胡志娟 史亞男 王利軍 劉 瓊 陳 杏

(河北省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

血漿Ghrelin水平與2型糖尿病的關(guān)系

胡志娟 史亞男 王利軍 劉 瓊 陳 杏

(河北省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 石家莊 050051)

目的 觀察2型糖尿病(T2DM)及2型糖尿病腎病(DN)患者血漿Ghrelin水平，探討其與糖、脂代謝、白蛋白尿及腎功能的關(guān)系。方法 檢測30例正常對照及110例T2DM患者空腹血漿Ghrelin水平及血糖、血脂、血壓、血肌酐、24 h尿白蛋白等。結(jié)果 T2DM患者的空腹血漿Ghrelin水平明顯低于正常對照組(P<0.01)。T2DM血壓正常組、血脂正常組、體質(zhì)量偏低組及體質(zhì)量正常組患者較正常對照組空腹血漿Ghrelin水平分別降低29%、28%、30%及35%(P<0.01)；T2DM高血壓組、高血脂組及超重組患者空腹血漿Ghrelin水平較正常對照組降低更為明顯，分別為42%、40%及38%(P<0.01)。T2DM高血壓組、高血脂組及超重組患者較T2DM血壓正常組、血脂正常及體質(zhì)量偏低和正常組患者空腹血漿Ghrelin水平有所降低，但無顯著差異(P>0.05)。T2DM正常MAU組、MAU組及明顯白蛋白尿組患者較正常對照組空腹血漿Ghrelin水平分別降低30%、33%、35%(P<0.01)；T2DM白蛋白尿且血清肌酐>1.5 mg/dl未進入腎臟替代治療組患者較正常對照組空腹血漿Ghrelin水平升高19%(P<0.05)，且較其他各組均明顯升高(P<0.01)。T2DM正常MAU組與MAU組及白蛋白尿組患者，隨白蛋白尿的增多，空腹血漿Ghrelin水平均有所降低，但三者之間無顯著差異(P>0.05)?？崭寡獫{Ghrelin與體重指數(shù)(BMI，r=-0.309，P<0.01)、HbA1c(r=-0.264，P<0.01)、收縮壓(r=-0.535，P<0.01)、舒張壓(r=-0.604，P<0.01)呈負相關(guān)；與血清肌酐水平呈正相關(guān)(r=0.330，P<0.01)。多元逐步線性回歸結(jié)果顯示血清肌酐(β=0.326，P=0.000 9)、BMI(β=-0.265，P<0.000 1)及HbA1c(β=-0.231，P<0.000 1)共同決定空腹血漿Ghrelin。結(jié)論 T2DM患者空腹血漿Ghrelin水平明顯低于正常對照組；T2DM伴有高血壓、高血脂、超重及白蛋白尿時空腹血漿Ghrelin水平更低；腎功能異常的T2DM患者血漿Ghrelin水平明顯升高。血清肌酐、BMI及HbA1c共同決定空腹血漿Ghrelin。

2型糖尿病；糖尿病腎??；Ghrelin；尿微量白蛋白

Ghrelin是生長激素促分泌物質(zhì)受體(GHS-R)的內(nèi)源性配體，它是?；暮?8個氨基酸的多肽，最早由Kojima等〔1〕從大鼠胃黏膜細胞分離、純化而得，其受體主要在下丘腦和垂體表達，也在胃腸道、甲狀腺、胰腺、心肌和腎臟等外周組織表達〔2〕。研究顯示，Ghrelin存在于許多正常的機體組織中，除了能促進生長激素(GH)的釋放、參與機體能量代謝外，還有很多其他的生物學作用，并在人類多種疾病或病理狀態(tài)中發(fā)揮重要的作用。本研究觀察了2型糖尿病(T2DM)及2型糖尿病腎病(DN)患者血漿Ghrelin水平，探討其與糖、脂代謝、白蛋白尿及腎功能的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 30例正常對照選自河北省人民醫(yī)院健康體檢者，男15例，女15例，平均年齡(56.3±2.2)歲。既往無糖尿病或其他代謝性疾病病史，無肥胖、高血壓、心腦血管病及腎病史。110例符合1999年WHO推薦的糖尿病診斷標準的T2DM患者選自河北省人民醫(yī)院，排除泌尿系感染及其他腎臟疾病，排除原發(fā)視網(wǎng)膜病變。通過病史、體檢、心電圖等輔助檢查排除其他并發(fā)癥。在1個月內(nèi)未發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，近期未使用對腎臟有損害的藥物。糖尿病患者均未進入腎臟替代治療。

1.2 觀察項目及方法 測量血壓、身高、體重，并計算體重指數(shù)(BMI)，將T2DM患者按照1997年WHO肥胖的診斷標準分為體質(zhì)量偏低組(BMI<18.5 kg/m2)，正常組(18.5 kg/m2≤BMI<24.9 kg/m2)及超重組(BMI>25 kg/m2)；甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血清肌酐(Scr)的測定在Beckman全自動生化分析儀上完成；空腹血漿葡萄糖(FPG)的測定采用葡萄糖氧化酶-過氧化物酶法，上海生物制品研究所提供試劑；24 h尿微量白蛋白(MAU)測定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，上海生物制品研究所提供試劑，根據(jù)24 h MAU將T2DM患者分為4組：1組，正常MAU組(MAU<30 mg/d)；2組，MAU組(MAU 30～300 mg/d)；3組，明顯白蛋白尿組(MAU>300 mg/d)；4組，MAU>300 mg/d且血清肌酐>1.5 mg/dl未進入腎臟替代治療者；糖化血紅蛋白(HbA1c)的測定采用高效液性色譜法，在ADAMS HA-8160全自動糖化血紅蛋白分析儀上完成；血漿Ghrelin測定用放射免疫法(RIA)，由美國Phoenix Pharm提供藥盒統(tǒng)一測定，批內(nèi)變異<5%。取受試者靜脈血，空腹靜脈血均為禁食12 h后清晨8：00采血，EDTA及抑肽酶抗凝，分離血漿-70℃凍存。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS14.0統(tǒng)計軟件進行t檢驗，χ2檢驗。多組間差異比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗；兩因素相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析；應用多元逐步回歸模型預測一個因變量和多個自變量之間的依存關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.1 正常對照組和T2DM組觀察指標比較 T2DM組BMI、收縮壓、舒張壓、TC、TG、FPG、HbA1c、Scr、24 h MAU水平均明顯高于正常對照組(P<0.01)；T2DM組空腹血漿Ghrelin水平明顯低于正常對照組(P<0.01)。見表1。

表1 正常對照組和T2DM組基線數(shù)據(jù)的比較±s)

2.2 T2DM高血壓組及血壓正常組與正常對照組空腹血漿Ghrelin比較 將T2DM患者按照有無高血壓分為血壓正常組及高血壓組。與正常對照組比較，T2DM血壓正常組患者較正常對照組空腹血漿Ghrelin水平降低29%(P<0.01)；T2DM高血壓組患者空腹血漿Ghrelin水平降低更為明顯，為42%(P<0.01)。T2DM高血壓組患者較T2DM血壓正常組患者空腹血漿Ghrelin水平有所降低，但無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2 T2DM高血壓組及血壓正常組與正常對照組空腹血漿Ghrelin比較

與正常對照組比較:1)P<0.01；與T2DM血壓正常組比較:2)P<0.01

2.3 T2DM高血脂組及血脂正常組與正常對照組空腹血漿Ghrelin比較 將T2DM患者按照有無高脂血癥(TC>5.2 mmol/L，TG>1.7 mmol/L)分為血脂正常組及高血脂組。與正常對照組比較，T2DM血脂正常組患者空腹血漿Ghrelin水平降低28%(P<0.01)；T2DM高血脂組患者空腹血漿Ghrelin水平降低更為明顯，為40%(P<0.01)。T2DM高血脂組患者較T2DM血脂正常組患者空腹血漿Ghrelin水平有所降低，但無顯著差異(P>0.05)。見表3。

表3 T2DM高血脂組及血脂正常組與正常對照組空腹血漿Ghrelin比較

與正常對照組比較:1)P<0.01；與T2DM血脂正常組比較：2)P<0.01

2.4 T2DM超重組、體質(zhì)量正常組及體質(zhì)量偏低組與正常對照組空腹血漿Ghrelin比較 與正常對照組比較，T2DM體質(zhì)量偏低組患者較正常對照組空腹血漿Ghrelin水平降低30%(P<0.05)；T2DM體質(zhì)量正常組較正常對照組空腹血漿Ghrelin水平降低35%(P<0.01)；T2DM超重組較正常對照組空腹血漿Ghrelin水平降低38%(P<0.01)；T2DM超重組較T2DM體質(zhì)量正常組及偏低組空腹血漿Ghrelin水平有所降低，但三者之間無顯著差異(P>0.05)。見表4。

表4 T2DM不同體重組與正常對照組空腹血漿Ghrelin比較

與正常對照組比較：1)P<0.05,2)P<0.01

2.5 T2DM不同白蛋白尿水平與正常對照組空腹血漿Ghrelin比較 與正常對照組〔(108.12±38.35)pg/ml〕比較，1組患者較正常對照組空腹血漿Ghrelin水平降低30%〔(78.33±41.13)pg/ml,P<0.01〕；2組患者較正常對照組空腹血漿Ghrelin水平降低33%〔(72.43±37.54)pg/ml,P<0.01〕；3組患者較正常對照組空腹血漿Ghrelin水平降低35%〔(69.96±42.21)pg/ml,P<0.01〕；4組患者較正常對照組空腹血漿Ghrelin水平升高19%〔(132.76±43.08)pg/ml,P<0.05〕。1組與2組及3組患者，隨白蛋白尿的增多，空腹血漿Ghrelin水平均有所降低，但三者之間無顯著差異(P>0.05)。4組患者的空腹血清Ghrelin水平較1～3組均明顯升高(P<0.01)。

2.6 空腹血漿Ghrelin與T2DM代謝指標的相關(guān)性分析 空腹血漿Ghrelin與BMI(r=-0.309，P<0.01)、HbA1c(r=-0.264，P<0.01)、收縮壓(r=-0.535，P<0.01)、舒張壓(r=-0.604，P<0.01)呈負相關(guān)；與Scr水平呈正相關(guān)(r=0.330，P<0.01)。與年齡(r=0.112)、性別(r=0.107)、病程(r=0.115)、TC(r=0.105)、TG(r=0.106)、FPG(r=0.115)均無顯著相關(guān)性(均P>0.05)。

2.7 多元逐步回歸分析T2DM患者空腹血漿Ghrelin與代謝指標的相關(guān)性 以空腹血漿Ghrelin為因變量，年齡、性別、BMI、血壓、血脂、FPG、HbA1c、MAU為自變量進行多元逐步線性回歸，結(jié)果顯示Scr(β=0.326，P=0.000 9)、BMI(β=-0.265，P<0.000 1)及HbA1c(β=-0.231，P<0.000 1)共同決定空腹血漿Ghrelin。

3 討 論

T2DM是多因素引起的代謝性疾病，肥胖是T2DM的重要危險因子。Ghrelin是胃腸道分泌的一種小分子活性肽，在能量代謝中發(fā)揮重要作用，與胰島素分泌有密切關(guān)系，在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機制中可能起一定的作用。本研究表明，T2DM患者的BMI、收縮壓、舒張壓、TC、TG、FPG、HbA1c、Scr 、24 h MAU水平均明顯高于正常對照組；T2DM患者的空腹血漿Ghrelin水平明顯低于正常對照組。這與Poykko等〔3〕的研究發(fā)現(xiàn)一致。高血壓是糖尿病心腦血管并發(fā)癥的主要原因。有研究表明，Ghrelin有保護內(nèi)皮細胞功能的作用。Ghrelin受體在人動脈粥樣硬化的冠狀動脈表達上調(diào)〔4〕，并且通過非生長激素依賴的機制，發(fā)揮改善血管內(nèi)皮功能的作用〔5〕。人和動物實驗證實，皮下或靜脈注射Ghrelin能劑量依賴的降低平均動脈壓〔6〕。Poykko等〔7〕報道 519例中年高血壓患者饑餓時血漿中Ghrelin的濃度降低，其水平與收縮壓及舒張壓呈負相關(guān)。肥胖是T2DM患者心腦血管并發(fā)癥的獨立危險因素，有研究表明，在健康受試者及伴有和不伴有并發(fā)癥的T2DM患者中，血漿Ghrelin濃度與BMI負相關(guān)〔8，9〕。DN與腎小球硬化為基本病理特征的病變，發(fā)病機制復雜，目前未完全闡明。Kuloglu等〔10〕用免疫組織化學的方法，觀察了Ghrelin在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠腎臟的表達。將Wistar大鼠按時間點(2、4、6 w)處死后觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常對照組中Ghrelin在遠曲小管表達，隨時間延長表達無差別；在糖尿病大鼠中，Ghrelin在遠曲小管及集合管均有表達，且隨時間延長，表達強度增加，提示Ghrelin在DN發(fā)生的病理生理機制中可能起一定作用。Yoshimoto等〔11〕報道，血漿Ghrelin水平在輕至重度慢性腎衰竭的患者的血清肌酐呈正相關(guān)，與肌酐清除率呈負相關(guān)。在終末期腎臟病患者，一次血液透析可以使血漿Ghrelin水平下降50%。本文結(jié)果提示Ghrelin在能量代謝方面發(fā)揮重要作用，并且與胰島素之間的相互調(diào)節(jié)和對胰島素抵抗的影響也有不容忽視的作用。Ghrelin的基因突變也直接和間接地參與了糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

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3 Poykko S，Ukkola O，Kauma H，etal.Ghrelin Arg51Gln mutation is a risk factor for type 2 diabetes and hypertension in a random sample of middle-aged subjects〔J〕.Diabetologia，2003；46(4)：455-8.

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11 Yoshimoto A，Mori K，Sugawara A，etal.Plasma ghrelin and desacyl ghrelin concentrations in renal failure〔J〕.J Am Soc Nephrol，2002；13(11)：2748-52.

〔2016-01-30修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

河北省引進留學人員資助項目(2016年)

胡志娟(1972-)，女，副主任醫(yī)師，博士，碩士生導師，主要從事腎臟疾病的診斷和治療研究。

R587.1

A

1005-9202(2017)13-3195-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.031