唐國紅，雷克競（達州市中心醫(yī)院兒科，四川達州 635000）

鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床觀察

唐國紅＊，雷克競（達州市中心醫(yī)院兒科，四川達州 635000）

目的：評價鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）的臨床療效及安全性。方法：選取2013年1月－2015年1月于我院兒科治療的HIE患兒150例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各75例。兩組患兒均給予糾正低血壓、降低顱內(nèi)壓等常規(guī)治療；對照組患兒在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液20 mg加入10%葡萄糖注射液30～50 mL中，ivgtt，qd；觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上加用注射用鼠神經(jīng)生長因子30 μg加入注射用水2 mL中，im，qd。10 d為1個療程，兩組患兒均治療2個療程。比較兩組患兒的臨床療效，治療前后的新生兒神經(jīng)行為測定（NBNA）評分、相關(guān)實驗室檢查指標[白細胞介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、超氧化物歧化酶（SOD）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）]水平，以及不良反應(yīng)和后遺癥（隨訪至1歲）的發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患兒的臨床總有效率為86.7%，明顯高于對照組的72.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患兒NBNA評分和實驗室檢查指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后第4、7、10天，兩組患兒NBNA評分均較治療前顯著升高，且觀察組評分顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組患兒血清IL-10、TNF-α、NSE和VEGF水平均較治療前顯著降低，SOD水平顯著升高，且觀察組指標顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒在治療期間均未見嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組有64例患兒、對照組有60例患兒完成隨訪，觀察組患兒總后遺癥發(fā)生率為10.9%，顯著低于對照組的25.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療新生兒HIE可有效減輕患兒腦組織炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷，加速腦組織功能的修復(fù)，減少后遺癥的發(fā)生，且安全性較高。

鼠神經(jīng)生長因子；神經(jīng)節(jié)苷脂；新生兒；缺血缺氧性腦病；炎癥反應(yīng)；氧化應(yīng)激

新生兒缺氧缺血性腦病（Hypoxic-ischemia encephalopathy，HIE）是指由圍產(chǎn)期各種原因引起的新生兒腦血流量降低或缺氧而導(dǎo)致的腦組織損傷。HIE作為新生兒窒息的主要并發(fā)癥之一，具有發(fā)病率高、致死率高、致殘率高等特點[1]。其中，腦組織原發(fā)性缺血缺氧損傷及再灌注損傷易誘發(fā)鈣離子大量釋放，進而導(dǎo)致腦組織不可逆損傷，其病理學(xué)改變主要包括腦組織水腫、出血、軟化、壞死等[2]。HIE發(fā)病機制復(fù)雜，預(yù)后影響因素較多，臨床上常表現(xiàn)為驚厥、原始反射異常、呼吸暫停、肌張力增高、嗜睡及抽搐等[3]。目前，對HIE尚無統(tǒng)一的治療方案，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉作為促進神經(jīng)細胞再生、保護細胞膜結(jié)構(gòu)、加速神經(jīng)功能恢復(fù)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，已逐漸應(yīng)用于HIE的治療，其有效性和安全性已被多項研究證實[4-6]。鼠神經(jīng)生長因子可促進中樞和外周神經(jīng)元生長、發(fā)育及修復(fù)，可有效緩解HIE患兒的臨床癥狀，提高治療有效率，改善患兒行為神經(jīng)功能[7]。本研究通過探討鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療新生兒HIE的臨床效果，旨在為其臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會2005年修訂的新生兒缺血缺氧性腦病的診斷標準和分度標準[8-9]；（2）胎齡＞37周，出生體質(zhì)量≥2 500 g；（3）此前未接受任何治療的初診患兒；（4）患兒監(jiān)護人知情同意。

排除標準：（1）宮內(nèi)感染、先天性畸形者；（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患兒；（3）膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征者；（4）嚴重顱內(nèi)出血者；（5）先天性內(nèi)分泌代謝異常者；（6）存在單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉或鼠神經(jīng)生長因子應(yīng)用禁忌者。

1.2 研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準后，選取2013年1月－2015年1月我院兒科收治的HIE患兒150例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各75例。兩組患兒性別、胎齡、體質(zhì)量、臨床分度、阿氏（Apgar）評分、分娩方式等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of children between 2 groups

1.3 治療方法

兩組患兒均給予常規(guī)綜合治療措施，包括吸氧（低流量鼻導(dǎo)管或面罩吸氧）、定時監(jiān)測血糖（測量空腹血糖和餐后血糖）、維持電解質(zhì)酸堿平衡（依據(jù)電解質(zhì)水平及時糾正電解質(zhì)紊亂）、控制每日液體入量、糾正低血壓、控制驚厥（肌內(nèi)注射苯巴比妥20 mg/kg，若患兒出現(xiàn)煩躁，可再追加苯巴比妥5 mg/kg）、降低顱內(nèi)壓（靜脈滴注15%～25%甘露醇0.5 g/kg，滴注時間為30～60 min）等。對照組患兒在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液（西南藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20093712，規(guī)格：2 mL∶20 mg）20 mg加入10%葡萄糖注射液30～50 mL中，ivgtt，qd；觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上加用注射用鼠神經(jīng)生長因子[武漢海特生物制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字S20060051，規(guī)格：20 μg（9 000 U）/瓶]30 μg加入注射用水2 mL中，im，qd。10 d為1個療程，兩組患兒均治療2個療程。

1.4 觀察指標及療效評價標準

（1）觀察兩組患兒的臨床療效。療效評價標準[10]——顯效：20 d內(nèi)患兒呼吸平穩(wěn)，意識、原始反射和肌張力恢復(fù)，驚厥減少；有效：20 d內(nèi)患兒部分臨床癥狀恢復(fù)；無效：20 d內(nèi)患兒臨床癥狀無改善或惡化?？傆行В斤@效+有效。（2）記錄治療前后兩組患兒的新生兒神經(jīng)行為測定（NBNA）評分[11]：包括行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原始反射和一般評估等5個方面，共20項，滿分為40分。＞37分為正常，35～37分為可疑異常，＜35分為異常。（3）觀察兩組患兒治療前后相關(guān)實驗室檢查指標水平，包括白細胞介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、超氧化物歧化酶（SOD）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。（4）記錄兩組患兒治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）所有患兒均隨訪至1周歲，記錄其癲癇、語言障礙、運動障礙、智力落后、嚴重腦癱等后遺癥的發(fā)生情況[12-13]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以s表示，采用t檢驗或方差分析；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒的臨床總有效率為86.7%，顯著高于對照組的72.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

2.2 兩組患兒治療前后NBNA評分比較

治療前，兩組患兒NBNA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后第4、7、10天，兩組患兒NBNA評分均較治療前顯著升高，且觀察組評分顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患兒治療前后NBNA評分比較（s，分）Tab 3 Comparison of NBNA scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

表3 兩組患兒治療前后NBNA評分比較（s，分）Tab 3 Comparison of NBNA scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別觀察組對照組t/F P 75 75 n 治療前15.8±5.4 15.3±5.2 1.65 0.10治療后第4天26.9±5.0＊22.1±4.1＊11.07＜0.01治療后第7天36.2±3.4＊31.2±3.6＊15.53＜0.01治療后第10天38.7±3.3＊35.1±3.1＊12.54＜0.01

表2 兩組患兒臨床療效比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.3 兩組患兒治療前后相關(guān)實驗室檢查指標比較

治療前，兩組患兒血清IL-10、TNF-α、SOD、NSE和VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒血清IL-10、TNF-α、NSE和VEGF水平較治療前顯著降低，SOD水平較治療前顯著升高，且觀察組上述指標水平均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患兒治療前后相關(guān)實驗室檢查指標比較（s）Tab 4 Comparison of related lab test index levels between 2 groups before and after treatment（s）

表4 兩組患兒治療前后相關(guān)實驗室檢查指標比較（s）Tab 4 Comparison of related lab test index levels between 2 groups before and after treatment（s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別觀察組對照組n 75 75 tP治療后165.6±15.7＊139.5±12.5＊15.68＜0.01 IL-10，ng/L治療前29.2±7.6 28.9±7.5 0.24 0.81治療后13.3±6.5＊18.3±6.4＊4.75＜0.01 TNF-α，ng/L治療前85.9±11.2 86.3±12.7 0.20 0.84治療后45.3±10.3＊57.3±10.8＊6.96＜0.01 SOD，U/mL治療前112.8±16.8 113.2±17.5 0.25 0.80治療后185.6±18.3＊145.7±19.6＊12.82＜0.01 NSE，μg/L治療前24.6±6.2 25.1±5.7 0.51 0.61治療后10.8±5.1＊15.7±5.5＊5.66＜0.01 VEGF，ng/L治療前245.8±12.6 247.5±15.7 0.73 0.47

2.4 不良反應(yīng)

兩組患兒均完成整個療程，治療過程中均未出現(xiàn)嚴重的藥品不良反應(yīng)。觀察組治療后第1天有1例患兒出現(xiàn)皮疹，1例出現(xiàn)遠端肢體發(fā)紺，給予抗過敏治療及吸氧后均自行消失。對照組治療后第1天有1例患兒出現(xiàn)輕度發(fā)熱癥狀，停藥后體溫自行恢復(fù)正常；治療后第3天有1例患兒出現(xiàn)低血壓，給予積極補液后，血壓恢復(fù)至平穩(wěn)狀態(tài)；治療后第5天有1例患兒出現(xiàn)輕度發(fā)紺癥狀，給予溫箱內(nèi)吸氧1 h后好轉(zhuǎn)。

2.5 后遺癥

兩組患兒均隨訪至1周歲。其中，觀察組有64例患兒、對照組有60例患兒成功完成隨訪。觀察組患兒的總后遺癥發(fā)生率為10.9%，顯著低于對照組的25.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患兒各類型后遺癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 兩組患兒后遺癥發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 5 Comparison of the occurrence of sequela between 2 groups[case（%%）]

3 討論

新生兒HIE可直接誘發(fā)腦組織代謝衰竭，葡萄糖無氧酵解的增加誘發(fā)大量酸性物質(zhì)堆積，引起新生兒腦細胞酸中毒；同時，腦細胞膜上的鈉鉀泵功能也會受到影響，大量鈣離子和鈉離子內(nèi)流，腦細胞中鈉、鈣離子超載，引起腦細胞水腫及神經(jīng)元死亡[14]。此外，在大量興奮性氨基酸和氧自由基的作用下，新生兒腦神經(jīng)元及血管內(nèi)皮細胞受到嚴重且不可逆的損傷，使腦組織微循環(huán)發(fā)生障礙、血腦屏障通透性增加，進一步加重腦組織水腫，形成惡性循環(huán)[15]。

HIE發(fā)病機制復(fù)雜，在大腦缺血缺氧過程中，會發(fā)生一系列變化。在HIE早期或急性期，由于缺血缺氧產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)、對神經(jīng)細胞的保護作用以及增強免疫調(diào)節(jié)的共同需要，使血清IL-10水平升高，從而影響神經(jīng)細胞的分化、生長和生存[15]。IL-10是中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)機體抗損傷和防御的重要因子，是細胞免疫反應(yīng)抑制劑，屬于抗炎性細胞因子，在體外可抑制白細胞和小膠質(zhì)細胞分泌TNF-α等細胞因子（由單核巨噬細胞分泌，參與機體免疫防御、炎癥損傷、休克等病理過程），抑制白細胞聚集和趨化因子的產(chǎn)生，并能減輕大腦缺血后的遲發(fā)性損傷[16]。VEGF作為一種多功能的細胞生長因子，參與自身生理和病理情況下的多種生物學(xué)反應(yīng)。正常情況下，VEGF體內(nèi)含量并不高，但當機體發(fā)生如腫瘤、炎癥等病變時，其水平會明顯升高[16]。NSE是反映新生兒神經(jīng)元損傷的特異性標志物，在神經(jīng)細胞死亡時，血液中NSE水平會明顯升高[17]。此外，HIE發(fā)生時會產(chǎn)生大量氧自由基，且SOD清除氧自由基的功能有所降低，導(dǎo)致腦損傷加重。因此，本研究將IL-10、TNF-α、SOD、NSE和VEGF等作為考察指標，評估患兒體內(nèi)的炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生情況。

NBNA評分法是由北京協(xié)和醫(yī)院鮑秀蘭教授于1988年創(chuàng)立的新生兒行為神經(jīng)測定法[18]，經(jīng)多年臨床實踐，現(xiàn)廣泛用于圍生期高危因素（如母親孕期疾病、不良生活習慣、產(chǎn)科用藥等對胎兒的影響）分析及高危兒（如新生兒窒息、高膽紅素血癥、宮內(nèi)感染、低出生體質(zhì)量兒等）的預(yù)后評價。該評分方法全面、簡便易行且無創(chuàng)傷性，能早期發(fā)現(xiàn)輕微腦功能損傷，是評價新生兒腦功能的重要方法，故以此評分作為衡量療效的指標之一。

目前HIE的治療藥物眾多，主要包括氧自由基清除劑、鈣離子通道阻滯藥、炎癥細胞或炎癥因子抑制劑、一氧化氮合成酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗藥和神經(jīng)營養(yǎng)因子等。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是來源于哺乳動物神經(jīng)細胞膜的中樞神經(jīng)修復(fù)藥物，可直接作用于人腦細胞，有效促進腦組織和神經(jīng)元的發(fā)育，發(fā)揮預(yù)防和治療腦癱等作用；同時，該藥還可有效修復(fù)損傷的腦組織和神經(jīng)元，增強大腦的學(xué)習和記憶功能，減輕頭暈、頭痛等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[4]。張波等[19]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂能有效降低急性腦損傷大鼠Bax與Bcl-2的比值，同時抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶降解，減少凋亡細胞，進而發(fā)揮腦損傷保護作用。張建林等[20]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂能有效改善急性腦出血患者神經(jīng)功能缺損與日常生活活動能力。高海光[21]認為神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合高壓氧能有效縮短HIE患兒原始反射恢復(fù)時間及意識恢復(fù)時間，提高治療效果。本研究結(jié)果提示，對照組患兒治療后NBNA評分明顯優(yōu)于治療前，血清IL-10、TNF-α、SOD、NSE和VEGF水平也明顯改善，充分說明了常規(guī)治療聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂的臨床價值。

鼠神經(jīng)生長因子是一種存在于雄性成年小鼠下頜下腺的多肽鏈物質(zhì)，對中樞及外周神經(jīng)元的生長、發(fā)育、修復(fù)再生過程具有重要的調(diào)控作用。鼠神經(jīng)生長因子可作用于氧自由基清除系統(tǒng)，提高SOD活性，增強嬰幼兒氧自由基清除能力和腦組織抗氧化能力，同時還可以抑制神經(jīng)細胞的凋亡，進而發(fā)揮減輕腦損傷及保護腦組織的作用[22]。吳倩等[23]發(fā)現(xiàn)鼠神經(jīng)生長因子可促進急性腦血管病患者認知功能和運動功能的恢復(fù)，且長療程與短療程比較，前者可使患者獲益更多。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的臨床有效率、治療后NBNA評分明顯高于對照組，且治療10 d后的NBNA評分接近于正常水平，表明其腦功能恢復(fù)較好。治療后，觀察組患兒IL-10、TNF-α、NSE和VEGF水平明顯低于對照組，SOD水平明顯高于對照組，總后遺癥發(fā)生率明顯低于對照組，提示兩藥聯(lián)用的臨床效應(yīng)明顯優(yōu)于單一用藥，這主要是由于兩種藥物以不同機制發(fā)揮腦損傷修復(fù)及腦功能保護的作用。同時，兩組患兒在治療過程中并未出現(xiàn)嚴重的藥品不良反應(yīng)，有不良反應(yīng)者給予抗過敏治療及停藥處理后均自行恢復(fù)正常，這充分說明鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂的安全性較高。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂可有效減輕HIE患兒腦組織炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷，加速腦組織功能的修復(fù)，減少后遺癥的發(fā)生，同時并未增加藥品不良反應(yīng)，安全性較高。然而本研究樣本量較小、隨訪時間較短，且并未對所有患兒的遠期預(yù)后及不良反應(yīng)發(fā)生情況進行評估，故仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照研究加以證實。

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[21] 高海光.神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合高壓氧治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2015，18（15）：63-64.

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（編輯：張元媛）

Clinical Observation of Mouse Nerve Growth Factor Combined with Ganglioside in the Treatment of Hypoxic-ischemic Encephalopathy

TANG Guohong，LEI Kejing（Dept.of Pediatrics，Dazhou Municipal Center Hospital，Sichuan Dazhou 635000，China）

OBJECTIVE：To evaluate clinical efficacy and safety of mouse nerve growth factor combined with ganglioside in the treatment of hypoxic-ischemic encephalopathy（HIE）.METHODS：A total of 150 HIE children in pediatric department of our hospital during Jan.2013-Jan.2015 were divided into control group and observation group according to random number table，with 75 cases in each group.Both groups

routine treatment as correcting hypotension，reducing intracranial pressure，etc.Control group was additionally given Monosialotetrahexosylganglioside sodium injection 20 mg added into 10%Glucose injection 30-50 mL，ivgtt，qd.Observation group was additionally given Mouse nerve growth factor for injection 30 μg added into Water for injection 2 mL，im，qd，on the basis of control group.A treatment course lasted for 10 days，and both groups received 2 courses of treatment.Clinical efficacies of 2 groups were compared as well as NBNA score，the levels of related lab test indexes（IL-10，TNF-α，SOD，NSE，VEGF）before and after treatment，the occurrence of ADR and sequela（following up to 1 year old）.RESULTS：The response rate of observation group was 86.7%，which was significantly higher than 72.0%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in NBNA scores or related lab test index levels between 2 groups（P＞0.05）.On 4th，7th，10th day after treatment，NBNA scores of 2 groups were increased significantly，compared to before treatment；the observation group was significantly higher than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.After treatment，serum levels of IL-10，TNF-α，NSE and VEGF in 2 groups were decreased significantly，compared to before treatment，SOD levels were increased significantly，and the observation group was significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups during treatment.Totally 64 children in observation group and 60 in control group completed follow-up.The total incidence of sequela in observation group was 10.9%，which was significantly lower than 25.0%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：For neonatal HIE，mouse nerve growth factor combined with ganglioside can effectively relieve brain tissue inflammatory reaction and oxidative stress injury，accelerate the recovery of cerebral tissue and reduce the occurrence of sequela with good safety.

Mouse nerve growth factor；Ganglioside；Neonatal；Hypoxic-ischemic encephalopathy；Inflammatory reaction；Oxidative stress

R720.597

A

1001-0408（2017）17-2384-05

2016-07-20

2017-03-31）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：新生兒科。電話：0818-2122551。E-mail：2500189017@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.22