張 潔，馬小兵，王 磊(河北省唐山市人民醫(yī)院病理科，河北 唐山 063000)

·論 著·

微小胃腸道間質(zhì)瘤及其合并消化道癌的臨床病理分析

張 潔，馬小兵，王 磊
(河北省唐山市人民醫(yī)院病理科，河北 唐山 063000)

目的探討微小胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)的臨床病理特點，并分析其中合并消化道癌病例的病理特征。方法回顧性分析微小GISTs的病理學(xué)特點，以及合并消化道癌病例的病理特征。結(jié)果40例微小GISTs病變直徑均≤1 cm，其中14例合并消化道癌；病理形態(tài)均為梭形細(xì)胞型；免疫表型CD117陽性率100.0%，Dog-1陽性率90.0%，CD34陽性率95.0%，SMA陽性率47.5%，S-100陽性率17.5%，Ki-67陽性率0%～15%。3例為低復(fù)發(fā)風(fēng)險，其余均為極低復(fù)發(fā)風(fēng)險。結(jié)論微小GISTs無特異臨床表現(xiàn)，其復(fù)發(fā)風(fēng)險以低或極低為主，合并消化道癌者不易于術(shù)前檢出，應(yīng)于術(shù)前及術(shù)中給予充分重視，以免遺漏。

腸腫瘤；病理學(xué)，臨床；免疫表型分型

微小胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)是近年來才認(rèn)識的一種獨立的臨床病理實體，是起源于胃腸道壁Cajal細(xì)胞(interstitial cells of Cajal,ICC)或與Cajal細(xì)胞同源的間葉干細(xì)胞并存在KIT或PDGFRA基因突變[1]的腫瘤，是胃腸道最常見的間葉性腫瘤。本研究回顧性分析微小GISTs(病變直徑≤1 cm)的臨床病理特點，并對其中合并消化道癌的病例進(jìn)行臨床病理分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2005年6月—2016年6月河北省唐山市人民醫(yī)院收治的經(jīng)常規(guī)病理及免疫組織化學(xué)證實的40例微小GISTs患者的臨床病理資料，GISTs診斷符合胃腸道間質(zhì)瘤病理診斷依據(jù)[2]。男性30例，女性10例，年齡42～78歲，平均 (61.33±8.44)歲。發(fā)生部位：胃30例(75.0%)，小腸5例(12.5%)，結(jié)直腸4例(10.0%)，食管1例(2.5%)。合并發(fā)生的消化道癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類中的組織學(xué)及其分型描述。

1.2 方法 所有標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色，光鏡觀察，所有病例均免疫組織化學(xué)標(biāo)記CD117、SMA、CD34、Ki-67、S-100及Dog-1。所用試劑購自北京中杉金橋公司。

2 結(jié) 果

2.1 微小GISTs合并消化道癌的臨床病理特點 40例微小GISTs中有14例(35.0%)合并消化道癌。伴發(fā)消化道癌的類型：胃、賁門腺癌10例，食管鱗狀細(xì)胞癌3例，肝門部腺癌1例。14例伴發(fā)消化道癌的病例中有10例微小GISTs為手術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)，術(shù)前均未檢出，其余4例均為大體標(biāo)本檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。見表1。

表1 GISTs合并消化道癌的臨床病理特點

2.2 組織學(xué)特點 40例均為梭形細(xì)胞型(圖1)，腫瘤均位于黏膜下，呈推擠式生長，部分病例呈多結(jié)節(jié)狀生長，腫瘤細(xì)胞長梭形或短梭形，兩端鈍圓，形態(tài)溫和，無壞死及核異型性，排列成席紋狀、柵欄狀，部分腫瘤細(xì)胞核內(nèi)有空泡形成。其中38例核分裂象<5個/50 HPF(95.0%)，2例核分裂象>5個/50 HPF(5.0%)(圖2)。

2.3 免疫組織化學(xué)表型 腫瘤細(xì)胞CD117陽性率100.0%(40/40)(圖3)，Dog-1陽性率90.0%(36/40)(圖4)，CD34陽性率95.0%(38/40)，SMA陽性率 47.5%(19/40)，S-100陽性率17.5%(7/40)， Ki-67陽性率0%～15% ，其中Ki-67陽性率<5%者38例。

2.4 腫瘤的危險度分級 40例微小GISTs中3例為低度復(fù)發(fā)風(fēng)險，其中2例伴發(fā)消化道癌，其余均為極低度復(fù)發(fā)風(fēng)險。

2.5 合并消化道癌的分化程度及分期 腫瘤的分化程度：高分化1例(7.1%，1/14)，中分化6例(42.9%,4/14)，低分化7例(50.0%,7/14)。腫瘤分期：Ⅰ期7例(50.0%，7/14)，Ⅱ期3例(21.4%，3/14)，Ⅲ期2例(14.3%,2/14)，Ⅳ期2例(14.3%,2/14)。

圖1 GISTS由梭形細(xì)胞構(gòu)成(HE ×40) 圖2 GISTS中的核分裂象(HE ×40) 圖3 GISTS中CD117的表達(dá)(IHC ×40) 圖4 GISTS中Dog-1的表達(dá)(IHC ×40)

3 討 論

GISTs是最常見的胃間葉性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計，每年有5 000～6 000例新診斷的GISTs，其中10%～30%為惡性。多數(shù)腫瘤為散發(fā)病例，好發(fā)于40～50歲或50～60歲成年人，男性稍多于女性。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，臨床前期微小GISTs檢出率顯著増高，這部分腫瘤核分裂指數(shù)較低，卻偶有轉(zhuǎn)移。因此，目前認(rèn)為所有GISTs均具有惡性潛能。近年來微小GISTs已經(jīng)引起了臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注。這種腫瘤因生物學(xué)行為呈惰性而極易被忽略，而且其定義因無明確大小界定，數(shù)年來一直存在主觀性、隨機(jī)性。直到2010年NCCN指南首次提出將<2 cm的GISTs定義為“小間質(zhì)瘤”，新修訂的2013年中國專家共識[2]將≤1 cm的GISTs明確定義為“微小間質(zhì)瘤”。其組織學(xué)結(jié)構(gòu)及免疫組織化學(xué)特性與手術(shù)切除的GISTs相似。GISTs最好發(fā)部位是胃(60%～70%)，其次是小腸(20%～30%，尤其是十二指腸)、結(jié)直腸(5%)和食管(<5%)。本組中發(fā)生在胃30例(75.0%)，小腸5例(12.5%)，結(jié)直腸4例(10.0%)，食管1例(2.5%)。與文獻(xiàn)報道基本相符。微小GISTs病例中有1例為多部位發(fā)生，與胃腺癌伴發(fā)，發(fā)生部位分別為空腸及賁門，腫瘤均<1 cm，復(fù)發(fā)風(fēng)險均為極低。

許多良性GISTs并沒有臨床癥狀，只是偶然被發(fā)現(xiàn)。本組患者均無特異臨床癥狀，發(fā)生在胃部者多有上腹不適，發(fā)生在腸道者大多無明顯不適，僅在查體時發(fā)現(xiàn)，個別病例出現(xiàn)腹瀉及腹脹。微小GISTs最主要的癥狀是上腹部不適，此外還有腹脹、反酸、曖氣、惡心、嘔吐等。目前，內(nèi)鏡技術(shù)是術(shù)前診斷消化道疾病的重要手段，超聲內(nèi)鏡更有助于發(fā)現(xiàn)黏膜下病灶。國外有學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用CT和MRI有助于提高對GISTs的早期識別[3]。喬洪波等[4]認(rèn)為多層螺旋CT在GISTs的定性及定位診斷上均顯著優(yōu)于X線鋇餐檢查。本組與消化道癌伴發(fā)的GISTs病例中于術(shù)前均未能檢出，并且有2例術(shù)中誤認(rèn)為是淋巴結(jié)給予清掃。

由于絕大多數(shù)GISTs起源于腸肌神經(jīng)叢內(nèi)及其周圍的Cajal間質(zhì)細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)CD117或CD34。同時Cajal間質(zhì)細(xì)胞具有肌源性和神經(jīng)源性分化，這就可以解釋為何來源于這種細(xì)胞的腫瘤免疫組織化學(xué)標(biāo)記具有異質(zhì)性。本組病例中，CD117陽性率100.0%，CD34陽性率95.0%，SMA陽性率47.5%，S-100陽性率17.5%，它們之間的免疫表達(dá)存在差異，即一部分腫瘤向肌源性分化，一部分腫瘤向神經(jīng)源性分化。

目前研究發(fā)現(xiàn)微小GISTs中KIT基因突變普遍存在，因此它可能代表臨床間質(zhì)瘤早期階段。但也有學(xué)者研究認(rèn)為微小GISTs中KIT/PDGFRA總基因突變率，尤其是外顯子11突變，顯著低于顯性間質(zhì)瘤，并且攜帶其他罕見及新型突變，故認(rèn)為微小GISTs更傾向于自限性疾病[5]。大約85%的患者有結(jié)構(gòu)性激活的KIT突變，其突變類型一定程度上與腫瘤發(fā)生的部位及形態(tài)相關(guān)。KIT突變涵蓋了從單一堿基對替換到復(fù)雜的缺失/插入突變，亦可出現(xiàn)內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)序列。梭形細(xì)胞型GISTs大多數(shù)為第11號外顯子突變，本組病例全部為梭形細(xì)胞型GISTs，只有1例進(jìn)行了KIT分子檢測，結(jié)果為11號外顯子缺失。Mikami等[6]將68例微小GISTs分成2組，一組CD117陽性、SMA陰性，另一組CD117陰性、SMA陽性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD117 陽性組其11號外顯子缺失率為86.2%，而SMA陽性組缺失率為0。本組檢測的11號外顯子缺失病例，其CD117陽性，SMA陰性。與文獻(xiàn)報道符合。

有研究認(rèn)為，對于直徑≤2 cm的原發(fā)于胃的小GISTs，在排除超聲內(nèi)鏡高危征象的情形下，可以通過EUS密切隨訪觀察，而超聲內(nèi)鏡提示高危征象胃的小GISTs應(yīng)當(dāng)積極進(jìn)行手術(shù)切除；對于胃外原發(fā)的直徑≤2 cm的小GISTs，需要將手術(shù)切除作為首選[7-8]。腹腔鏡是治療GISTs較安全、合理、有效的方法，但對治療小GISTs存在一定局限性，尤其對直徑≤1 cm的微小GISTs[9]。Yan等[10]發(fā)現(xiàn)合并胃癌的GISTs平均直徑為0.85 cm，均呈低增殖活性和低危險度，腫瘤細(xì)胞均表達(dá)CD117，且基因突變分析發(fā)現(xiàn)大多位于KIT基因11號外顯子。本組病例11例胃癌合并GISTs，GISTs平均直徑0.81 cm，均表達(dá)CD117。與文獻(xiàn)報道相符。

GISTs的大小與預(yù)后關(guān)系密切。有學(xué)者通過超聲檢查對50例微小GISTs進(jìn)行至少24個月的隨訪研究，結(jié)果14例腫瘤體積顯著變化，從而認(rèn)為腫瘤大小與邊緣是否規(guī)則與腫瘤是否進(jìn)展相關(guān)，并提出腫瘤大小臨界值為1.4 cm[11]。另有學(xué)者通過對60例腫瘤大小在5 cm以內(nèi)GISTs患者進(jìn)行隨訪，其5年無病生存率為96.1%，認(rèn)為腫瘤在<5 cm時盡早手術(shù)能有效改善預(yù)后。雖然本組病例均是微小GISTs，并且復(fù)發(fā)風(fēng)險為低或極低，術(shù)前未能發(fā)現(xiàn)對患者預(yù)后并無太大影響，但對其存在卻是不容忽視的。國外文獻(xiàn)報道1例65歲男性患者體檢發(fā)現(xiàn)賁門部一直徑1 cm的黏膜下腫瘤，2個月后出現(xiàn)了黑便及貧血，復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤增至3 cm，手術(shù)切除后經(jīng)病理證實為CD117陽性的GISTs，并且存在11號外顯子缺失，該患者于術(shù)后6個月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，并于2年后死亡[12]。由此可見，對任何GISTs的遺漏都有可能成為隱患。

消化道癌與GISTs均為獨立分開的瘤體以互為獨立的形式出現(xiàn)，其發(fā)生機(jī)制可能是由于某種或某些共同致瘤因素的存在導(dǎo)致上皮和間質(zhì)細(xì)胞同時發(fā)生腫瘤。也有學(xué)者認(rèn)為兩者同時發(fā)生可能只是一種巧合，因為兩者均屬胃腸道最常見的腫瘤。北京癌癥研究所通過對30例胃腺癌伴發(fā)GISTs的病例進(jìn)行KIT / PDGFRA基因突變檢測，發(fā)現(xiàn)兩者突變基因并不相似，從而認(rèn)為兩者的發(fā)病機(jī)制從基因突變方面并無相關(guān)性。

GISTs同時伴發(fā)鄰近器官的惡性上皮性腫瘤的發(fā)生率為3%～33%。兩者伴發(fā)是偶然事件亦或存在某種相關(guān)的病理生理過程尚有爭議，因此產(chǎn)生了各種假說。①一種場效應(yīng)：相關(guān)的惡性腫瘤釋放了生長因子/促分裂原或存在某些不確定的與胃動力相關(guān)的機(jī)制，同時刺激Cajal間質(zhì)細(xì)胞。②兩者僅僅為偶然伴發(fā)，仍需要大樣本對其進(jìn)行驗證。③不同細(xì)胞株増殖過程中出現(xiàn)了共同的致癌通路或基因突變[13]。由于研究樣本數(shù)有限，各種假說均不能排除。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的概念是20世紀(jì)80年代由生物學(xué)家首次提出，即上皮細(xì)胞經(jīng)過結(jié)構(gòu)及形態(tài)改變獲得間葉組織表型。EMT可使腫瘤細(xì)胞具有干細(xì)胞的特性，使其自身増殖、腫瘤始動能力及抗調(diào)亡力等增強(qiáng)[14]。間質(zhì)瘤梭形細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化可能與繼發(fā)性基因突變從而引起表型錯亂有一定的相關(guān)性。EMT分為3型：1型EMT與胚胎形成中器官發(fā)育有關(guān)，能通過EMT逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生新型上皮；2型EMT與組織修復(fù)有關(guān)，在炎癥損傷和創(chuàng)傷后產(chǎn)生成纖維細(xì)胞和其他相關(guān)細(xì)胞重建組織；3型EMT與新生的細(xì)胞、腫瘤形成和轉(zhuǎn)移有關(guān)，由癌基因通路介導(dǎo)。EMT以E-cadherin等上皮蛋白標(biāo)記物缺失及間質(zhì)標(biāo)記Vimentin及N-cadherin等表達(dá)上調(diào)為特征。E-cadherin甲基化水平在微小GISTs中達(dá)37%，而E-cadherin表達(dá)水平上調(diào)可以減少GISTs復(fù)發(fā)率。這表明E-cadherin基因的表達(dá)水平與GISTs轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[15]。Liu等[16]證實EMT在胃腸道間質(zhì)瘤中起作用，并提出E-cadherin陰性表達(dá)的GISTs可能臨床轉(zhuǎn)歸較差。因此，GISTs與消化道上皮源性惡性腫瘤伴發(fā)的作用機(jī)制中是否存在EMT的參與，還有待于進(jìn)一步深入研究。

有研究發(fā)現(xiàn)PTHrP(甲狀旁腺素相關(guān)肽)在GISTs中通過自分泌與旁分泌發(fā)揮作用，而在胃腸道上皮性腫瘤中通過抑制CaCo-2細(xì)胞的凋亡，同時調(diào)解AKT及MAPKs通路而起作用，因此2種腫瘤同時發(fā)生之間是否通過PTHrP存在某種內(nèi)部聯(lián)系，還需進(jìn)一步深入研究[17]。

綜上所述，許多學(xué)者對GISTs與其他腫瘤同時存在著各種假設(shè),但目前暫無數(shù)據(jù)能支持以上各種假設(shè)。尤其是對于微小GISTs,通常因為腫瘤體積小，位于消化道壁黏膜下，CT和MRI檢查常誤認(rèn)為是來源于上皮性惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，而大多是在術(shù)后病理檢查出來的。因此，在消化系統(tǒng)腫瘤診斷與治療過程中應(yīng)考慮到腫瘤發(fā)生的多樣性和GISTs的特殊性，應(yīng)行仔細(xì)、全面的檢查，以防漏診微小GISTs。

[1] Lasota J,Miettinen M. Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours[J]. Histopathology，2006,53(3):245-266.

[2] CSCO胃腸間質(zhì)瘤專家委員會.中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(2013年版)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(11):1025-1032.

[3] Jiang ZX,Zhang SJ,Peng WJ,et al. Rectal gastrointestinal stromal tumors: Imaging features with clinical and pathological correlation[J]. World J Gastroenterol,2013,19(20):3108-3116.

[4] 喬洪波，胡金文.消化道間質(zhì)瘤42例CT表現(xiàn)回顧分析[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2013,34(3):332-333.

[5] Rossi S,Gasparotto D,Toffolatti L,et al. Molecular and clinicopatholog-ic characterization of gastrointeinal stromal tumors(GISTs) of small size[J]. The Am J Surg Pathol,2010,34(10):1480-1491.

[6] Mikami T,Nemoto Y,Numata Y,et al. Small gastrointestinal stromal tumor in the stomach: Identification of precursor for clinical gastrointestinal stromal tumor using c-kit and α-smooth muscle actin expression[J]. Hum Pathol,2013,44(12):2628-2635.

[7] Corless CL. Gastrointestinal stromal tumors: what do we know now?[J]. Mod Pathol,2014,27(Suppl 1):S1-16.

[8] 黃穎秋.胃腸道間質(zhì)瘤的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2014,22(12):1633-1641.

[9] Guo J,Liu Z,Sun S,et al. Ligation-assisted endoscopic enucleation for treatment of esophageal subepithelial lesions originating from the muscularis propria: a preliminary study[J]. Dis Esophagus,2015,28(4):312-317.

[10] Yan Y,Li Z,Liu Y,et al. Coexistence of gastrointestinal stromal tumors and gastric adenocarcinomas[J]. Tumour Biol,2013,34(3):919-927.

[11] Fang YJ,Cheng TY,Sun MS,et al.Suggested cutoff tumor size for ma-nagement of small EUS-suspected gastric gastrointestinal stromal tumors[J]. J Formos Med Assoc,2012,111(2):88-93.

[12] Tanaka J,Oshima T,Hori K,et al. Small gastrointestinal stromal tumor of the stomach showing rapid growth and early metastasis to the Liver[J]. Dig Endosc,2010，22(4):354-356.

[13] Shariq O,Odedra A,Alexopoulos AS,et al. Synchronous occurrence of gastrointestinal stromal tumour and ovarian neoplasm in a patient presenting with acute cholecystitis[J]. J Gastrointestinal Cancer,2012,43(1):113-116.

[14] Dave B,Mittal V,Tan NM,et al. Epithelial-mesenchymal transition,cancer stem cells and treatment resistance[J]. Breast Cancer Res,2012,14(1):202.

[15] Susa T,Ikaga R,Kajitani T,et al. Wild-type and specific mutant androgen receptor mediates transcription via 17β-estradiol in sex hormone-sensitive cancer cells[J]. J Cell Physiol,2015,230(7):1594-1606.

[16] Liu S,Liao G,Ding J. Dysregulated expression of Snail and E-cadherin correlates with gastrointestinal stromal tumor metastasis[J]. Eur J Cancer Prev,2014,23(5):329-335.

[17] Lezcano V,Gentili C,de Bolan AR. Role of PTHrP in human intestinal Caco-2 cell response to oxidative stress[J]. Biochim Biophys Acta,2013,1833(12):2834-2843.

(本文編輯：許卓文)

2017-03-21；

2017-05-24

張潔(1982-)，女，河北唐山人，河北省唐山市人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事臨床病理學(xué)研究。

R735

B

1007-3205(2017)07-0850-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.07.028