姜彥峰，陳安志，胡遼遼，齊學林(.陜西省咸陽市中心醫(yī)院檢驗科，陜西 咸陽 72000；2.陜西省石泉縣中醫(yī)醫(yī)院檢驗科，陜西 石泉 725200；.西安交通大學第一附屬醫(yī)院檢驗科，陜西 西安 7006；.陜西省咸陽市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 咸陽 72000)

·論 著·

血清miRNA-206,-155檢測在甲狀腺功能亢進緩解后復(fù)發(fā)中的應(yīng)用

姜彥峰1，陳安志2*，胡遼遼3，齊學林4
(1.陜西省咸陽市中心醫(yī)院檢驗科，陜西 咸陽 712000；2.陜西省石泉縣中醫(yī)醫(yī)院檢驗科，陜西 石泉 725200；3.西安交通大學第一附屬醫(yī)院檢驗科，陜西 西安 710061；4.陜西省咸陽市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 咸陽 712000)

目的探討血清miRNA-206,-155檢測在預(yù)測甲狀腺功能亢進(甲亢)停藥后復(fù)發(fā)中的臨床應(yīng)用價值。方法選擇甲亢患者142例，分為未治療組45例，復(fù)發(fā)組41例和未復(fù)發(fā)組56例，采用實時逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測各組miRNA-206、miRNA-155表達水平。采用電化學發(fā)光技術(shù)檢測各組血清三碘甲狀原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲狀腺素(tyroxine，T4)和促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平。通過彩色多普勒超聲檢測甲狀腺上動脈(superior thyroid artery,STA)內(nèi)徑(diameter，D)和收縮期最高血流速度(peak systolic velocity，Vmax)。結(jié)果未治療組和復(fù)發(fā)組血清T4、T3、STA-D和Vmax水平高于未復(fù)發(fā)組，TSH水平低于未復(fù)發(fā)組(P<0.05)；未治療組與復(fù)發(fā)組間T4、 T3、TSH、STA-D和Vmax水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。未治療組和復(fù)發(fā)組miRNA-155表達水平高于未復(fù)發(fā)組，miRNA-206表達水平低于未復(fù)發(fā)組(P<0.05),未治療組與復(fù)發(fā)組miRNA-155，-206表達水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。復(fù)發(fā)組中miRNA-206表達與miRNA-155表達呈負相關(guān)(r=-0.692,P<0.01)，miRNA-206表達與T4、T3、STA-D和Vmax水平呈負相關(guān)(r=-0.562、-0.593、 -0.537,-0.519，P<0.01)，與TSH呈正相關(guān)(r=0.622,P<0.01)；miRNA-155表達與血清T4、 T3、STA-D和Vmax水平呈正相關(guān)(r=0.530、0.562、0.553、0.503,P<0.01)，與TSH呈負相關(guān)(r=-0.689,P<0.01)。miRNA-206和miRNA-155在最佳臨界值處診斷甲亢復(fù)發(fā)的敏感度和特異度分別為93.2%和90.7%、91.6%和97.2%。結(jié)論血清miRNA-206,-155檢測可應(yīng)用于甲亢停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測，并可能成為甲亢治療有效的預(yù)警標志物和干預(yù)靶點。

甲狀腺功能亢進癥；復(fù)發(fā)；微RNAs

目前對甲狀腺功能亢進(甲亢)的治療主要有抗甲狀腺藥物治療、放射性131I治療及手術(shù)切除3種方式。藥物治療的特點是安全有效，經(jīng)濟方便，不易導致甲狀腺功能減低，故藥物治療甲亢成為臨床上的首選，但甲亢治療停藥后的復(fù)發(fā)率較高[1]。因此，及時、正確地預(yù)測及監(jiān)測甲亢的復(fù)發(fā)有助于減少患者的風險及醫(yī)療費用。微小核糖核酸(microbonucleic acids，miRNAs)是一類內(nèi)源性非編碼小分子RNA，已被證實有多個miRNAs在甲亢的發(fā)生中發(fā)揮作用[2]。毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)是引起甲亢的最常見原因，是一種炎癥性自身免疫性疾病，其病理特征是由CD4+T細胞和眼肌成纖維細胞引起的炎癥和纖維組織增生[3]。研究表明miRNAs在炎癥和纖維組織增生的病理過程中起著重要作用[3]。本研究通過實時逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測甲亢患者血清miRNA-206，-155的表達，探討其在甲亢發(fā)生中可能的作用機制，旨在尋找停藥后甲亢復(fù)發(fā)有效的預(yù)警標志物和干預(yù)靶點?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年5月—2016年5月于西安交通大學第一附屬醫(yī)院、咸陽市中心醫(yī)院及陜西省石泉縣中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診或住院治療的甲亢患者142例。甲亢患者的臨床表現(xiàn)為心悸、出汗、怕熱、納亢、消瘦、手細顫等。所有病例均符合甲亢的診斷標準：高代謝癥狀及體征；甲狀腺呈彌漫性腫大；血清三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲狀腺素(tyroxine，T4)增高，促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)減低；伴浸潤性突眼。排除甲狀腺腺瘤、甲狀腺癌伴甲亢、結(jié)核及惡性腫瘤等疾病。將甲亢患者分為3組:未治療組45例，男性13例，女性32例，年齡22～63歲，平均(35.8±11.3)歲；復(fù)發(fā)組41例，男性12例，女性29例，年齡24～66歲，平均(36.2±11.7)歲；未復(fù)發(fā)組56例，男性16例，女性40例，年齡23～66歲，平均(36.7±10.5)歲。所有甲亢患者中Graves病93例。各組性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 甲亢患者使用抗甲狀腺藥物治療。①治療期：口服他巴唑10～20 mg,1次/d；每4周復(fù)查血清甲狀腺激素水平。②維持期：血清甲狀腺激素正常后減量，維持量口服他巴唑5～10 mg,1次/d；維持時間為12～18個月；每2個月復(fù)查血清甲狀腺激素水平。復(fù)發(fā)組患者停藥1年后T3、T4水平升高，TSH降低。復(fù)發(fā)時患者出現(xiàn)不同程度的甲亢癥狀，未治療組甲亢患者均未服用抗甲亢藥物。未復(fù)發(fā)組患者停藥1年，血清TSH和T3、T4水平正常。

1.3 彩色超聲檢查 應(yīng)用Philip公司 HDI5000-5彩色多普勒血流顯像儀,采用高頻探頭，先利用二維超聲觀察甲狀腺腺體,然后加彩色超聲,觀察腺體血流信號的分布和形態(tài)。在甲狀腺右葉上極找到甲狀腺上動脈(superior thyroid artery,STA),用測徑儀測量其內(nèi)徑(diameter，D),并測定右STA的收縮期最高血流速度(peak systolic velocity，Vmax),取樣容積1～2 mm,聲速與血流夾角控制在0～60 °。

1.4 標本采集 未治療組患者于未用藥前采集空腹靜脈血4 mL，復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組患者于停藥后12個月采集空腹肘靜脈血4 mL，3 000 r/min，離心15 min，吸上清液至凍存管中，-80 ℃保存。

1.5 研究方法 采用實時逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測甲亢患者血清miRNA-206，-155表達水平。采用電化學發(fā)光技術(shù)檢測血清T3，T4和TSH水平。RNA提取使用美國Invitrogen公司產(chǎn)品。應(yīng)用德國Roche公司lightCycler熒光PCR儀和電化學發(fā)光分析儀。

1.5.1 RNA提取 采用Trizol法提取血清中的RNA，并在分光光度計上檢測其在波長260、280 nm處的吸光度比值以驗證RNA的純度。若比值在1.7～2.0間則考慮總RNA 溶液無雜質(zhì)。

1.5.2 PCR擴增 采用pfimer 5軟件設(shè)計引物。miRNA-206的引物序列為：正義鏈5′-AGCGGCAGAATCAGGAGTA-3′,反義鏈 5′- GAGGACCTTGGAGGCAGAC - 3′； 產(chǎn)物長度660 bp。miRNA-155的引物序列為：正義鏈5′-TTAATGCTAATCGTGA-3′,反義鏈 5′-ACCTGAGAGTAGACCAGA-3′,產(chǎn)物長度 630 bp。以β-actin作為內(nèi)參照，引物序列為：正義鏈5′-ATGTCACGCACGATTTCC-3′,反義鏈5′-CTGTCCCTGTATGCCTCTG-3′，產(chǎn)物長度360 bp。反應(yīng)條件：94 ℃ 3 min→94 ℃ 60 s,60 ℃ 30 s,70 ℃ 1.5 min，40個循環(huán)→70 ℃ 15 min→4 ℃保存。

1.5.3 基因片段序列分析 PCR產(chǎn)物使用測序儀進行序列測定。測序結(jié)果應(yīng)用BLAST應(yīng)用軟件和GenBank中的已知序列進行同源性比較。

1.5.4 miRNAs相對表達量檢測 對擴增的目的片段進行凝膠電泳，并進行掃描記錄和處理，得出mRNA的吸光度(Ct值)，miRNAs表達量用Ct值的變化(△Ct)表示。△Ct=(Xn)Ct-(β-actin)Ct，(β-actin)Ct是內(nèi)參照的Ct值，Xn表示甲亢患者的Ct值。由2-△ct得出相應(yīng)的miRNAs的相對表達量。

1.6 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較分別采用單因素方差分析和SNK-q檢驗；相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。建立受試者工作特征曲線(ROC曲線)評價 miRNA-206、miRNA-155在甲亢患者停藥后復(fù)發(fā)監(jiān)測中的作用。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組T4、 T3、TSH水平比較 未治療組和復(fù)發(fā)組血清T4、 T3水平高于未復(fù)發(fā)組，TSH水平低于未復(fù)發(fā)組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；未治療組與復(fù)發(fā)組間T4、 T3和TSH水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

組別 例數(shù)T4(nmol/L)T3(nmol/L)TSH(mU/L)未治療組45196.35±14.97*6.33±0.70*0.12±0.09*復(fù)發(fā)組 41194.29±15.37*6.27±0.73*0.11±0.08*未復(fù)發(fā)組56103.17±9.672.28±0.372.53±0.39F 819.656756.3451530.959P 0.0000.0000.000

*P<0.05與未復(fù)發(fā)組比較(SNK-q檢驗)

2.2 3組STA-D、Vmax比較 未治療組、復(fù)發(fā)組STA-D和Vmax高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；未治療組與復(fù)發(fā)組STA-D、Vmax比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

組別 例數(shù)STA-D(mm)Vmax(cm/s)未治療組452.60±0.93*62.98±38.67*復(fù)發(fā)組 412.59±0.94*63.31±38.59*未復(fù)發(fā)組561.67±0.4826.71±13.68F 23.44523.058P 0.0000.000

*P<0.05與未復(fù)發(fā)組比較(SNK-q檢驗)

2.3 3組miRNA-206,-155表達水平比較 未治療組和復(fù)發(fā)組miRNA-155表達水平高于未復(fù)發(fā)組，miRNA-206表達水平低于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；未治療組與復(fù)發(fā)組miRNA-155，-206表達水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

組別 例數(shù)miRNA-155miRNA-206未治療組450.84±0.13*0.22±0.05*復(fù)發(fā)組 410.82±0.15*0.21±0.05*未復(fù)發(fā)組560.38±0.090.87±0.17F 229.238561.65P 0.0000.000

*P<0.05與未復(fù)發(fā)組比較(q檢驗)

2.4 相關(guān)性分析 復(fù)發(fā)組中miRNA-206表達與miRNA-155表達呈負相關(guān)(r=-0.692,P<0.01)，miRNA-206表達與血清T4、T3、STA-D和Vmax水平呈負相關(guān)(r=-0.562、-0.593、 -0.537、-0.519，P<0.01)，與TSH呈正相關(guān)(r=0.622,P<0.01)；miRNA-155表達與血清T4、 T3、STA-D和Vmax水平呈正相關(guān)(r=0.530、0.562、0.553、0.503,P<0.01)，與TSH呈負相關(guān)(r=-0.689,P<0.01)。

2.5 ROC曲線分析 以復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組為因變量分析顯示，血清miRNA-206和miRNA-155的曲線下面積分別為0.731(95%CI=0.618～0.845，P=0.001)、0.741(95%CI=0.629～0.853，P=0.000)(圖1)，以復(fù)發(fā)組和未治療組為因變量分析顯示，血清miRNA-206和miRNA-155的曲線下面積分別為0.543(95%CI=0.408～0.677，P=0.531)、0.584(95%CI=0.447～0.721，P=0.216) (圖2)。miRNA-206和miRNA-155在最佳臨界值處診斷甲亢復(fù)發(fā)的敏感度和特異度分別為93.2%和90.7%、91.6%和97.2%。表明血清miR-206和miR-155水平在甲亢復(fù)發(fā)的診斷中有臨床意義。

圖1 miRNA-155在診斷甲亢復(fù)發(fā)中的ROC曲線

Figure 1 The ROC curve of miRNA-155 in diagnosis of hyperthyroidism relapse

圖2 miRNA-206在診斷甲亢復(fù)發(fā)中的ROC曲線

Figure 2 The ROC curve of miRNA-206 in diagnosis of hyperthyroidism relapse

3 討 論

miRNA在調(diào)控基因的表達中扮演著的重要的角色[4]。已有大量實驗證實，miRNAs作為重要的免疫調(diào)控分子，通過調(diào)控miRNA的翻譯，引起蛋白質(zhì)的表達改變，從而影響生物效應(yīng)[5]。在文獻報道的9 000多個 miRNAs中，其中人源miRNAs 基因近700個[6]。miR-155 是人源miRNAs的一種，位于人類 21 號染色體 B-cell Integration Cluster基因的第3個外顯子內(nèi)，該基因不含開放閱讀框，其過量的表達可能促進組織的炎性反應(yīng)及細胞的異常增殖[7]。Li等[3]研究發(fā)現(xiàn)miR-155通過增強炎癥性T細胞的活性促進自身免疫性炎癥的發(fā)展，影響細胞增生。推測miR-155可能是一種促炎性物質(zhì)，這可在沉默miR-155的小鼠實驗中被證實，該實驗的結(jié)果顯示沉默miR-155后小鼠心肌組織的促炎因子干擾素γ水平顯著降低,而抗炎因子白細胞介素4和白細胞介素13水平顯著增加[8]。研究表明miR-155的異常表達可存在于系統(tǒng)性硬化病[9]、類風濕性關(guān)節(jié)炎[10]及系統(tǒng)性紅斑狼瘡[11]等多種自身免疫性疾病中。Graves病是一種炎癥性自身免疫性疾病，過度表達的miR-155促進Graves病的病變發(fā)展，其作用機制為在Graves病的患者甲狀腺內(nèi)存在T細胞的浸潤，其損傷甲狀腺腺體，刺激機體產(chǎn)生抗甲狀腺過氧化酶抗體。這些抗體活化甲狀腺，導致過量的甲狀腺激素的產(chǎn)生。miR-155能夠促進 T細胞的分化調(diào)節(jié)人體免疫，參與機體免疫應(yīng)答[12-13]。提示miR-155的表達可能參與了甲亢疾病的病變進展。本研究結(jié)果顯示，未治療組和復(fù)發(fā)組miR-155表達顯著高于未復(fù)發(fā)組，未治療組與復(fù)發(fā)組間差異無統(tǒng)計學意義。進一步揭示miRNA-155的表達能反映甲亢復(fù)發(fā)時miRNAs的調(diào)控狀況和代謝水平，成為甲亢緩解和維持的關(guān)鍵miRNA，有望成為甲亢治療后復(fù)發(fā)的早期預(yù)警標志物及甲亢治療的新靶點。miRNA-155 在甲亢中的具體作用機制，有待實驗進一步闡明。相信隨著研究的不斷深入，推測其可能成為更多疾病的診斷、治療和預(yù)后評價的重要檢測指標，并為臨床提供更加簡便、可靠的診斷標準。

甲狀腺激素在某些生物學過程中發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用。有研究認為T3通過作用靶基因里的甲狀腺激素反應(yīng)元影響細胞的增殖過程，某些miRNAs可能參與該過程[14-15]。甲狀腺激素與miRNA-206表達存在一定的關(guān)系。邢倩等[15]采用Affymetrix基因芯片分析miRNAs表達譜，結(jié)果顯示甲狀腺功能減退與正常的Wistar母鼠及后代腦組織存在差異性表達的miRNAs，其中miRNA-206表達增高2倍以上。Dong等[16]采用甲巰基咪唑(抗甲狀腺藥物)短期暴露于幼稚小鼠建立甲狀腺功能減低小鼠模型，分析甲狀腺激素的變化與miRNAs表達的關(guān)系，結(jié)果顯示小鼠肝臟組織AML 12 cells中miRNA-206的表達水平呈現(xiàn)上調(diào)。以上研究表明miRNA-206的表達受到體內(nèi)甲狀腺激素變化的影響，miRNA-206的低表達與甲狀腺激素水平增高有關(guān)。本研究結(jié)果顯示復(fù)發(fā)組miRNA-206表達水平顯著低于未復(fù)發(fā)組，提示miRNA-206水平可能為甲亢復(fù)發(fā)的預(yù)測診斷提供參考依據(jù)；未治療組miRNA-206表達與未復(fù)發(fā)組比較顯著降低，提示miRNA-206可能參與甲亢患者體內(nèi)甲狀腺激素的調(diào)控。推測甲亢患者經(jīng)過該標志物的調(diào)控可能使血清甲狀腺激素的水平得到糾正，甲亢癥狀進一步緩解。人類miRNAs作為一種新發(fā)現(xiàn)的小分子調(diào)控物質(zhì)，其豐富的功能拓寬了人們對轉(zhuǎn)錄后基因表達調(diào)控機制的理解。miRNA-206作為臨床上一種新手段檢測甲亢復(fù)發(fā)，還可能為更多的疾病治療提供依據(jù)，如杜氏肌營養(yǎng)不良、肌萎縮側(cè)索硬化癥等，這些才是將來研究的焦點。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組中miRNA-206與miRNA-155表達呈負相關(guān)；miRNA-206表達與血清T4、T3、STA-D和Vmax水平呈負相關(guān)，與TSH呈正相關(guān)；miRNA-155表達與血清T4、T3、STA-D和Vmax水平呈正相關(guān)，與TSH呈負相關(guān)。提示miRNA-206，-155與甲亢的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其變化可以反映甲亢治療后患者癥狀的改善狀況。利用ROC曲線的分析結(jié)果顯示，血清miRNA-206和miRNA-155水平對甲亢患者停藥后復(fù)發(fā)的監(jiān)測有診斷意義(P<0.01)。

綜上所述，血清miRNA-206和miRNA-155的檢測可應(yīng)用于甲亢患者停藥后復(fù)發(fā)的預(yù)測，并可能為甲亢的治療提供有效的基因?qū)W依據(jù)。

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(本文編輯：趙麗潔)

The application of detecting serum miRNA-206, -155 in hyperthyroidism relapse after relieving

JIANG Yan-feng1， CHEN An-zhi2*， HU Liao-liao3， QI Xue-lin4
(1.DepartmentofLaboratory,theCentralHospitalofXianyangCity,ShaanxiProvince，Xianyang712000，China; 2.DepartmentofLaboratory,theHospitalofChineseTraditionalMedicineofShiquanCountry,ShaanxiProvince，Shiquan725200，China; 3.DepartmentofLaboratory,theFirstAffiliatedHospitalofXi′AnJiaotongUniversity,Xi′an710061，China； 4.DepartmentofEndocrinology，theCentralHospitalofXianyangCity,ShaanxiProvince，Xianyang712000，China)

Objective To investigate the clinical application value of detecting serum microRNA-206， -155 in predicting hyperthyroidism relapse after drug withdrawal. Methods The expression levels of serum microRNA-206，-155 in 142 patients with hyperthyroidism were detected by technology(45 cases in the non-treatment group, 41 cases in the relapse group and 56 cases in the non-relapse group) in detecting serum T3, T4and TSH levels by the electrochemical luminescence technology. The inner diameter(diameter, D) and the maximum systolic blood flow velocity(peak systolic velocity, Vmax) of the superior thyroid artery(superior thyroid, STA) were examined by color Doppler ultrasonography. Results In the relapse group and the non-treatment group, the levels of T4,T3, STA-D and Vmax were higher than those in the non-relapse group, respectively, but TSH were lower(P<0.05). The levels of T4, T3, TSH, STA-D and Vmax between the relapse group and the non-treatment group were compared, but without statistically significant difference(P>0.05). The expression of miRNA-206 was negatively correlated with the expression of miRNA-155(r=-0.692,P<0.01). MiRNA-206 expression was negatively correlated with T4, T3, STA-D and Vmax(r=-0.562, -0.593, -0.537, -0.519,P<0.01) and positively correlated with TSH(r=0.622,P<0.01). The expression of miRNA-155 was positively correlated with serum T4, T3, STA-D and Vmax(r=0.530, 0.562, 0.553, 0.503,P<0.01), and negatively correlated with TSH(r=-0.689,P<0.01). The sensitivity and specificity of miRNA-206 and miRNA-155 in the diagnosis of hyperthyroidism at the best critical value were 93.2% and 90.7%, 91.6% and 97.2%, respectively. Conclusion The detection of serum microRNA-206, -155 can be used in prediction of hyperthyroidism relapse after discontinuation of medicine treating, and may be an useful warning markers and intervention targets for hyperthyroidism treating.

hyperthyroidism; recurrence; microRNAs

2016-07-23；

2017-03-04

姜彥峰(1974-)，男，陜西禮泉人，陜西省咸陽市中心醫(yī)院主管檢驗師，醫(yī)學學士，從事臨床檢驗學研究。

*通訊作者。E-mail：3248089878@qq.com

R581.1

A

1007-3205(2017)07-0814-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.07.017