張惠民,李建英

磺達(dá)肝素鈉與華法林治療癌癥患者意外檢出肺栓塞的臨床比較

張惠民,李建英

目的 比較磺達(dá)肝素鈉與華法林治療癌癥患者意外檢出肺栓塞的臨床療效。方法 收集2010年1月至2014年12月我院72例意外檢出肺栓塞的惡性腫瘤患者，隨機(jī)分為華法林組(36例，給予口服華法林，5 mg/d，1次/d，維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率在正常值2.0～3.0倍之間)和磺達(dá)肝素鈉組(36例，給予皮下注射磺達(dá)肝素鈉，2.5 mg/d，1次/d)，觀察兩組患者連續(xù)治療90 d后臨床療效、治療結(jié)束1年內(nèi)肺栓塞復(fù)發(fā)率及藥物不良反應(yīng)。結(jié)果 兩組患者連續(xù)治療90 d后，磺達(dá)肝素鈉組療效顯著好于華法林組(P<0.05)；磺達(dá)肝素鈉組出血患者例數(shù)顯著低于華法林組(P<0.05)；兩組患者治療結(jié)束1年內(nèi)肺栓塞復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 磺達(dá)肝素鈉治療癌癥患者意外檢出肺栓塞的療效優(yōu)于華法林,不良反應(yīng)少，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

癌癥；意外檢出肺栓塞；磺達(dá)肝素鈉；華法林

0 引言

肺栓塞(Pulmonary embolism，PE)是由體循環(huán)的各種栓子阻塞肺動(dòng)脈及其分支引起肺循環(huán)和呼吸功能障礙的一種病死率很高的嚴(yán)重疾病[1]。由于多數(shù)肺栓塞患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，甚至沒(méi)有明確的癥狀或體征，所以很容易被誤診和漏診，因此,肺栓塞實(shí)際發(fā)生率往往被低估[2]。近年來(lái)將臨床上非疑診肺栓塞的患者進(jìn)行胸部CT檢查時(shí)意外檢出的肺栓塞稱(chēng)為意外檢出肺動(dòng)脈栓塞(Unsuspected pulmonary embolism，UPE)[3]。惡性腫瘤患者易發(fā)肺栓塞導(dǎo)致死亡。隨著近年來(lái)越來(lái)越多的惡性腫瘤患者常規(guī)行胸部CT掃描進(jìn)行腫瘤分期和療效評(píng)估,惡性腫瘤患者意外檢出肺栓塞的幾率越來(lái)越高[4]，早期治療意外檢出肺動(dòng)脈栓塞有助于改善惡性腫瘤患者的預(yù)后和生存率。本研究旨在比較兩種臨床上常用肺栓塞治療藥物磺達(dá)肝素鈉與華法林對(duì)惡性腫瘤患者意外檢出肺栓塞的療效，具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月至2014年12月我院收治的原發(fā)惡性腫瘤意外檢出肺栓塞患者72例。所有患者經(jīng)病理和影像學(xué)檢查確診為惡性腫瘤，其中男32例，女40例；年齡47～78歲，平均年齡(61.62±21.31)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)2001年制定的《肺血栓塞癥的診斷與治療指南》(草案)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。由增強(qiáng)CT掃描檢出惡性腫瘤患者意外檢出肺栓塞。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心臟衰竭和腦卒中病史、藥物過(guò)敏史、精神疾病、肌酐清除率<30 mL/min,或血小板計(jì)數(shù)<100 000/mm3，服用過(guò)溶血栓藥物、抗凝劑、肝素或肝素類(lèi)似物藥物者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，并在研究前為所有患者及家屬詳細(xì)講解治療原理和治療方法,獲得其同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 將所有患者隨機(jī)分為華法林組和磺達(dá)肝素鈉組，每組36例。華法林組男17例，女19例；年齡48～77歲，平均年齡(60.58±20.95)歲?；沁_(dá)肝素鈉組男15例，女21例；年齡49～78 歲，平均年齡(62.98±19.05)歲。兩組患者性別組成、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。華法林組口服華法林鈉片(上海信誼藥廠有限公司，20100623)，5 mg/d，1 次/d，監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，調(diào)整華法林鈉片劑量，維持INR在正常值2.0～3.0倍之間，連續(xù)治療90 d。磺達(dá)肝素鈉組皮下注射磺達(dá)肝素鈉[葛蘭素史克(中國(guó))投資有限公司，H20080111]，2.5 mg/d，1 次/d，連續(xù)治療90 d。兩組藥物治療結(jié)束1年內(nèi)隨訪(fǎng)，采用增強(qiáng)CT掃描檢查患者肺栓塞情況；收集患者全血檢測(cè)血生化反應(yīng)、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、活化部分凝血活酶時(shí)間、紅細(xì)胞沉降率等指標(biāo)；分析患者尿液等。

1.3 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈：患者影像學(xué)結(jié)果顯示肺動(dòng)脈栓塞完全消失；有效：患者影像學(xué)結(jié)果顯示肺動(dòng)脈栓塞改善；無(wú)效：患者影像學(xué)結(jié)果顯示肺動(dòng)脈栓塞無(wú)任何改善?？傆行?治愈率+有效率。

1.4 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者治療過(guò)程中是否出現(xiàn)不同程度的出血。重度出血：治療過(guò)程中出現(xiàn)重要部位出血(如：顱內(nèi)出血)，并且經(jīng)歷其他治療手段干預(yù)(如：手術(shù))，或出血導(dǎo)致死亡。輕度出血：治療過(guò)程中出現(xiàn)瘀斑、瘀點(diǎn)等輕微出血。未出血：治療過(guò)程中未出現(xiàn)任何出血現(xiàn)象。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 72例入選意外檢出惡性腫瘤肺栓塞患者的腫瘤原發(fā)部位，見(jiàn)表1。MDCT檢測(cè)惡性腫瘤患者肺動(dòng)脈血栓部位，見(jiàn)表2。其中，中晚期42例，早期30例。

2.2 兩組臨床療效比較 治療后，華法林組治愈11例，有效9例，總有效率為55.6%；磺達(dá)肝素鈉組治愈16例，有效14例，總有效率為83.3%。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.545,P=0.011)，見(jiàn)表3。

表1 研究對(duì)象原發(fā)癌部位(n=72)

表2 MDCT檢測(cè)惡性腫瘤患者肺動(dòng)脈血栓部位

表3 兩組患者治療90 d后臨床療效比較(例，%)

2.3 兩組治療后1年內(nèi)肺栓塞復(fù)發(fā)率比較 治療1年內(nèi)，華法林組無(wú)癥狀肺栓塞檢出9例，肺栓塞發(fā)生11例，肺栓塞復(fù)發(fā)率為55.6%；磺達(dá)肝素鈉組無(wú)癥狀肺栓塞檢出8例，肺栓塞發(fā)生10例，肺栓塞復(fù)發(fā)率為50.0%。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.223,P=0.637)，見(jiàn)表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 治療期間，華法林組出血11例，發(fā)生率為30.6%，磺達(dá)肝素鈉組出血4例，發(fā)生率為11.1%，兩組出血患者數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.126,P=0.042)。見(jiàn)表5。

表4 兩組患者治療后1年內(nèi)肺栓塞復(fù)發(fā)率比較(例，%)

表5 兩組不良反應(yīng)評(píng)價(jià)(例，%)

3 討論

有報(bào)道,肺栓塞是引起惡性腫瘤患者死亡的第2大原因，僅次于惡性腫瘤疾病本身[6]。腫瘤相關(guān)血栓形成的發(fā)病機(jī)制與以下因素有關(guān)：①腫瘤及單核-巨噬細(xì)胞釋放促凝血因子、細(xì)胞因子等因素促進(jìn)血液形成高凝狀態(tài)；②腫瘤侵襲、腫瘤治療如中心靜脈置管、手術(shù)、放療、化療等因素所致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；③腫瘤壓迫、癌栓堵塞血管腔，或惡性腫瘤晚期患者惡病質(zhì)長(zhǎng)期臥床，因癌性疼痛、腫瘤術(shù)后傷口疼痛而不活動(dòng)等，導(dǎo)致的血流淤滯等[7-10]。因此，臨床腫瘤肺栓塞的防治在于改善血栓癥狀、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、防止肺栓塞的發(fā)生和減少栓塞后綜合征的發(fā)生。

臨床上常用抗凝藥物治療肺栓塞，抗凝藥物治療可制止血栓的蔓延，但對(duì)已形成的血栓作用甚微[11]，因此，早期使用抗凝藥物可提高肺栓塞的治療效果。本研究比較兩種抗凝藥物對(duì)癌癥患者意外檢出肺栓塞的臨床療效。近年惡性腫瘤患者在常規(guī)行胸部CT掃描進(jìn)行腫瘤診斷、分期和療效評(píng)估時(shí)常常意外檢出肺栓塞[12]。意外檢出肺栓塞患者往往無(wú)呼吸困難、胸痛和右心功能不全等肺栓塞特異性臨床癥狀和體征，因此一般很難發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)，早期抗凝治療將有助于防治肺栓塞，改善惡性腫瘤患者的預(yù)后和生存率。

目前臨床上常用普通肝素、低分子肝素(如磺達(dá)肝素鈉、低分子肝素鈣等)、維生素K拮抗劑(如華法林)等抗凝藥物治療肺栓塞[13]。由于低分子肝素?zé)o論在藥效學(xué)還是藥代動(dòng)力學(xué)上的療效均優(yōu)于普通肝素，且應(yīng)用低分子肝素較肝素而言很少引起血小板減少、血栓和骨質(zhì)疏松等臨床體征[14]，此外，在治療過(guò)程中，普通肝素臨床監(jiān)測(cè)繁瑣[15]，因此，低分子肝素較普通肝素治療腫瘤患者肺栓塞更具優(yōu)勢(shì)。磺達(dá)肝素鈉是新一代的抗凝藥物，是一種Ⅹa因子間接抑制劑[16]。它能高度選擇性地與抗凝血酶Ⅲ(AT)結(jié)合，增強(qiáng)AT對(duì)Ⅹa因子的中和活性，通過(guò)中和Ⅹa因子抑制凝血酶的形成和血栓的增大[17]?；沁_(dá)肝素鈉皮下給藥后可被迅速吸收，生物利用度達(dá)100%，具有劑量依賴(lài)性特征，抗凝效果可預(yù)測(cè)，用藥過(guò)程無(wú)需血液學(xué)監(jiān)測(cè)，可固定劑量給藥[18]。華法林與維生素K競(jìng)爭(zhēng)羧化酶，能抑制依賴(lài)維生素K的凝血因子合成過(guò)程中的谷氨酸羥基化，使這些凝血因子無(wú)法活化，從而實(shí)現(xiàn)抗凝作用[19]。華法林主要用于預(yù)防和治療肺栓塞，深靜脈血栓癥，冠心病急性心肌梗死、心房顫動(dòng)所致的血栓癥。但華法林治療窗窄，劑量微調(diào)容易導(dǎo)致血栓或出血，且使用華法林時(shí)，需要監(jiān)測(cè)INR或凝血酶原時(shí)間(PT)，限制了其臨床應(yīng)用[20-21]。本研究比較磺達(dá)肝素鈉與華法林對(duì)癌癥患者意外檢出肺栓塞的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，磺達(dá)肝素鈉比華法林對(duì)癌癥患者意外檢出肺栓塞的臨床療效更佳，不良反應(yīng)少，說(shuō)明用磺達(dá)肝素鈉治療癌癥患者意外檢出肺栓塞比華法林臨床療效好,具有臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究表明，治療1年內(nèi)兩組惡性腫瘤患者肺栓塞復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明惡性腫瘤意外檢出肺栓塞患者即使經(jīng)抗凝治療，仍需要隨時(shí)監(jiān)測(cè)肺栓塞以便及時(shí)治療。

綜上所述，磺達(dá)肝素鈉治療癌癥患者意外檢出肺栓塞比華法林臨床療效好,且磺達(dá)肝素鈉的出血不良反應(yīng)發(fā)生率低，具有良好的療效和安全性。但本研究具有一定的局限性，如：研究樣本較小，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本明確磺達(dá)肝素鈉對(duì)癌癥患者意外檢出肺栓塞的療效，此外，進(jìn)一步探討磺達(dá)肝素鈉與其他抗凝劑聯(lián)合使用對(duì)癌癥患者意外檢出肺栓塞的療效及安全性。

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Clinical efficacy of fondaparinux and warfarin in the treatment of unsuspected pulmonary embolism in patients with cancer

ZHANG Hui-min,LI Jian-ying

(Department of Respiratory Medicine,Central Hospital of Xi′an,Xi′an 710003,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy of fondaparinux and warfarin in the treatment of unsuspected pulmonary embolism in patients with cancer.Methods Totally 72 cancer patients with unsuspected pulmonary embolism from January 2010 to December 2014 were enrolled,and were randomly divided into warfarin group and fondaparinux group.Warfarin group (n=36)

warfarin，5 mg orally，once daily,which was maintained at international normalized ratio of 2.0～3.0 during treatment.Fondaparinux group (n=36) received fondaparinux,2.5 mg subcutaneously,once daily.The clinical efficacy of the two groups were observed for 90 d and followed up for 1 year,and adverse drug reactions were also evaluated.Results The clinical efficacy of fondaparinux group was significantly better than that of warfarin group (P<0.05) during 90 d of treatment.The bleeding rate of fondaparinux group was significantly lower than that of warfarin group (P<0.05).There was no significant difference in disease recurrence during 1 year follow-up between the two groups.Conclusion Fondaparinux has better curative effect in the treatment of unsuspected pulmonary embolism in patients with cancer than warfarin with few adverse reactions,and it has clinical application value.

Cancer;Unsuspected pulmonary embolism;Fondaparinux;Warfarin

2016-10-10

西安市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科,西安 710003

10.14053/j.cnki.ppcr.201705010