岳原亦，張 強(qiáng)，林連捷，鄭長青*

雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合美沙拉嗪對輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察

岳原亦a，張 強(qiáng)b，林連捷a，鄭長青a*

目的 觀察雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合美沙拉嗪對輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療效果。方法 選取輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者64例，隨機(jī)分為觀察組及對照組,每組32例，觀察組給予美沙拉嗪聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，對照組給予美沙拉嗪治療，療程為4周。比較兩組患者臨床療效及治療前后Mayo評分變化。結(jié)果 兩組患者治療后臨床表現(xiàn)均得到緩解，觀察組有效率達(dá)96.67%，高于對照組的78.13%。同時(shí)，兩組患者M(jìn)ayo評分均下降，觀察組下降5.88±2.46，較對照組(3.12±2.18)下降顯著(P<0.05)。結(jié)論 雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合美沙拉嗪對于輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者誘導(dǎo)緩解具有較好療效，可以進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

雙歧桿菌；美沙拉嗪；潰瘍性結(jié)腸炎；Mayo疾病活動(dòng)指數(shù)

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis，UC)是一種慢性炎癥性疾病，其致病機(jī)制尚不明確。病因可能是基因因素、免疫反應(yīng)、腸道菌群等相互作用的結(jié)果。目前，水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物靶向制劑在潰瘍性結(jié)腸炎的誘導(dǎo)緩解階段有一定的效果，并各有其利弊。美沙拉嗪是目前最常應(yīng)用的水楊酸制劑之一，其在輕中度潰瘍性結(jié)腸炎中的療效已得到證實(shí)。除此之外，許多研究證實(shí)和評估了抗生素和益生菌可以成為潰瘍性結(jié)腸炎的額外乃至轉(zhuǎn)換治療方式。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織ECCO(European Crohn′s and Colitis Organisation，ECCO)指南中已推薦將大腸桿菌制劑聯(lián)合美沙拉嗪作為潰瘍性結(jié)腸炎維持緩解的有效選擇[1]。而有研究表明，雙歧桿菌和乳酸桿菌也可以調(diào)節(jié)潰瘍性結(jié)腸炎患者的促炎、抗炎免疫反應(yīng)[2]。本文對美沙拉嗪聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對輕中度潰瘍性結(jié)腸炎的療效進(jìn)行了觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本實(shí)驗(yàn)選擇2014-2016年在我院消化科治療的64例患者，根據(jù)《對我國炎癥性腸病診斷與治療規(guī)范的共識意見》的標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)臨床、內(nèi)鏡及病理學(xué)檢查確診，均為輕中度活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者。將64例患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各32例。其中，觀察組32例，男19例，女13例，年齡19～48歲，平均(35.8±6.6)歲，病程8個(gè)月～10年，平均病程(4.8±1.2)年，輕度22例，中度10例。對照組32例，男15例，女17例，年齡20～49歲，平均(35.5±6.8)歲，病程9個(gè)月～12年，平均病程(4.2±1.3)年，輕度20例，中度12例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《共識意見》診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在18～50歲之間；③與患者及其家屬簽署知情同意書；④經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；②年齡小于18歲或大于50歲；③合并有嚴(yán)重心、肺、腎、肝等疾病或精神疾病患者；④重度及難治性患者；⑤妊娠、哺乳期以及過敏體質(zhì)患者。

1.3 方法 兩組患者都進(jìn)行相同的飲食指導(dǎo)及營養(yǎng)支持治療，對照組按照常規(guī)方法選用美沙拉嗪緩釋顆粒(商品名：艾迪莎)1.0 g，4次/d口服，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上額外給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(商品名：思連康)1.5 g,4次/d口服。兩組療程均為4周。兩組患者均對療效進(jìn)行監(jiān)測，并統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生的情況。

1.4 療效判定及指標(biāo)選擇 根據(jù)共識意見[3]將療效判定分為痊愈、顯效、有效、無效。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。同時(shí)，治療前后分別對兩組患者進(jìn)行Mayo疾病指數(shù)評分，比較其治療前后Mayo評分下降情況。Mayo評分標(biāo)準(zhǔn)見表1，Mayo評分下降=(治療前Mayo評分-治療后Mayo評分)/治療前Mayo評分×100%。

表1 Mayo疾病活動(dòng)指數(shù)評分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 療效比較 4周后，對兩組患者進(jìn)行療效判定。兩組患者在腹痛腹瀉癥狀、便血情況、內(nèi)鏡表現(xiàn)上均明顯好轉(zhuǎn)。根據(jù)判定標(biāo)準(zhǔn)，觀察組有效率為96.67%，對照組為80.00%，兩組有效率經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較(例，%)

注：*與對照組比較，P<0.05

2.2 治療前后Mayo評分下降情況比較 兩組治療前Mayo評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組Mayo評分下降水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3 不良反應(yīng) 治療期間，觀察組出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，表現(xiàn)為頭暈乏力、食欲下降等。對照組出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，1例表現(xiàn)為便秘，1例表現(xiàn)為白細(xì)胞輕度減少，上述不良反應(yīng)患者均可耐受，繼續(xù)服藥后不良反應(yīng)均逐漸消失。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 治療前后Mayo評分下降情況

注：Mayo評分下降=(治療前Mayo評分-治療后Mayo評分)/治療前Mayo評分×100%

3 討論

UC作為一組腸道的慢性非特異性炎癥性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制至今仍不完全明確。其發(fā)病部位一般位于乙狀結(jié)腸和直腸，可以蔓延至近端結(jié)腸，嚴(yán)重者則可蔓延至末端結(jié)腸及全結(jié)腸，病變呈連續(xù)性分布[4]。目前認(rèn)為，病因可能是基因因素、免疫反應(yīng)、腸道菌群等相互作用的結(jié)果[5-6]。美沙拉嗪是一種5-氨基水楊酸制劑，目前在輕中度潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療中，無論在誘導(dǎo)緩解階段還是維持緩解的階段，都屬一線用藥[7-8]。其發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制包括減少前列腺素及白三烯的合成和釋放、抑制結(jié)腸黏膜分泌、減少細(xì)胞內(nèi)氧自由基的形成，從而阻止炎癥遞質(zhì)釋放導(dǎo)致的白細(xì)胞級聯(lián)放大效應(yīng)[9]。在動(dòng)物模型中的研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期UC與健康對照組相比，腸道桿菌和腸球菌明顯增長，而雙歧桿菌、真桿菌和類桿菌等益生菌則明顯減少，雙歧桿菌和乳酸桿菌甚至基本缺如[10-11]。因此，益生菌在潰瘍性結(jié)腸炎中的治療作用日益得到重視。國外多篇文獻(xiàn)指出，益生菌在活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者的治療中有一定的療效[12]。雙歧桿菌是腸道中的主要共生菌之一，對于雙歧桿菌，國際上也做了較多研究。Ishikawa的實(shí)驗(yàn)證明，短雙歧桿菌的添加對于潰瘍性結(jié)腸炎患者有改善臨床癥狀的作用[13]。而Tamaki的實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)，添加長雙歧桿菌536對潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床活動(dòng)指數(shù)評分、Mayo評分、內(nèi)鏡下評分均有一定的改善[14]。

本研究選用的雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(思連康)，其成分為4種益生菌：嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌、蠟樣芽孢桿菌。前三者為腸道正常菌群組成成分，補(bǔ)充后可以抑制腸道中某些致病菌，促進(jìn)腸道正常蠕動(dòng)，使腸道菌群達(dá)到平衡。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片應(yīng)用廣泛，對于腹瀉、便秘、IBS等疾病均有一定的治療效果。本研究表明，與單用美沙拉嗪相比，美沙拉嗪聯(lián)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片療效更好、Mayo評分下降水平更理想。這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似[15]。

目前認(rèn)為，雙歧桿菌治療潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)制可能和以下幾個(gè)方面有關(guān)：①直接進(jìn)入腸道并定植，形成生物屏障。現(xiàn)已證明，潰瘍性結(jié)腸炎等腸道炎癥性疾病的病因和發(fā)病機(jī)制與腸道菌群失調(diào)有關(guān)，采用糞菌轉(zhuǎn)流等手段可以對潰瘍性結(jié)腸炎起到治療作用[16]。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可以補(bǔ)充有益菌，抑制致病菌的生長，從而糾正腸道菌群紊亂，起到治療作用。②修復(fù)腸道黏膜物理屏障。實(shí)驗(yàn)證明，益生菌可以刺激腸道上皮細(xì)胞分泌黏液素，在黏膜表面形成保護(hù)層。動(dòng)物模型證實(shí)，雙歧桿菌可以促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞肌動(dòng)蛋白和咬合蛋白的磷酸化，令上皮細(xì)胞緊密連接，從而修復(fù)受損黏膜，增強(qiáng)黏膜的完整性[17]。③調(diào)節(jié)腸道免疫功能，建立免疫屏障。潰瘍性結(jié)腸炎是一種由于Th2型免疫反應(yīng)異常上調(diào)引起的免疫性疾病。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片可以誘導(dǎo)Th1型免疫反應(yīng)，刺激外周血CD4+T細(xì)胞亞群，從而有利于調(diào)節(jié)體內(nèi)Th1/Th2平衡，逆轉(zhuǎn)Fas/FasL系統(tǒng)表達(dá)異常，從而誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡[18]。④減少炎癥因子的分泌。早期文獻(xiàn)即提出，雙歧桿菌可以抑制潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道黏膜細(xì)胞COX-2表達(dá)、降低各種致炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6的水平，起到抗炎作用[19]。⑤防止疾病癌變。實(shí)驗(yàn)證明，補(bǔ)充雙歧桿菌可以通過抑制NF-κB活性等途徑，起到抗腫瘤的作用[20-21]。

綜上所述，雙歧桿菌在潰瘍性結(jié)腸炎的治療中起到積極作用，而本實(shí)驗(yàn)所應(yīng)用的雙歧桿菌四聯(lián)活菌片和同類雙歧桿菌制劑相比，添加的蠟樣芽孢桿菌可以在腸道中定植，消耗氧氣，為雙歧桿菌等厭氧菌營造厭氧環(huán)境，促進(jìn)雙歧桿菌等厭氧桿菌的生長和繁殖，效果更佳。根據(jù)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者比單用美沙拉嗪療效好，且安全性相似，可以進(jìn)行進(jìn)一步推廣。

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Efficacy of bifidobacterium tetrameric viable flakes combined with mesalazine on mild to moderate ulcerative colitis

YUE Yuan-yia,ZHANG Qiangb,LIN Lian-jiea,ZHENG Chang-qinga*

(a.the Second Department of Gastroenterology Medicine,b.the Second Department of Respiratory Medicine，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110022，China)

Objective To observe the therapeutic effect of bifidobacterium tetrameric viable flakes combined with mesalazine in the treatment of patients with mild to moderate ulcerative colitis.Methods A total of 64 patients were randomly divided into control group and observation group，32 cases in each group.Patients in observation group were given mesalazine and bifidobacterium，while patients in control group were only given the same doses of mesalazine.The periods of treatment were 4 weeks.The change of the clinical symptoms and Mayo disease activity index before and after treatment were compared between the two groups.Results After treatment，the clinical symptoms of patients in both groups improved noticeably;the effective rate of observation group was higher than that of control group (96.67% vs. 78.13%).Moreover,Mayo disease activity index showed significant decrease in both groups after treatment，which was more significant in observation group (5.88±2.46) than that of control group (3.12±2.18) (P<0.05).Conclusion Combination of bifidobacterium and mesalazine is more effective than mesalazine alone in the treatment of mild to moderate ulcerative colitis.

Bifidobacterium；Mesalazine；Ulcerative colitis；Mayo disease activity index

2017-02-23

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院a. 第二消化內(nèi)科，b. 第二呼吸內(nèi)科，沈陽 110022

遼寧省自然科學(xué)基金(2014021083)；沈陽市科學(xué)技術(shù)項(xiàng)目(F15-199-1-39)

10.14053/j.cnki.ppcr.201705007

*通信作者