蘇永慶，湯 建，陳海生，項(xiàng)昭保，4(1.安徽省合肥市瑤海區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局，安徽 合肥 20000；2.江蘇大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 21201；.第二軍醫(yī)大學(xué)，上海2004；4.天然藥物研究重慶高校市級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶工商大學(xué)，重慶 400067)

藍(lán)萼香茶菜萜類和黃酮類化合物的研究新進(jìn)展

蘇永慶1，3，湯 建2，3*，陳海生3，項(xiàng)昭保3，4
(1.安徽省合肥市瑤海區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局，安徽 合肥 230000；2.江蘇大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013；3.第二軍醫(yī)大學(xué)，上海200433；4.天然藥物研究重慶高校市級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶工商大學(xué)，重慶 400067)

藍(lán)萼香茶菜(Rabdosiajaponicavar.glaucocalyx)是唇形科香茶菜屬植物，具有清熱解毒、抗菌消炎和抗癌等功能。本文對(duì)該藥材的二萜、三萜和黃酮類化合物及藥理活性等方面進(jìn)行綜述，以期為該藥材的后續(xù)研究提供參考。

藍(lán)萼香茶菜；二萜；藥理活性

藍(lán)萼香茶菜[Rabdosiajaponica(Burm.f.) Hara var.glaucocalyx(Maxim.) Hara] 是唇形科香茶菜屬植物，又名回菜花、倒根野蘇、山蘇子等，分布在我國(guó)東北、華北，以及朝鮮、日本、原蘇聯(lián)遠(yuǎn)東地區(qū)。該藥材味苦、性涼，具有健胃消食、清熱解毒之功效，主治脘腹脹痛、食滯納呆、脅痛黃疸、感冒發(fā)熱、乳癰、蛇蟲咬傷。民間用于胃炎、肝炎初期、感冒發(fā)熱、乳腺炎、關(guān)節(jié)病等疾病[ 1-2 ]。

從20世紀(jì)80年代至今各國(guó)學(xué)者對(duì)其化學(xué)成分和藥理活性進(jìn)行了研究，以我國(guó)學(xué)者研究的較多?，F(xiàn)對(duì)其近年來研究進(jìn)展作一綜述。

1 化學(xué)成分

1.1 二萜類

二萜類化合物是香茶菜屬植物的主要活性成分，目前已經(jīng)從該植物中分離得到20余種二萜化合物(圖1)：藍(lán)萼甲素(Glaucocalyxin A，1)、乙素(2)、丙素(3)、丁素(4)、戊素(5)[2]、庚素(6)、辛素(7)、壬素(8)、ent-kaurane-3β，16β-diol(9)[3]?？够铙w活性指導(dǎo)下，從該植物的正丁醇部位分到了尾葉香茶菜丙素(10)和minheryin I(11)[4]。劉洪川等從遼寧產(chǎn)藍(lán)萼香茶菜中分離鑒定12個(gè)貝殼杉烷型二萜類化合物，包括5個(gè)新化合物：藍(lán)萼F素(12)，藍(lán)萼K素(13)、藍(lán)萼L素(14)、藍(lán)萼X素(15)和二聚體結(jié)構(gòu)的藍(lán)萼新素(16)[5-6]。甘肅產(chǎn)藍(lán)萼香茶菜[7]中鑒定出五種二萜類：rabdesinate (17)、epinodosin(18)、lasiokaurin(19)、epinodosinol(20)、oridonin(21)。藍(lán)萼香茶菜根中分離得到松香烷二萜苷：藍(lán)萼香茶菜苷(22)和內(nèi)折香茶菜苷 A(23)[8]。從該植物的正丁醇部位分得一個(gè)二萜苷類化合物glaucocalyxin G(24)[9]，該化合物與尾葉香茶菜中分得的isodonin C[10]為同一化合物。從該植物中還分離到Ent-7β，14α，15β-三羥基-16-貝殼杉烯-3-酮[11]，經(jīng)過與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)比對(duì)，其實(shí)際結(jié)構(gòu)可能是藍(lán)萼丙素(3)。文獻(xiàn)[3]中還報(bào)道了二萜化合物毛葉醇(rabdosinatol)，經(jīng)與原文獻(xiàn)對(duì)照，與藍(lán)萼丙素(3)應(yīng)是同一化合物。文獻(xiàn)[12-13]給出3的結(jié)構(gòu)是15α-OH，但其引用的原始文獻(xiàn)[14]正文中明確指出3為15β-OH，只是摘要中筆誤寫成15α-OH。結(jié)合文獻(xiàn)[3，14-15]核磁數(shù)據(jù)、熔點(diǎn)以及旋光等數(shù)據(jù)，藍(lán)萼丙素和毛葉醇是同一化合物，這也得到了SciFinder的進(jìn)一步確證。

圖1 二萜類化合物結(jié)構(gòu)

1.2 三萜類

藍(lán)萼香茶菜中的三萜主要是烏蘇烷和齊墩果烷型化合物。其中烏蘇烷型三萜[16]有：烏蘇酸，3β，28-二羥基烏蘇烷，2α-羥基烏蘇酸[11]，3β-乙?；?12-烯-28-烏蘇酸，2α，3α-二羥基-12-烯-28-烏蘇酸，2α，3α，23-三羥基-12-烯-28-烏蘇酸，2α，3β，23-三羥基-12-烯-28-烏蘇酸[17]，2β，3β，23-三羥基-12-烯-28-烏蘇酸(即毛花獼猴桃酸B，asiatic acid B)[18]，2α，3α，24-三羥基-12，20(30)-二烯-烏蘇酸[19]，及香茶菜屬中不常見的A環(huán)為五元環(huán)的山香三萜二烯(hyptadienic acid)[11]；齊墩果烷型三萜[16]有：齊墩果酸，軟木三萜酮(即木栓酮，friedelin)，3β-乙?；?12-烯-28-齊墩果酸[19]，2α，3β，23-三羥基-12-烯-28-齊墩果酸 (即阿江欖仁酸，arjunic acid)[18]，海棠果醛[20]，2α，3β-二羥基-12-烯-28-齊墩果酸(即山楂酸，maslinic acid)[4]以及三萜苷arjunglucoside[9]。

1.3 黃酮類

近年來，關(guān)于藍(lán)萼香茶菜中黃酮類化合物的報(bào)道日益增多，有：槲皮素-3-甲醚、木犀草素、槲皮素[21]、金合歡素[22]、木犀草素-7-甲醚、芹菜素[20]、胡麻素[3]、異鼠李素(isorhamnetin)、小麥黃素(tricin)[17]、香葉木素(4'-methylluteolin)[4]以及苷類：異槲皮苷、蘆丁、芹菜素-7-O-葡萄糖苷[21]、藿香苷(agastachoside)[23]、木犀草素7-O-β-D-葡萄糖苷[20]、牡荊苷[4]、槲皮素-7-O-鼠李糖苷、槲皮苷、金合歡素-7-O-葡萄糖苷、柯伊利素-7-O-葡萄糖苷[13]、山柰酚-3-O-蕓香糖苷[9]。

2 藥理活性

2.1 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

采用不同溶劑提取藍(lán)萼香茶菜總二萜，并考察提取物的耐缺氧作用，發(fā)現(xiàn)丙酮提取物總二萜含量最高，其耐缺氧作用也最強(qiáng)，說明其活性成分為二萜類化合物[24]。藍(lán)萼香茶菜總二萜明顯增加小鼠營(yíng)養(yǎng)性心肌血流量[25]。

藍(lán)萼甲素(1)對(duì)兔血小板的血小板活化因子(PAF)的生成有抑制作用，其IC50=0.47 μmol/L[26]。1還可顯著抑制ADP、AA、PAF誘導(dǎo)的兔血小板聚集，10 μmol/L的1可顯著升高兔血小板內(nèi)cAMP水平[27]。1通過血小板糖蛋白VI通路，抑制血小板活性和血栓形成，1是香茶菜中改善微循環(huán)的重要成分[28]。1還對(duì)新生大鼠缺氧缺血性腦損傷有較好的保護(hù)作用[29]。藍(lán)萼丙素(3)對(duì)蛇毒(CVX)引起的血小板聚集具有良好的抑制作用[30]。

2.2 細(xì)胞毒活性

香茶菜屬二萜多具有明顯的細(xì)胞毒活性。1對(duì)BEL-7402與HO-8910細(xì)胞株具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，其IC50分別為2.74 μmol/L和1.58 μmol/L[31]。二萜17～21對(duì)BEL-7402與HO-8910細(xì)胞株顯示良好的細(xì)胞毒活性[7]。二萜1～5、12～16對(duì)A549、LOVO、HCT-116、6T-CEM、CCRF-CEM、HL-60等瘤株的細(xì)胞毒毒活性呈現(xiàn)明顯的構(gòu)效關(guān)系，具α-亞甲基環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)的二萜1、2、4、13～15具有顯著的細(xì)胞毒活性，特別是對(duì)6T-CEM、CCRF-CEM、HL-60更為敏感。而不具α-亞甲基環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)的二萜3、5、12和16的細(xì)胞毒活性較弱[6，32-33]。

從藍(lán)萼香茶菜莖葉中分離的三萜類化合物：3β-乙酰氧基-12-烯-28-烏蘇酸、2α，3α-二羥基-12-烯-28-烏蘇酸、2α，3α，23-三羥基-12-烯-28-烏蘇酸對(duì)Bel-7402，HO-8910和HL-60均具有良好的細(xì)胞毒性[16]。

2.3 抗HBV作用

最新研究采用乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗原(HBeAg)診斷試劑盒對(duì)二萜1、2、5、12和15進(jìn)行了抗乙肝表面抗原和乙肝核心抗原試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無α-亞甲基環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)的二萜(5和12)對(duì)克隆轉(zhuǎn)染肝癌HepG2.2.15細(xì)胞系具有顯著的抗乙肝病毒活性，在100 μg/mL濃度下對(duì)HBsAg和HBeAg的抑制率分別是51.79%，64.29%和39.70%，40.82%[6，34]，而具α-亞甲基環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)的二萜(1，2和15)造成HepG2.2.15細(xì)胞死亡。

2.4 抗炎免疫作用

陳子珺等采用Cytometric Bead Array法檢測(cè)到藍(lán)萼甲素(1)對(duì)伴刀豆蛋白A(ConA)誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞來源的細(xì)胞因子(IL-2，IFN-γ，TNF-α)和Th2細(xì)胞來源的細(xì)胞因子(IL-4，IL-5)的產(chǎn)生均有顯著的抑制作用，且對(duì)前者的抑制作用要強(qiáng)于后者；對(duì)未經(jīng)ConA活化的小鼠脾細(xì)胞，1對(duì)IL-2，IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生有抑制作用，而對(duì)IL-4，IL-5則有促進(jìn)作用[35]。1對(duì)ConA和脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠脾臟淋巴細(xì)胞增殖以及混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)具有抑制作用。1可以降低ConA誘導(dǎo)的小鼠脾臟淋巴細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]i濃度至正常水平，抑制胞內(nèi)鈣釋放可能是1產(chǎn)生免疫抑制作用的機(jī)制之一[36]。藍(lán)萼乙素(2)在LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中，有效抑制NO等炎癥因子的增加，降低ROS效應(yīng)，抑制NF-κB通路的活化狀態(tài)[37]。

3 小 結(jié)

綜上所述，藍(lán)萼香茶菜作為一種民間常用野生藥材，資源豐富，具有清熱解毒、活血化瘀的功效，其化學(xué)成分主要有二萜、三萜和黃酮類化合物，生物活性研究主要體現(xiàn)在心血管和細(xì)胞毒活性方面。今后的研究中，可重點(diǎn)關(guān)注藍(lán)蕚香茶菜二萜類化合物及其修飾物的抗腫瘤和心血管治療等方面的研究。

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Study Advances on Terpenoids and Flavonoids ofRabdosiajaponicavar.glaucocalyx

Su Yongqing1，3，Tang Jian2，3*，Chen Haisheng3，Xiang Zhaobao3，4

Rabdosiajaponicavar.glaucocalyx，a species of genusRabdosia(Lamiaceae)，has heat-clearing and detoxifyin，antibacterial，anti-inflammatory and anticancer activities.Its diterpenoids，triterpenoids and flavonoids constituents and pharmacological activities in the past decades were reviewed in this paper，providing information for further study.

Rabdosiajaponicavar.glaucocalyx；diterpenoids；pharmacological activities

10.3969/j.issn.1006-9690.2017.03.011

2016-10-12

國(guó)家自然基金(21272269)；天然藥物研究重慶高校市級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助(cstc2015jcyjBX0125)。

蘇永慶，主要從事中藥活性成分分析和安全性評(píng)價(jià)。E-mail：susu21d@163.com

*通訊作者： 湯建，E-mail：jt.u@hotmail.com

Q946.8

A

1006-9690(2017)03-0050-03

(1.Yaohai Food and Drug Administration，Hefei 230000，China；2.School of Pharmacy，Jiangsu University，Zhenjiang 212013，China；3.Second Military Medical University，Shanghai 200433，China；4.Key Laboratory of Natural Medicine Research of Chongqing Education Commission，Chongqing Technology and Business University，Chongqing 400067，China)