魏 英,王鈺瑩,吳 芹,劉金偉,徐尚福,余麗梅*

人參總皂苷對(duì)心肌梗死后大鼠心功能和心室重構(gòu)的影響

魏 英1,2,王鈺瑩1,吳 芹3,劉金偉1,徐尚福3,余麗梅1*

目的 觀測(cè)人參總皂苷(TG)對(duì)急性心肌梗死(AMI)大鼠心功能和血流動(dòng)力學(xué)及心室重構(gòu)的影響。方法 雄性SD大鼠,結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支建立AMI模型,假手術(shù)組、模型組、TG高劑量(TG-H)和低劑量組(TG-L)大鼠分別腹腔注射等量生理鹽水、TG 40 mg/(kg·d)和20 mg/(kg·d) 35 d。彩色多普勒超聲心動(dòng)圖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)心功能變化,第35天經(jīng)頸動(dòng)脈插管至左心室檢測(cè)心臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),肉眼觀、HE和Masson染色觀察心肌重構(gòu)變化。結(jié)果 與模型組比較,第7、14、35天TG-H組LVEF和LVFS均顯著升高(P<0.05,P<0.01),而TG-L組僅于第35天顯著升高(P<0.05);第35天TG-H組LVEDd、LVESd、LVEDV和LVESV均明顯低于模型組(P<0.05);且TG-H和TG-L組LVSP、±dp/dtmax均顯著高于模型組(P<0.05,P<0.01),LVEDP明顯低于模型組(P<0.05);TG-H、TG-L組心室擴(kuò)張、梗死區(qū)面積和纖維化瘢痕較模型組減少,左室壁較厚,心肌細(xì)胞較多。結(jié)論 人參總皂苷明顯減輕梗死區(qū)瘢痕形成及心室重構(gòu),從而顯著改善AMI后大鼠心功能和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

人參總皂苷;急性心肌梗死;心功能;血流動(dòng)力學(xué);心室重構(gòu)

0 引言

急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)發(fā)生后，梗死區(qū)、非梗死區(qū)心肌細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)和間質(zhì)細(xì)胞與結(jié)構(gòu)的改變將引起心室重構(gòu),導(dǎo)致心室收縮和舒張功能減退,最終發(fā)展為心力衰竭,而心力衰竭是遠(yuǎn)期心源性死亡的重要危險(xiǎn)因素。因此,減少AMI后梗死區(qū)瘢痕形成,改善心室重構(gòu)是治療心肌梗死、預(yù)防心力衰竭的重要環(huán)節(jié)[1]。人參為我國(guó)名貴中藥材,人參總皂苷(Total ginsenosides,TG)是其主要活性成分,由人參皂苷Rb1、Rg1、Re、Rd1等40多種單體組成?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,人參皂苷對(duì)心血管具有良好的保護(hù)作用,能抑制心肌細(xì)胞肥大和心室肥厚,控制心律失常,抑制心肌細(xì)胞凋亡,保護(hù)心肌梗死[2]。目前的研究更多地報(bào)道了人參皂苷單體成分的藥理作用[3-6],而對(duì)人參總皂苷的研究相對(duì)較少,尤其是人參總皂苷對(duì)AMI后心功能、心臟血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及心室重構(gòu)的影響尚未見(jiàn)報(bào)道,因而本研究對(duì)此進(jìn)行了探討。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物和試劑 雄性Sprague Dawley(SD)大鼠,清潔級(jí),月齡2～3月,體重(220±20)g,由第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供[許可證:SCXK(渝)2008-0003];TG由北京天然藥物研究院提供,為人參莖和葉提取所得(比色法測(cè)定,純度97%;用JTY-300型反相制備色譜固定相分離,純度>93%),其中含人參皂苷Rb1 5.26%、Rg1 5.20%、Re 21.60%、Rd1 3.65%及其他人參皂類化合物,用無(wú)菌生理鹽水配制成2 mg/mL和4 mg/mL的儲(chǔ)存液,4 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.1.2 主要儀器 小動(dòng)物呼吸機(jī)(ALC-V8S,上海奧爾科特生物技術(shù)有限公司);心電圖機(jī)(Ken2 Cardico302,北京明成森木醫(yī)療器械有限公司);彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀(Sepuoia 512,ACUSON,15 MHZ),PowerLab生命信息處理系統(tǒng)(8s型,澳大利亞AD Instruments公司)。

1.2 方法

1.2.1 AMI模型制備[7-8]與實(shí)驗(yàn)分組 10%水合氯醛腹腔注射麻醉大鼠,頸部氣管切開(kāi)、插管,連接小動(dòng)物呼吸機(jī)(呼吸頻率80次/min,潮氣量3 mL)。心電監(jiān)護(hù)下開(kāi)胸,于左心耳下緣與肺動(dòng)脈圓錐距主動(dòng)脈根部約2～3 mm處,6/0號(hào)絲線結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支,以心電圖ST段(J點(diǎn))抬高和冠脈結(jié)扎后心肌顏色變?yōu)榘导t色提示冠狀動(dòng)脈結(jié)扎成功。假手術(shù)組(Sham組)大鼠只開(kāi)胸穿線不結(jié)扎。AMI模型成功大鼠隨機(jī)分為3組,每組12只,模型組(Model組),TG低劑量組[TG-L,腹腔注射TG 20 mg/(kg·d)],TG高劑量組[TG-H,腹腔注射TG 40 mg/(kg·d)],Sham組和Model組均腹腔注射等量生理鹽水,術(shù)后第1天開(kāi)始用藥,連續(xù)給藥35 d。

1.2.2 彩色多普勒超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)左心室功能 分別于制模前、制模后7、14和35 d,麻醉大鼠,仰臥位固定,左胸前區(qū)以10%硫化鈉脫毛。專人采取雙盲法,利用彩色多譜勒超聲心動(dòng)圖儀檢測(cè)左室心功能。將探頭置于胸骨左側(cè),取左室乳頭肌短軸切面及左室長(zhǎng)軸切面,將圖像放大,M型取樣左室前壁和左室后壁。測(cè)量參數(shù)包括:左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESd)、舒展末期左室容積(LVEDV)、收縮末期左室容積(LVESV)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室短軸縮短率(LVFS),所有指標(biāo)連續(xù)測(cè)定3次,取平均值,并留取清晰圖像。

1.2.3 插管法測(cè)定心臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) AMI術(shù)后第35天,將連接三通管的PE-50導(dǎo)管充滿1%肝素溶液,并與PowerLab生命信息處理系統(tǒng)測(cè)壓裝置的換能器連接。經(jīng)大鼠頸部切口,鈍性分離皮下組織,用PE-50導(dǎo)管進(jìn)行右頸總動(dòng)脈插管,向近心端方向插入,觀察波形變化并調(diào)整導(dǎo)管深度和方向,直至出現(xiàn)特征性波形(圖1),確定導(dǎo)管進(jìn)入左心室,扎緊、固定導(dǎo)管,穩(wěn)定10 min后,記錄10 min心室內(nèi)壓力波形變化,保存測(cè)量結(jié)果,采用ADI LabChart 7.0分析軟件,隨機(jī)選取5段穩(wěn)定波形分析測(cè)定左心室收縮壓(LVSP)、左室舒張末壓(LVEDP)及左室壓力最大上升或下降速率(±dp/dtmax),計(jì)算平均值。

1.2.4 心臟組織病理學(xué)檢查 完成血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè)后,開(kāi)胸,取出心臟,生理鹽水沖洗心室腔,肉眼觀察心臟外型。切取心室,4%多聚甲醛固定,經(jīng)脫水、石蠟包埋、切片處理后,行HE染色和膠原纖維Masson染色,顯微鏡觀察左心室組織結(jié)構(gòu)變化和纖維化情況。

2 結(jié)果

2.1 存活率及一般情況 造模后第35天,Sham組大鼠存活12只,Model組存活8只,TG-L組存活10只,TG-H組存活12只。Model組大鼠術(shù)后恢復(fù)較慢,毛色晦暗,豎立,不愛(ài)活動(dòng),進(jìn)食少;TG治療組大鼠術(shù)后恢復(fù)較快,毛發(fā)較光澤,活動(dòng)自如。

圖1 頸總動(dòng)脈插管進(jìn)入左心室的波形特征

2.2 TG改善AMI后大鼠心功能 大鼠心臟多普勒超聲檢測(cè)結(jié)果顯示,造模前(0 d),四組大鼠間左室心功能六項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯差異。造模后7、14、35 d,與Sham組比較,Model組大鼠LVEDd、LVESd、LVEDV、LVESV均顯著升高(P<0.01),LVEF和LVFS則顯著降低(P<0.01)。造模后7、14 d,與Model組比較,TG-H組大鼠LVEF和LVFS值均明顯升高(P<0.05和P<0.01),LVEDd、LVESd、LVEDV、LVESV有降低趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。造模后35 d,與Model組比較,TG-H組大鼠LVEDd、LVESd、LVEDV、LVESV顯著降低(P<0.05),LVEF和LVFS明顯升高(P<0.01),TG-L組大鼠LVEF和LVSF也明顯升高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 TG改善AMI后大鼠心臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 心臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果顯示,與Sham組比較,Model組大鼠LVSP、±dp/dtmax均明顯降低(P<0.01),LVEDP明顯升高(P<0.01);與Model組比較,TG-L組和TG-H組大鼠血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)均顯著改善,即LVSP和±dp/dtmax明顯升高(P<0.05,P<0.01),LVEDP明顯降低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 超聲心動(dòng)圖動(dòng)態(tài)觀察TG對(duì)AMI后大鼠心功能的影響

注：與Model組比較,*P<0.05,**P<0.01；與Sham組比較,##P<0.01

表2 TG對(duì)AMI后大鼠心臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響

注：與Model組比較,*P<0.05,**P<0.01；與Sham組比較,##P<0.01

2.4 心臟外觀和心臟組織結(jié)構(gòu)變化 肉眼觀察發(fā)現(xiàn),與Sham組正常心臟外觀不同,Model組左室前壁大面積白色心肌梗死區(qū),局部心肌變薄凹陷,色蒼白,有室壁瘤形成,非梗死區(qū)心肌肥厚,心室腔擴(kuò)張;TG-L組和TG-H組心肌梗死區(qū)和心室腔擴(kuò)大較模型組明顯減少,以TG-H組最為明顯(圖2)。

HE染色結(jié)果顯示,Model組心肌組織缺血梗死區(qū)心室壁變薄,心肌正常組織結(jié)構(gòu)消失,心肌纖維排列紊亂,并被大量膠原纖維取代。TG-L組和TG-H組較Model組心室壁明顯增厚,炎性細(xì)胞明顯減少,新生毛細(xì)血管較多,可見(jiàn)許多島狀存活的心肌組織,梗死區(qū)纖維化瘢痕形成較少,心肌組織結(jié)構(gòu)明顯改善,尤以TG-H組最為明顯(圖3A)。Masson染色結(jié)果可見(jiàn),與Model組比較,TG-H組、TG-L組纖維瘢痕面積比率明顯減少(圖3B)。

3 討論

心肌梗死發(fā)生后,左心室壁在機(jī)械、神經(jīng)-體液和基因表達(dá)等因素調(diào)控作用下發(fā)生心室容積、形狀、心肌結(jié)構(gòu)和超微結(jié)構(gòu)等方面的改變,梗死區(qū)被纖維疤痕替代,左心室壁逐漸變薄,導(dǎo)致心室腔擴(kuò)張,而非梗死區(qū)心肌細(xì)胞代償性肥大,細(xì)胞外基質(zhì)合成增加,導(dǎo)致心肌肥厚,心肌舒張和收縮功能明顯下降,引發(fā)心功能不全,最終演變成心力衰竭[9]。因此,改善心室重構(gòu)是治療心肌梗死、預(yù)防心力衰竭的重要環(huán)節(jié)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示,人參的生物活性成分人參皂苷有40多種單體,對(duì)調(diào)節(jié)人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、強(qiáng)心、調(diào)節(jié)免疫等有明顯功效,人參皂苷Rg1對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠骨髓抑制有改善作用[2,10-11]。韓冬等[12]證實(shí)，人參二醇組皂苷能夠維持大鼠體內(nèi)氧化與抗氧化的平衡狀態(tài),降低大鼠心臟指數(shù),抑制心肌纖維增粗,改善心肌間質(zhì)水腫,對(duì)心室重構(gòu)具有抑制作用。人參皂苷Rb1通過(guò)抑制心肌細(xì)胞凋亡減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷[13]。本課題組前期的研究也已證明人參總皂苷通過(guò)上調(diào)心肌組織VEGF和bFGF基因表達(dá)、促進(jìn)血管新生改善急性心肌梗死大鼠心功能[14]。本課題在前期研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討人參總皂苷對(duì)AMI后心功能、心臟血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及心室重構(gòu)的影響。

圖2 TG對(duì)AMI后大鼠心臟形態(tài)變化的影響

圖3 TG對(duì)AMI后大鼠左心室組織結(jié)構(gòu)及纖維化的影響

本研究心肌病理結(jié)果顯示,心肌梗死后第35天,Model組大鼠心肌組織缺血梗死區(qū)心室壁變薄,心肌纖維排列紊亂,間質(zhì)可見(jiàn)較多結(jié)締組織增生,大面積纖維化瘢痕形成,具有典型的心室重構(gòu)特征。經(jīng)TG處理后梗死區(qū)域減小,間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn),域內(nèi)可見(jiàn)許多島狀存活的心肌細(xì)胞。纖維化程度較Model組明顯減輕,心肌結(jié)構(gòu)改善明顯,表明TG能夠減輕或延緩左心室重構(gòu)。韓冬等[15]報(bào)道人參皂苷Rb3能改善心肌梗死大鼠心室重構(gòu),但其作用機(jī)制是否與人參總皂苷能降低心肌肌球蛋白的表達(dá)有關(guān),是否與人參皂苷能提高機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力[16]、抑制心肌細(xì)胞凋亡等有關(guān),尚需進(jìn)一步的研究證明。

心室重構(gòu)的改善,心肌纖維化的減輕,最終可改善心肌梗死后的心臟功能。人參皂苷Rg1能夠上調(diào)VEGF的表達(dá),誘導(dǎo)血管新生,激活PI3K/Akt信號(hào)通路,減弱TNF-α誘導(dǎo)的心肌纖維化,改善大鼠心肌梗死后的心臟功能[17]。彩色多普勒超聲結(jié)果顯示,TG處理后,隨著時(shí)間的推移，各項(xiàng)心功能指標(biāo)有明顯改善,尤其是反映左心室收縮功能的LVEF和LVFS,在高劑量TG處理第7天即有明顯改善,表明人參總皂苷對(duì)大鼠心肌梗死后心功能有改善作用,從表2可以看出,對(duì)AMI大鼠心功能的改善可能存在時(shí)間和劑量依賴性,本課題組將在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)。

研究表明，人參皂苷Rb1、Rg2[18-19]等可改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血流動(dòng)力學(xué),本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，人參總皂苷能顯著升高LVSP、LVEDP、±dp/dtmax,心肌的收縮能力和舒張能力均得到了明顯的改善,且高劑量組改善更明顯,與彩色超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)結(jié)果一致,表明TG具有改善AMI后的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的作用。

綜上所述,人參總皂苷能夠改善大鼠AMI后心功能及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),減緩心室重構(gòu)及心肌纖維化,但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步證實(shí)。

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Effect of total ginsenosides on cardiac function and ventricular remodeling in rats with acute myocardial infarction

WEI Ying1,2,WANG Yu-ying1,WU Qin3,LIU Jin-wei1,XU Shang-fu3,YU Li-mei1*

(1.Key Laboratory of Cell Engineering of Guizhou Province,Affiliated Hospital of Zunyi Medical College,Zunyi 563003,China;2. Experiment Center of Medicine,Dongfeng Hospital,Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,China;3. Key Laboratory for Basic Pharmacology of Ministry of Education,Zunyi Medical College,Zunyi 563003,China)

Objective To investigate the effects of total ginsenosides (TG) on cardiac function and ventricular remodeling of rats with acute myocardial infarction (AMI).Methods AMI models were made by the left coronary artery ligated in male Sprague Dawley rats.The rats of sham,model,TG high dose (TG-H) and low dose (TG-L) groups were injected into abdominal cavity with equal-volume of normal saline,TG 20 mg/(kg·d) and 40 mg/(kg·d) for 35 days,respectively.The change of heart functions were dynamicdly monitored by color doppler ultrasound.Heart hemodynamic parameters of rats in each group were detected via carotid artery intubation to the left ventricle at the 35th day after ligation.Gross appearance,HE and Masson staining were used to observe the pathological changes of myocardial remodeling.Results At the 7th,14th and 35th day after ligation,compared with model group,the left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular fractional shortening (LVFS) were increased in TG-H group (P<0.05,P<0.01),and LVEF and LVFS were obviously increased in TG-L group at the 35th day after ligation (P<0.05).At the 35th day,left ventricular end-diastolic dimension,left ventricular end-systolic dimension,left ventricular end-diastolic volume and left ventricular end-systolic volume were all significantly reduced in TG-H group compared with model group (P<0.05).At the 35th day after ligation,the left ventricular systolic pressure and left ventricular pressure maximum rise and fall rate (±dp/dtmax) were all obviously increased (P<0.05,P<0.01) in TG groups compared with model group.But left ventricular end-diastolic pressure was reduced in TG groups compared with model group (P<0.05).Compared with model group,the ventricular dilatation,infarct area and fibrosis scars markedly decreased in TG-H and TG-L groups.Left ventricular wall was thicker,and myocardial cells were more.Conclusion TG can significantly relieve cicatrization in infarction region and ventricular remodeling,thereby,can dramatically improve cardiac function and hemodynamic parameters in rats after AMI.

Total ginsenosides;Acute myocardial infarction;Cardiac function;Haemodynamics;Ventricular remodeling

2016-10-11

1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州省細(xì)胞工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563003;2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)中心，湖北 十堰 442000;3.遵義醫(yī)學(xué)院教育部基礎(chǔ)藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563003

貴州省科技廳(社發(fā)攻關(guān)黔科合S字[2007]1029);遵義醫(yī)學(xué)院博士啟動(dòng)基金[遵醫(yī)(2006)034]

10.14053/j.cnki.ppcr.201705003

*通信作者