǎng)肝腎，取“肝腎同源”之意，山藥補益脾陰，與山茱萸共為臣藥，以上三藥是為“三補”，補肝脾腎三陰[12]。澤瀉利濕并能減熟地滋膩；茯苓淡滲脾濕，助山藥健運之功；丹皮清泄虛熱，三藥稱為“三瀉”，為佐藥，六味合用，三補三瀉，以補為主；肝、脾、三陰并補，補腎陰為主，適用于消渴病腎陰虧虛之證[13]。

Hcy是一種含硫基的非必需氨基酸，是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，主要由肝臟和腎臟代謝，大約15%的動脈血Hcy經(jīng)腎小球濾過，又被腎小管重吸收，通過轉(zhuǎn)硫基和轉(zhuǎn)甲基途徑代謝，因此Hcy在人體內(nèi)的平衡有賴于腎功能的正常[14-15]。近年研究顯示[16]，Hcy與糖尿病的腎病損害關系密切，其損傷機制尚不明確，推測可能是血液循環(huán)中異常增高的Hcy被動轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，使內(nèi)皮細胞中的氧自由基清除水平異常下降，而導致氧自由基聚集，破壞細胞膜的完整性，引起血管內(nèi)皮的形態(tài)以及功能的損傷。另外，還有研究表明[17]，Hcy的水平升高可激活各種凝血因子，加速微血管的硬化和血栓形成，影響腎臟功能，腎小球內(nèi)壓增加，濾過率增高引起蛋白尿。我們的實驗結(jié)果表明：與治療前相比，治療后兩組患者的Hcy水平均下降(P＜0.05)，實驗組患者Hcy水平較低(P＜0.05)。有研究結(jié)果表明[18]：Hcy與糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展有密切關系，血Hcy水平每增高5 mmol/L，發(fā)生尿微量白蛋白的危險就會增加30%。而尿微量白蛋白與糖尿病腎病的發(fā)生關系密切，本實驗的結(jié)果與之前的報道一致。

Cys-C是一種堿性非糖化蛋白質(zhì)，屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族成員之一，Cys-C基因可在機體幾乎所有組織中進行穩(wěn)定的轉(zhuǎn)錄與表達，所有有核細胞均能產(chǎn)生Cys-C，且生成不受肝功能、炎癥等的影響，Cys-C能被腎小球自由濾過，而不被重吸收或分泌，因此被視為一種可以準確反映腎小球率過濾的指標[19]。我們的實驗結(jié)果表明：治療后，兩組患者的Cys-C水平均下降(P＜0.05)，實驗組患者Cys-C水平較低(P＜0.05)。有學者的研究發(fā)現(xiàn)[20]，腎小管不分泌Cys-C，且能夠自由通過腎小球濾過膜，重吸收后不再回到血液循環(huán)中，血清Cys-C濃度與腎小球濾過率呈負相關關系，當腎臟發(fā)生輕微病變時，Cys-C隨著腎損害的加重而升高，因此認為Cys-C可作為評價早期腎功能損傷的指標。

本研究通過探討胰島素聯(lián)合六味地黃丸對老年早期糖尿病腎病患者血清Hcy、Cys-C及臨床療效的影響，證實了胰島素聯(lián)合六味地黃丸能夠降低老年早期糖尿病腎病患者血清HbA1c、Hcy、Cys-C水平，臨床療效較好。下一步我們將對本實驗得出的結(jié)論進行更加深入的探討，為本實驗的結(jié)果做出進一步的論證。

[1]Duran-Salgado MB，Rubio-Guerra AF.Diabetic nephropathy and inflammation[J].World J Diabetes，2014，5(3)：393-398.

[2]Jha JC，Gray SP，Barit D，et al.Genetic targeting or pharmacologic inhibition of NADPH oxidase nox4 provides renoprotection in long-term diabetic nephropathy[J].Journal of the American Society of Nephrology，2014，25(6)：1237-1254.

[3]Fujita H，Morii T，F(xiàn)ujishima H，et al.The protective roles of GLP-1R signaling in diabetic nephropathy：possible mechanism and therapeutic potential[J].Kidney international，2014，85(3)：579-589.

[4]Kato M，Natarajan R.Diabetic nephropathy[mdash]emerging epigenetic mechanisms[J].Nature Reviews Nephrology，2014，10(9)：517-530.

[5]De Nicola L，Gabbai FB，Liberti ME，et al.Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors and prevention of diabetic nephropathy：targeting the renal tubule in diabetes[J].American Journal of Kidney Diseases，2014，64(1)：16-24.

[6]Fernandez-Fernandez B，Ortiz A，Gomez-Guerrero C，et al.Therapeutic approaches to diabetic nephropathy [mdash]beyond the RAS[J].Nature Reviews Nephrology，2014，10(6)：325-346.

[7]Wang X，Liu J，Zhen J，et al.Histone deacetylase 4 selectively contributes to podocyte injury in diabetic nephropathy[J].Kidney international，2014，86(4)：712-725.

[8]Rabbani N，Thornalley PJ.The critical role of methylglyoxal and glyoxalase 1 in diabetic nephropathy[J].Diabetes，2014，63(1)：50-52.

[9]Giacco F，Du X，D'Agati VD，et al.Knockdown of glyoxalase 1 mimics diabetic nephropathy in nondiabetic mice[J].Diabetes，2014，63(1)：291-299.

[10]Zhang MZ，Wang Y，Paueksakon P，et al.Epidermal growth factor receptor inhibition slows progression of diabetic nephropathy in association with a decrease in endoplasmic reticulum stress and an increase in autophagy[J].Diabetes，2014，63(6)：2063-2072.

[11]Fiorina P，Vergani A，Bassi R，et al.Role of podocyte B7-1 in diabetic nephropathy[J].Journal of the American Society of Nephrology，2014，25(7)：1415-1429.

[12]Chen HY，Zhong X，Huang XR，et al.MicroRNA-29b inhibits diabetic nephropathy in db/db mice[J].Molecular Therapy，2014，22(4)：842-853.

[13]Nakai K，F(xiàn)ujii H，Kono K，et al.Vitamin D activates the Nrf2-Keap1 antioxidant pathway and ameliorates nephropathy in diabetic rats[J].American journal of hypertension，2014，27(4)：586-595.

[14]Roscioni SS，Heerspink HJ，de Zeeuw D.The effect of RAAS blockade on the progression of diabetic nephropathy[J].Nature Reviews Nephrology，2014，10(2)：77-87.

[15]Bjornstad P，Cherney D，Maahs DM.Early diabetic nephropathy in type 1 diabetes-new insights[J].Current opinion in endocrinology，diabetes，and obesity，2014，21(4)：279.

[16]Kumar Arora M，Kumar Singh U.Oxidative stress：meeting multiple targets in pathogenesis of diabetic nephropathy[J].Current drug targets，2014，15(5)：531-538.

[17]Mavrakanas TA，Gariani K，Martin PY.Mineralocorticoid receptor blockade in addition to angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin Ⅱ receptor blocker treatment：an emerging paradigm in diabetic nephropathy：a systematic review[J].European journal of internal medicine，2014，25(2)：173-176.

[18]Gembardt F，Bartaun C，Jarzebska N，et al.The SGLT2 inhibitor empagliflozin ameliorates early features of diabetic nephropathy in BTBR ob/ob type 2 diabetic mice with and without hypertension[J].American Journal of Physiology-Renal Physiology，2014，307(3)：317-325.

[19]MacIsaac RJ，Ekinci EI，Jerums G.Progressive diabetic nephropathy.How useful is microalbuminuria&quest：contra[J].Kidney international，2014，86(1)：50-57.

[20]Xu H，Wu X，Qin H，et al.Myocardin-related transcription factor A epigenetically regulates renal fibrosis in diabetic nephropathy[J].Journal of the American Society of Nephrology，2015，26(7)：1648-1660.

Objective To investigate the influence of insulin combined with pills of six ingredients with rehmannia on serum Hcy and Cys-C levels and clinical effects among aged sufferers with early diabetic nephropathy.Methods 100 cases with early diabetic nephropathy admitted to Shenyang No.7 People's Hospital were selected and randomly divided into experiment group and control group with 50 cases in each group.The control group were treated by insulin 1～2 times a day according to blood glucose status，while the experiment group were given of pills of six ingredients with rehmannia for one pill a time and twice a day on the basis of the control group，orally taken for 4 consecutive weeks.The levels of HbA1c，Hcy，and Cys-C and clinical effects were detected and compared after treatment.Results Compared with those before treatment，the levels of HbA1c，Hcy，and Cys-C were decreased in both groups(P＜0.05)；Compared with those of the control group，the levels of HbA1c，Hcy，and Cys-C levels of the experiment group were lower(P＜0.05)，and the total effective rate of the experiment group was higher(P＜0.05).Conclusion Insulin combined with pills of six ingredients with rehmannia can reduce the levels of HbA1c，Hcy，and Cys-C among aged sufferers with early diabetic nephropathy，with good clinical effects.

Pills of six ingredients with rehmannia；Diabetic nephropathy；Hcy；Cys-C；Clinical effect

2016-06-23)

1005-619X(2017)02-0119-04

10.13517/j.cnki.ccm.2017.02.003

110000 沈陽市第七人民醫(yī)院