魯意，李瑋，陳聰，吳雪清

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三臨床學(xué)院(溫州市人民醫(yī)院)婦產(chǎn)科，溫州 325000，2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，溫州 325000)

左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)治療無排卵型功能失調(diào)性子宮出血的療效

魯意1，李瑋1，陳聰1，吳雪清2*

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第三臨床學(xué)院(溫州市人民醫(yī)院)婦產(chǎn)科，溫州 325000，2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，溫州 325000)

目的 觀察左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(曼月樂，LNG-IUS)治療無排卵型功能失調(diào)性子宮出血(AUB-O)的療效及其對(duì)子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、雌激素受體和孕激素受體的影響。 方法 將2015年6月～2016年9月我院收治的78例AUB-O患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組39例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組予去氧孕烯炔雌醇片(媽富隆)口服，觀察組予曼月樂治療。比較兩組治療前與治療12個(gè)月后血紅蛋白水平(HGB)、血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、垂體分泌卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)激素水平及子宮內(nèi)膜厚度，采用SP免疫組織化學(xué)檢測(cè)兩組治療前及12個(gè)月后子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)中的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)的陽性表達(dá)。比較兩組的臨床療效、不良反應(yīng)。 結(jié)果 觀察組的控制出血及完全止血時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后，兩組的血紅蛋白水平均較治療前顯著升高(P<0.01)，子宮內(nèi)膜厚度顯著減少(P<0.01)，E2均較治療前顯著降低，P顯著升高，且觀察組改善程度較對(duì)照組更加明顯，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。觀察組患者治療后的子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)中的VEGF陽性率顯著高于治療前，ER、PR陽性率顯著低于治療前(P<0.01)。且治療后觀察組的VEGF陽性率高于對(duì)照組，ER、PR陽性率低于對(duì)照組(P<0.01)。觀察組的的總有效率為94.9%，顯著高于對(duì)照組的79.5%(P<0.05)。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。 結(jié)論 曼月樂治療AUB-O能更好的通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜ER、PR、VEGF的表達(dá)，達(dá)到臨床治療效果，且較口服媽富隆更加簡便、有效、安全。

左炔諾孕酮； 無排卵型功能失調(diào)性子宮出血； 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子； 雌激素受體；孕激素受體

(JReprodMed2017，26(7)：655-660)

無排卵型功能失調(diào)性子宮出血(AUB-O)是神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)引起的子宮內(nèi)膜異常出血，癥狀為月經(jīng)周期不規(guī)則、經(jīng)血量較多、經(jīng)期顯著延長以及不規(guī)則出血等。內(nèi)分泌治療是主要的治療方法，通過干預(yù)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)達(dá)到臨床效果。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(曼月樂)是一種臨床應(yīng)用較為成熟的避孕用品，目前應(yīng)用于子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜息肉等疾病，治療經(jīng)量過多、月經(jīng)不規(guī)律等，療效確切。本研究運(yùn)用曼月樂治療AUB-O患者39例，并觀察了其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子(VEGF)、ER、PR表達(dá)水平的影響，旨在探討曼月樂治療AUB-O患者的臨床療效及安全性。

資料和方法

一、一般資料

選擇2015年6月～2016年9月我院收治的78例AUB-O患者，均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合樂杰《婦產(chǎn)科學(xué)》中AUB-O的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)未合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；(3)患者年齡18～51歲。對(duì)所有患者，尤其是未婚女性(18～24歲)患者詳細(xì)告知治療過程中可能需要上環(huán)、宮腔鏡、診刮等操作及檢查，并告知治療藥物可能對(duì)體內(nèi)雌孕激素水平和骨代謝產(chǎn)生的影響，患者均表示知情同意并自愿參與本研究，并簽署知情同意書；(4)近3個(gè)月未服用性激素類藥物；(5)無宮內(nèi)節(jié)育器放置的禁忌癥；(6)所有患者均曾出現(xiàn)不規(guī)則陰道出血1月，有的病程長達(dá)3年，B超檢查顯示子宮內(nèi)膜厚度≥5 mm，均需進(jìn)行宮腔鏡、診刮明確診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有子宮腫瘤病史；(2)合并心、腦、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾?。?3)存在雌孕激素禁忌癥。78例患者平均年齡(41.5±11.3)歲；病程1～6個(gè)月，平均(3.2±1.3)個(gè)月；陰道出血時(shí)間為8～37 d，平均(25.7±8.3)d。按照隨機(jī)數(shù)字表法將78例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組39例，平均年齡(41.8±12.7)歲，平均病程(3.1±1.7)個(gè)月，陰道出血平均時(shí)間(25.9±10.2)d。觀察組39例，平均年齡(41.2±12.5)歲，平均病程(3.3±1.9)個(gè)月，陰道出血平均時(shí)間(25.5±10.7)d。兩組在年齡、平均病程和陰道出血時(shí)間等在內(nèi)的基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)過本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審查、批準(zhǔn)。

二、治療方法

所有研究對(duì)象入組后均行全面系統(tǒng)的體格檢查及宮腔鏡、實(shí)驗(yàn)室檢查，通過診斷學(xué)刮宮病理學(xué)檢查結(jié)果顯示均無子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜息肉及子宮惡性病變。

1.常規(guī)治療：所有患者均給予常規(guī)綜合治療，囑患者規(guī)律作息，按時(shí)休息，適當(dāng)鍛煉，避免過度運(yùn)動(dòng)、保持心情舒暢以及避免過疲，同時(shí)，若患者存在貧血情況，應(yīng)根據(jù)病情，給予鐵劑、維生素等治療貧血的藥物治療，若陰道流血時(shí)間較長者，可給予抗菌藥物預(yù)防感染。

2.內(nèi)分泌治療：對(duì)照組采用去氧孕烯炔雌醇片(媽富隆，歐加農(nóng)，荷蘭，批準(zhǔn)文號(hào)：H20090423)進(jìn)行治療：初始劑量2片，q12 h，連續(xù)用藥2 d后改為2片，qd，連續(xù)用藥2 d后改為1片，qd，口服20 d停藥，在撤藥性出血第5 天后重復(fù)下一個(gè)周期，連續(xù)治療3個(gè)周期為1個(gè)療程。觀察組于診斷性刮宮術(shù)后第5～7天放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(曼月樂，Bayer Schering Pharma Oy，芬蘭，國藥準(zhǔn)字J20090144)治療，放置后需預(yù)防性的運(yùn)用抗生素3 d預(yù)防宮內(nèi)感染。由專人嚴(yán)格按照操作規(guī)范在B超引導(dǎo)下放置，置入時(shí)以放置器將定位塊接觸到宮頸后將緩釋系統(tǒng)置入，定期監(jiān)測(cè)。

三、觀察指標(biāo)

1.兩組控制出血及完全止血時(shí)間：以患者第1次用藥后開始計(jì)算至觀察陰道出血明顯減少的時(shí)間計(jì)為控制出血時(shí)間；以患者初次用藥開始計(jì)算至陰道出血徹底停止的時(shí)間計(jì)為完全止血時(shí)間。

2.血液指標(biāo)及子宮內(nèi)膜厚度：比較兩組治療前、治療后12個(gè)月后血紅蛋白(HGB)水平、血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、垂體分泌卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)激素水平。同時(shí)，通過彩超測(cè)量治療前后患者子宮內(nèi)膜厚度的變化。

3.子宮內(nèi)膜VEGF、ER、PR陽性表達(dá)：分別于治療前及12個(gè)月后檢測(cè)兩組患者子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)中的VEGF、ER、PR的陽性表達(dá)水平。檢測(cè)方法選擇SP免疫組織化學(xué)法。SP免疫組織化學(xué)染色超敏試劑盒購自武漢博士德生物有限公司(批號(hào)：20160721)。所有患者的子宮內(nèi)膜組織均來源于診刮的子宮內(nèi)膜組織。

4.療效評(píng)定：參照文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)[1]進(jìn)行臨床療效的評(píng)估：(1)痊愈：患者給予藥物治療后，臨床癥狀及體征完全消失且月經(jīng)規(guī)律來潮超過6次/年；(2)顯效：患者經(jīng)治療后，臨床癥狀消失，月經(jīng)規(guī)律來潮3～6次/年；(3)有效：臨床癥狀較治療前改善，月經(jīng)規(guī)律來潮<3次/年或未能恢復(fù)；(4)無效：用藥3 d內(nèi)陰道出血無明顯減少，甚至加重，需改用其他治療方案者。以痊愈+顯效+有效計(jì)算總有效率。

5.不良反應(yīng)：觀察并記錄兩組患者在治療期間惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者控制出血及完全止血時(shí)間比較

與對(duì)照組相比，觀察組患者經(jīng)治療后控制出血時(shí)間和完全止血時(shí)間均明顯縮短，差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表1)。

表1 兩組的控制出血及完全止血時(shí)間 (x-±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01

二、血液指標(biāo)及子宮內(nèi)膜厚度

治療前，兩組的HGB、E2、P、FSH、LH激素水平及子宮內(nèi)膜厚度在兩組之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的HGB水平均較治療前顯著升高(P<0.01)，子宮內(nèi)膜厚度顯著減少(P<0.01)，兩組間比較，觀察組治療后HGB高于對(duì)照組，子宮內(nèi)膜厚度少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后，兩組的E2均較治療前顯著降低，P顯著升高，且觀察組上述指標(biāo)的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異亦具備顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組的FSH、LH均在治療前后無明顯變化(P>0.05)(表2)。

三、兩組治療前后子宮內(nèi)膜VEGF、ER、PR陽性表達(dá)比較

治療前兩組患者的子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)中的VEGF、ER、PR陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組的子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)中的VEGF陽性率均較治療前顯著升高，ER、PR陽性率顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。且治療后觀察組的VEGF陽性率高于對(duì)照組，ER、PR陽性率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表3)。

四、兩組臨床療效比較

觀察組患者的臨床總有效率為94.9%(37/39)，對(duì)照組的臨床總有效率為79.5%(31/39)。觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.129，P<0.05)(表4)。

五、兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐及乳房脹痛。治療期間兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.722，P>0.05)(表5)。

表2 兩組血液指標(biāo)及子宮內(nèi)膜厚度變化(x-±s)

注：與治療前比較，△P<0.01；與對(duì)照組比較，▲P<0.01

表3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜VEGF、ER、PR陽性表達(dá)比較 [n(%)]

注：與治療前比較，△P<0.01；與對(duì)照組比較，▲P<0.01

表4 兩組臨床療效比較 [n(%)]

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05

表5 兩組不良反應(yīng)比較

討 論

AVB-O是由于女性月經(jīng)功能紊亂失調(diào)且非器質(zhì)性病變引起的一種子宮不正常出血性疾病，原因與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)，在功能性出血中所占比例超過80%。以青春期及絕經(jīng)過渡期較為常見[1]。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素對(duì)AUB-O的發(fā)生發(fā)展具有調(diào)控作用，大多數(shù)AUB-O患者體內(nèi)ER、PR可顯著增高[2-3]，其高表達(dá)可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增加雌孕激素的攝取，從而使子宮內(nèi)膜過度增生[4]，出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚，不能同時(shí)脫落及修復(fù)，表現(xiàn)為出血量多且持續(xù)時(shí)間長、周期不規(guī)律等表現(xiàn)。而有研究顯示，VEGF水平的高低與功能性出血的發(fā)生有關(guān)，在功能性出血患者中VEGF呈異常降低的情況，與ER、PR的表達(dá)呈反向同步[5]，進(jìn)一步導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血管結(jié)構(gòu)的異常。因此可通過對(duì)ER、PR的干預(yù)對(duì)功能性出血進(jìn)行治療，而通過監(jiān)測(cè)VEGF可作為本病臨床療效的評(píng)估指標(biāo)。

目前，臨床多采用藥物止血、性激素類藥物調(diào)節(jié)周期、促排卵藥物及刮宮、子宮內(nèi)膜電切術(shù)等方法治療該病，從而達(dá)到有效減少出血、調(diào)整月經(jīng)周期、減少子宮內(nèi)膜病變發(fā)生的目的[6]，若患者出血量較大，藥物控制不理想，必要時(shí)還可行子宮切除術(shù)[7]。然而考慮患者年齡、生育要求、身心影響、生活質(zhì)量等因素，藥物治療仍是治療的首選措施。藥物治療首選通過外源性雌激素的補(bǔ)充，子宮內(nèi)膜可得到有效修復(fù)創(chuàng)面和止血的目的[8]，然后給予口服雌孕激素類藥物建立人工月經(jīng)周期，以使中樞的反饋?zhàn)饔贸浞职l(fā)揮而達(dá)到治療目的。左炔諾孕酮及媽富隆是臨床治療AUB-O常用的基本藥物，經(jīng)臨床驗(yàn)證具有一定的臨床治療效果[9]。其中，媽富隆是一種雌孕激素復(fù)合口服制劑，其雌孕激素的含量較低，其所含的孕激素能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)變，逐漸變薄并萎縮，從而有效修復(fù)內(nèi)膜創(chuàng)面，發(fā)揮止血功效，由于為復(fù)合制劑，子宮內(nèi)膜又不會(huì)增生過度，可有效減少月經(jīng)量。但是由于口服藥物的療程較長，且一些患者會(huì)出現(xiàn)無效或者癥狀反復(fù)等情況[10]。左炔諾孕酮緩釋系統(tǒng)是局部用藥制劑，通過置于子宮腔內(nèi)，可在局部發(fā)揮孕激素的作用，ER及PR的調(diào)節(jié)功效更直接且持久，含有52 mg的左旋-18-甲基炔諾孕酮(LNG)，日釋放量為20 μg，其避孕效能至少能持續(xù)5年[11]。已有研究報(bào)道，左炔諾孕酮緩釋系統(tǒng)用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、子宮內(nèi)膜息肉的治療中，可顯著改善月經(jīng)周期及經(jīng)量，療效確切[12-13]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組的HGB水平均較治療前顯著升高(P<0.01)，子宮內(nèi)膜厚度顯著減少(P<0.01)，觀察組治療后HGB高于對(duì)照組，子宮內(nèi)膜厚度少于對(duì)照組(P<0.01)。說明曼月樂及媽富隆均可有效抑制子宮內(nèi)膜增生，但觀察組的控制出血及完全止血時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，提示應(yīng)用曼月樂的止血效果較口服媽富隆更加迅速有效。原因與曼月樂能更好的調(diào)節(jié)降低E2、升高P有關(guān)。

正常子宮內(nèi)膜通過雌激素和孕激素的周期性變化而發(fā)生周期性地增長和脫落從而產(chǎn)生月經(jīng)，而雌孕激素的周期性變化主要是通過靶細(xì)胞上的ER和PR的相互結(jié)合而產(chǎn)生的。而子宮內(nèi)膜修復(fù)和出血停止的主要機(jī)制是上皮和血管的再生，已有研究表明[14]，VEGF與機(jī)體血管內(nèi)皮的增殖密切相關(guān)，在婦女子宮內(nèi)膜周期性的血管生成過程中VEGF發(fā)揮重要作用，其可與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面特異性受體發(fā)生特異性結(jié)合，從而使內(nèi)膜血管顯著擴(kuò)張且增加其通透性，誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞的進(jìn)一步增殖、遷移，同時(shí)加速了血管的生成。AUB-O患者的VEGF在子宮內(nèi)膜上皮的表達(dá)顯著減少，并導(dǎo)致子宮異常出血[15]。本研究進(jìn)一步測(cè)定子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)中的VEGF、ER、PR的陽性率。觀察組患者治療后的子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)中的VEGF陽性率顯著高于治療前，ER、PR陽性率顯著低于治療前(P<0.01)。且治療后觀察組的VEGF陽性率高于對(duì)照組，ER、PR陽性率低于對(duì)照組(P<0.01)。說明曼月樂局部應(yīng)用對(duì)ER、PR等的調(diào)節(jié)作用更加直接，并增加VEGF的表達(dá)，從而進(jìn)一步達(dá)到修復(fù)子宮內(nèi)膜及止血的目的。因此曼月樂局部用藥較傳統(tǒng)全身用藥，其依從性更好，療效更加確切。比較兩組的臨床療效，觀察組的總有效率為94.9%，顯著高于對(duì)照組的79.5%，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無差異。

綜上，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療AVB-O能更好的通過調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜ER、PR、VEGF的表達(dá)，達(dá)到臨床治療效果，且較口服媽富隆更加簡便、有效、安全。

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[編輯：谷炤]

Efficacy of levonorgestrel intrauterine system in the treatment of dysfunctional uterine bleeding

LUYi1，LIWei1，CHENCong1，WUXue-qing2*

1.DepartmentofObstetricsandGynecology，WenzhouThirdPeople’sHospital，WenzhouMedicalUniversity，Wenzhou3250002.DepartmentofObstetricsandGynecology，theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity，Wenzhou325000

Objective：To observe the therapeutic effect of levonorgestrel intrauterine system (LNG-IUS) on anovulatory dysfunctional uterine bleeding (AUB-O) and its effect on the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)，estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) in endometrium.

Methods：Seventy eight patients with AUB-O were collected from June 2015 to September 2016.The patients were divided into control group and observation group，39 patients in each group.On the basis of conventional therapy，the patients were given dexyprogesterone ethinyl estradiol tablets orally in control group，and the patients were given LNG-IUS treatment in observation group.The hemoglobin (HGB)，serum E2，progesterone (P)，F(xiàn)SH，LH levels and endometrial thickness were measured before and after treatment in both groups.The expression of VEGF，ER，and PR in endometrium glands and stroma were determined before and 12 months after the treatment by SP immunohistochemistry.The clinical efficacy and side effects were compared between the two groups.

Results：The controlled bleeding and complete hemostasis were significantly shorter in the observation group than those in the control group (P<0.01).The hemoglobin levels after treatment in both groups were significantly higher than those before treatment (P<0.01)，and the endometrial thickness was significantly decreased (P<0.01).E2levels were significantly lower and P was significantly increased than those before treatment，and the improvement of the observation group was more significant than the control group (P<0.01).The positive rate of VEGF in the endometrial glands and stroma was significantly higher and the positive rate of ER and PR was significantly lower after treatment than before treatment in the observation group (P<0.01).The positive rate of VEGF was significantly higher and the positive rate of ER and PR was significantly lower in the observation group than those in the control group(P<0.01).The total effective rate of the observation group (94.9%) was significantly higher than that of the control group (79.5%) (P<0.05).There was no significant difference in adverse reaction between the two groups (P>0.05).

Conclusions：LNG-IUS can regulate the endometrial ER，PR，VEGF expression in endometrium to achieve clinical treatment better.It is more convenient，effective and safe than oral administration of dexamethasone.

Levonorgestrel； Anovulatory dysfunctional uterine bleeding； Vascular endothelial growth factor； Estrogen receptor； Progesterone receptor

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.07.007

2017-01-10；

2017-02-22

魯意，女，浙江溫州人，主治醫(yī)師，婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè).(*

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