李漢成 鄧仙梅 彭孝鵬

摘要：中藥配方顆粒作為飲片改革的一種新形式，多年來以其“三效”“三小”及“五方便”的特點(diǎn)受到患者青睞，是中藥國際化的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。隨著中藥配方顆粒用量不斷增加，有關(guān)企業(yè)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的制定迫在眉睫。為此，如何建立一個專屬于中藥配方顆粒的規(guī)范化體系就成了學(xué)者們的研究熱點(diǎn)。本文就近年來中藥配方顆粒的制備工藝、質(zhì)量控制、藥理學(xué)及臨床評價等方面的研究成果進(jìn)行總結(jié)，并提出相關(guān)建議，為配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)化提供參考。

關(guān)鍵詞：中藥配方顆粒；工藝；質(zhì)量控制；藥理學(xué)；臨床評價

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.07.003

中圖分類號：R2-05 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）07-0011-04

Abstract： For many years， TCM formula granules， as a new form of decoction pieces reform， have been favored by people with its three features—“Three Efficacy”， “Three Small” and “Five Conveniences”. As a result， it has become the ideal product in the course of TCM internationalization. In the face of growing sales， to formulate its standard becomes imminent. Therefore， how to establish a system that is unique to standardization of TCM formula granules has become a research hotspot of scholars. This article summarized results of recent research on the preparation， quality control， pharmacology studies and clinical evaluation of TCM formula granules， with a purpose to put forward relevant suggestions， and provide references for standardization of TCM formula granules.

Key words： TCM formula granules； technics； quality control； pharmacology； clinical evaluation

我國大陸地區(qū)中藥配方顆粒最早見于20世紀(jì)90年代，經(jīng)歷了項(xiàng)目立項(xiàng)、基地建設(shè)、實(shí)驗(yàn)研究、試點(diǎn)生產(chǎn)、試點(diǎn)醫(yī)院臨床使用的過程，以其“三效”（高效、速效、長效）、“三小”（用量小、毒性小、副作用小）、“五方便”（服用、攜帶、貯藏、生產(chǎn)、運(yùn)輸）的特點(diǎn)逐漸為臨床所認(rèn)可。作為中藥湯劑的理想補(bǔ)充產(chǎn)品，中藥配方顆粒借助智能調(diào)配機(jī)可進(jìn)行“隨證加減”，已廣泛用于內(nèi)、外、婦、兒、腫瘤、急癥科等疾病的防治，目前已發(fā)展成為具有一定規(guī)模的新型中藥產(chǎn)業(yè)。與傳統(tǒng)中藥飲片相比，中藥配方顆粒更易被國際社會所接受，這無疑為中醫(yī)學(xué)的國際化交流創(chuàng)造了機(jī)遇。

20世紀(jì)70年代，日本、韓國和中國臺灣已開始研制中藥顆粒配方，而中國大陸研究起步較晚。盡管我國現(xiàn)階段已有《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》（國藥監(jiān)注〔2001〕325號）、《中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研

基金項(xiàng)目：廣東大學(xué)生科技創(chuàng)新培育專項(xiàng)資金（pdjh2016b0775）

通訊作者：彭孝鵬，E-mail：287485417@qq.com

究的技術(shù)要求》（國藥監(jiān)注〔2001〕325號）等管理規(guī)范，但在實(shí)際生產(chǎn)與使用中難以實(shí)施，其主要原因在于現(xiàn)有生產(chǎn)企業(yè)大多自行探索生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制等標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不一，并由此阻礙了中藥配方顆粒的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化[1-2]。為此，筆者擬以中藥新藥申報的主線索“制劑工藝研究-中試研究-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定-穩(wěn)定性試驗(yàn)-藥效學(xué)研究-毒性試驗(yàn)-臨床研究”為導(dǎo)向，梳理近年來關(guān)于中藥配方顆粒備工藝、質(zhì)量控制、藥理學(xué)研究及臨床評價等方面的研究成果，并提出修改建議，為中藥配方顆粒產(chǎn)業(yè)的規(guī)范化提供參考。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 制備工藝

中藥配方顆粒是以傳統(tǒng)中藥飲片為原料，采用現(xiàn)代工藝，經(jīng)提取、低溫濃縮、噴霧干燥等工序精制而成，尤其選材與提取為制劑過程的重中之重。其中，藥材的選取是按照藥典標(biāo)準(zhǔn)完成相關(guān)鑒定；而在提取工藝方面，多根據(jù)飲片的性質(zhì)與用途進(jìn)行取舍，遵循先煎、后下、包煎、久煎的傳統(tǒng)煎煮原則，如大部分解表、理氣、芳香化濕及一些溫里類中藥，其主要藥效成分屬揮發(fā)性物質(zhì)，故通常釆取先提取其揮發(fā)油，再采用常規(guī)水提的方法；“后下”的鉤藤則釆取破碎后低溫下以適當(dāng)濃度乙醇提取+水提取的雙提法工藝，可使出粉率從傳統(tǒng)水提取的5%左右提高至10%以上；而效應(yīng)成分以生物堿類化合物為主的麻黃，則普遍使用稀鹽酸酸提后再水提，以確保盡量多成分的獲取；對于不宜用水煎煮的品種，則多制成細(xì)粉或微粉。隨著對生產(chǎn)過程中實(shí)時、在線分析的追求，加速溶劑萃取[3]、半仿生提取[4]和微透析采樣[5]等技術(shù)亦運(yùn)用到實(shí)際生產(chǎn)流程中。而在濃縮干燥環(huán)節(jié)，鑒于傳統(tǒng)工藝存在熱不穩(wěn)定性成分損失過多的問題，現(xiàn)已逐步向動態(tài)提取[6]、真空低溫干燥或瞬間噴霧干燥[7]、干法制粒等技術(shù)推進(jìn)[8]。但這些技術(shù)由于缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊。以黃連為例，既有水提，也有直接打粉制備，以致后續(xù)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)制定時對小檗堿含量的要求水平不一[9]。

在工藝優(yōu)化方面，通常采用均勻設(shè)計法[10]、響應(yīng)面法[11]或正交試驗(yàn)[12]等，以單個或多個指標(biāo)成分的提取率和浸膏收率為指標(biāo)，依次改進(jìn)提取、濃縮、干燥、制粒等環(huán)節(jié)中可能涉及的技術(shù)參數(shù)，如提取中藥材粒度、溫度和溶劑濃度的設(shè)立，濃縮中減壓、薄膜或多效方式的確定，成型中冷凍、真空或噴霧干燥的選擇等，有望為后續(xù)的中試研究提供技術(shù)支撐。

1.2 質(zhì)量控制

配方顆粒的質(zhì)控模式已走過起步“只進(jìn)行常規(guī)檢查的煎劑”、發(fā)展“進(jìn)行鑒別和含量測定的顆粒劑型”兩大階段，開始進(jìn)入“多成分指紋圖譜檢測”的突破性階段[13-14]。2001年，原國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》將中藥配方顆粒納入中藥飲片范疇，實(shí)行飲片批準(zhǔn)文號管理，但迄今仍未實(shí)施批準(zhǔn)文號管理，其主要癥結(jié)之一在于難以建立能夠反映中藥配方顆粒內(nèi)在質(zhì)量的完善的控制標(biāo)準(zhǔn)體系。盡管近年來一些生產(chǎn)企業(yè)在配方顆粒的生產(chǎn)和質(zhì)量控制環(huán)節(jié)做了大量的工作，并就原材料入選、濃縮浸膏內(nèi)控、半成品質(zhì)量控制、包裝規(guī)格和包裝材料等方面建立了初步的標(biāo)準(zhǔn)，推出了《中藥配方顆粒薄層色譜彩色圖集》[15]、《中藥二維相關(guān)紅外光譜鑒定圖集》[16]等指導(dǎo)性資料，但因技術(shù)保護(hù)與經(jīng)濟(jì)效益等顧慮，限制了整體質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)體系的進(jìn)步。

目前，我國中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要基于藥典及《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》進(jìn)行研究?！吨兴幣浞筋w粒管理暫行規(guī)定》明確指出中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容應(yīng)包括藥品名稱、來源、炮制、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏等項(xiàng)目，其中鑒別與含量測定則與制劑的安全、有效、穩(wěn)定和可控關(guān)系最為密切。在技術(shù)層面上，主要借助薄層色譜法、紫外線法、紅外線法、高效液相色譜法、氣相色譜法、毛細(xì)管電泳法與原子吸收光譜儀等定性定量檢測手段，相比之下，氣相質(zhì)譜、液相質(zhì)譜、電感耦合等離子體質(zhì)譜等新興聯(lián)用技術(shù)的普及程度暫不高。在指標(biāo)設(shè)定上，著重收集顆粒劑中1～3種特征成分[17]乃至盡量多主成分的信息[18]，顯然后者更為全面、系統(tǒng)，但亦存在數(shù)據(jù)量過大、針對性差的問題。為此，結(jié)合后期的藥理學(xué)研究相互驗(yàn)證，從而使監(jiān)測指標(biāo)更為科學(xué)。

1.3 藥理學(xué)研究

目前，中藥配方顆粒的研究以化學(xué)分析、工藝優(yōu)化類最多，其次是藥理學(xué)研究，而研究最少的是毒性和臨床安全性評價[19-21]。鑒于中藥配方顆粒主要作為中藥飲片的替代品，藥效學(xué)研究主要以單味藥、藥對、中藥復(fù)方配方顆粒與各自所對應(yīng)的中藥飲片為研究對象展開，所選定的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、考察指?biāo)均與藥物的功效及臨床適應(yīng)證相匹配，但研究范圍主要局限在整體動物層次，較少深入到細(xì)胞、分子及基因表達(dá)等作用機(jī)制的探討。分析相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以中藥配方顆粒藥理效應(yīng)優(yōu)于相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)煎液或兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論多見，僅少部分顯示配方顆粒劣于標(biāo)準(zhǔn)煎液，提示中藥配方顆粒較傳統(tǒng)煎劑藥理作用的強(qiáng)弱因方而異[22-27]。

此外，配方顆粒劑較中藥飲片規(guī)范、穩(wěn)定、可控，除藥效比較外也多用于中藥復(fù)方的有效性驗(yàn)證試驗(yàn)，有利于結(jié)果的可重復(fù)性。與較為成熟的非臨床藥效學(xué)等效性研究相比，生物等效性的探索較為薄弱，而關(guān)于藥材制成顆粒劑后體內(nèi)吸收與代謝過程是否發(fā)生改變尚需更深入研究。

1.4 臨床評價

目前，已有研究人員關(guān)注中藥配方顆粒與傳統(tǒng)飲片在臨床使用中的差異。孫奇等[28]就土茯苓、白花蛇舌草、蜈蚣等中藥配方顆粒組方對慢性前列腺炎的治療效果，與中藥傳統(tǒng)飲片、陽性藥前列康片進(jìn)行比較，提示配方顆粒劑在治療慢性前列腺炎濕熱瘀阻證有一定的臨床優(yōu)勢；李延萍等[29]對2010-2013年于重慶市中醫(yī)院就診各類感冒患者的用藥情況進(jìn)行分析，結(jié)果中藥配方顆粒與中藥飲片的總體有效率及退熱的起效時間、解熱時間、痊愈時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；魏蘭福等[30]將胃脘痛患者隨機(jī)分為良附丸中藥配方顆粒組、飲片湯劑組與安慰劑組，發(fā)現(xiàn)配方顆粒組與湯劑組療效相當(dāng)，均優(yōu)于安慰劑組。尚有學(xué)者系統(tǒng)進(jìn)行中藥配方顆粒的化學(xué)成分、藥理作用、臨床療效、零售價格和患者接受程度等研究工作[31]，可為針對性改進(jìn)制劑生產(chǎn)、使用和管理環(huán)節(jié)中存在的不足提供便利，但此類報道仍在少數(shù)。

雖然《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》[32]、《中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求》[33]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[34]等指導(dǎo)性文件可為中藥配方顆粒的臨床研究提供參考范本，但現(xiàn)有的對比研究并未真正遵循“對照、隨機(jī)、盲法”原則，且研究過程普遍存在配方顆粒與合煎藥液的樣品來源不一，病例選擇與療效標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定不夠全面，試驗(yàn)樣本量不足、缺乏安慰劑組或陽性對照組，未設(shè)定高、中、低劑量組等，因此，研究所推導(dǎo)的結(jié)論缺乏公信力，難以合理指導(dǎo)臨床用藥。

2 存在的問題

由于中藥配方顆粒研究起步較晚，加上經(jīng)驗(yàn)交流、技術(shù)合作等條件限制，在實(shí)現(xiàn)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化過程中存在思路的缺陷與技術(shù)方法的不足，其整體表現(xiàn)在以下幾點(diǎn)。①基礎(chǔ)研究與實(shí)際應(yīng)用銜接尚未建立：雖然中藥配方顆粒的發(fā)展已歷經(jīng)20余年，但由于基礎(chǔ)研究與應(yīng)用模板的脫節(jié)，研究所得的結(jié)論未能指導(dǎo)企業(yè)生產(chǎn)技術(shù)的優(yōu)化及臨床用藥的合理化。②企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)自成體系：企業(yè)主要根據(jù)自身?xiàng)l件建立制備工藝、質(zhì)量控制等，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。③市場監(jiān)管力度不足：因缺乏統(tǒng)一、明確的標(biāo)準(zhǔn)化體系，使監(jiān)管部門的執(zhí)法無章可循。④研究思路綜合性不夠：表現(xiàn)在制備工藝、化學(xué)成分研究，藥/毒理學(xué)及臨床評價不夠，研究過程中未能建立化學(xué)-藥效/毒理-藥動-臨床的內(nèi)在聯(lián)系。⑤規(guī)范化臨床試驗(yàn)缺失：盡管我國已出臺相關(guān)指導(dǎo)性文件，但落實(shí)程度不夠。⑥安全性研究剛起步：在中藥配方顆粒整個生產(chǎn)、流通、儲備過程中，容易產(chǎn)生重金屬、農(nóng)藥殘留、黃曲霉毒素及二氧化硫等外源性有害物質(zhì)，影響臨床用藥的安全性。

3 建議

筆者認(rèn)為，由社會第三方牽頭，啟動知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)策略與標(biāo)準(zhǔn)化戰(zhàn)略的有機(jī)結(jié)合，平衡生產(chǎn)企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)各方利益，集思廣益，協(xié)同制定專屬的切實(shí)可行的標(biāo)準(zhǔn)體系已迫在眉睫。首先，以現(xiàn)有的指導(dǎo)性文件（如藥典、中藥新藥申報指導(dǎo)原則、藥品管理法等）為基礎(chǔ)，針對中藥配方顆粒特有的屬性，從原藥材的種植、采收，到制劑的生產(chǎn)、流通、貯備，再到臨床安全性評價所涉及的各個環(huán)節(jié)，均制定科學(xué)、合理、具體的標(biāo)準(zhǔn)，讓生產(chǎn)企業(yè)有據(jù)可依、監(jiān)管部門有章可循。其次，有必要關(guān)注中藥配方顆粒在國內(nèi)外的最新動態(tài)，及時就體系中存在的問題不斷更新求證。此外，隨著單煎、合煎“孰優(yōu)孰更優(yōu)”的爭議不斷升溫，以經(jīng)典方劑為主、單味配方顆粒為輔的模式亦將成為未來發(fā)展的主旋律，體系的完善須有一定的前瞻性。

4 展望

中藥配方顆粒實(shí)現(xiàn)了個體化治療與標(biāo)準(zhǔn)化大規(guī)模生產(chǎn)群體化應(yīng)用的有機(jī)結(jié)合，無疑是中藥飲片改革的一個新方向。多年來，國家一直重視配方顆粒產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，并將其列為原國家科委“星火計劃”，隨后又將其列入中藥“十五”發(fā)展規(guī)劃及“中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)行動計劃”，加之企業(yè)、院校、研究所等各方協(xié)同，一定程度上推動了配方顆粒的迅猛發(fā)展。然而，目前中藥配方顆粒的標(biāo)準(zhǔn)化步伐卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上與日俱增的社會需求，因此，迫切需要建立一個符合中藥特色又為國際普遍認(rèn)可的明確統(tǒng)一的指導(dǎo)體系，讓生產(chǎn)企業(yè)有法可依、監(jiān)管部門有章可循。

目前，隨著中藥配方顆粒試點(diǎn)生產(chǎn)限制放開的呼聲逐漸加強(qiáng)，在國家干預(yù)下，現(xiàn)有試點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)就行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一逐步開展了藥材前處理、提取工藝、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等探索，這有利于實(shí)現(xiàn)中藥配方顆粒國家標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性。當(dāng)然，標(biāo)準(zhǔn)化體系的制定并非短時間所能實(shí)現(xiàn)，只有不斷開拓進(jìn)取，深入研究，才能掌握中藥配方顆粒國際化標(biāo)準(zhǔn)的制定權(quán)，并真正掌握其技術(shù)和經(jīng)濟(jì)競爭的主動權(quán)。

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（收稿日期：2016-07-04）

（修回日期：2016-08-04；編輯：梅智勝）